Способ получения производных цефалоспорина
О П И С A Н И E (,927118
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союэ Советских
Социалистимеских
Республик
*г
Л"
К fIAYEHtf (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21. 05.80(21) 2928400/23-05 (51) М. Кл. (23) Приоритет - (32) 23 05 79 (31) 7913097 (33) Франция
С 07 О 501/04
С 07 0 501/24
1Ъаудзретвенны6 кемнтет
СССР ав делам нэебретений и еткрытнй.
Опубликовано 07. 05. 82.Бюллетень № 17 г
Дата опубликования описания 07. 05. 82 (53) УДК 547.869. .1.07 (088. 8) Иностранная фирма
"Рон-Пуленк Эндюстри" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА
СЯ -СНО,сЛ
Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорина формулы соотг где R означает радикал формулы
RQK+ С вЂ” СоЫ у- оа в виде син-иэомера,где R> — защитная группа, такая как тритил, и R t, - низший алкил или низший алкенил, или
R - радикал формулы
15 Rg- Соrye R> — низший алкил, фенил, феноксиметил или бензил, свободный или замещенный в 4 -положении аминогруппой, защищенной такой группой, как 20 трет-бутоксикарбонил, или R защитная группа, такая как тритил, R сложноэфирная группа, которые испол зуются в качестве промежуточных про дуктов в синтезе 3-тиовинилцефалоспоринов, обладаюцих биологически активными свойствами.
Известен способ получения производных 7-оксииминоацетамидо-3-винилцефалоспоринов, обладающих антибактериальной активностью, ацилированием производного 7-амино-3-винилцефалоспорина соответствующей оксииминоуксусной кислотой или ее- реакционноспособным производным (1 1.
Целью изобретения является получение новых цефалоспориновых соединений, расширяющих арсенал полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда.
Эта цель достигается тем, что согласно способу основанному на из-! вестной в органическом синтезе реакции гидролиза енаминов (2), который заключается в том, что енамин формулы
МК
Я 6 (II j
/ т
COOR2 (20 мм рт.ст.) при 30 С. Получают
2,3 г меринги ("безе", пены) оранжеIo вого цвета, которую используют без н дополнительной очистки.
Раствор 1,02 г полученной выше
Ъ меринги ("безе") в 100 см хлористого метилена охлаждают до температуры о о
1 -5 С вЂ” -1О С. В течение 20 мин прикапывают раствор 0,35 г 853-ной метахлорнадбензойной кислоты в 40 см хлористого метилена. После добавления, реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при -5 С . — 0"С,затем промывают 50 см водного полунасыщенного раствора бикарбоната натрия, затем 3 раза по 50 см дистиллированной воды. После высушивания над сульфатом натрия и фильтрации, растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30 С. Остаток снова растворяют о в 25 см хлористого метилена. Добавляют 5 г двуокиси кремния (0,560,2 мм). Концентрируют досуха при
400 мм рт.ст. и 30 С и полученный двуокиси кремния (0,56-0,2 мм), 35 приготовленный со смесью циклогек.сана с этилацетатом 80:20 (по объему) (высота колонки = 21 см, диаметр =
= 2 см). Элюируют смесями циклогексана с этилацетатом в последовательных соотношениях (по объему):
80-20 (100 см ), 70-30 (200 см ), 60-40 (400 см ) 50-50 (400 см ), и 40-60 (400 смъ), собирая фракции по 60 см . Фракции 10-21 концентриъ
45 руют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30 С.Получают 0,2 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8оксо-3-(2-оксоэтил)-5-окси-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 в @ виде меринги ("безе") оранжевого
: цвета.
3 927 где R . и R имеют указанные значе- -ния и R и R> - низший алкил, подвергают кислотному гидролизу в водной или органической среде при тем-. б пературе между - 20 С и температурой кипения реакционной среды с последующей, в случае необходимости, изомеризацяей b, -соединения в ь. -соединение обработкой минеральным или органическим основанием.
Предпочтительно, гидролизуют енами общей формулы (Il) e которой R+ и R означают метильный радикал.
Обычно работают в органической кислоте, например муравьиной или уксусной кислоте, или неорганической кислоте, например соляной или серной кислоте, в присутствии или в отсут- ствии растворителя, в водной или органической среде, при температуре от
-20 С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси, а затем в случае необходимости обрабатывают неорганическим основанием, как бикарбонатом щелочного металла, или органическим основанием, как третичным амином или пиридином.
Когда работают в органической среде, то гидролиз реализуют добавлением воды к реакционной смеси, когда работают в присутствии растворителя, то нет необходимости, чтобы растворитель смешивался с водной кислотной фазой, контакт тогда реализуется за счет интенсивного перемешивания.
Среди используемый растворителей могут быть названы хлорсодержащие растворители, этилацетат, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид или спирты.
Гидролиз в кислой среде приводит иногда к солям присоединения продуктов формулы (I) с используемыми кислотами.
Пример 1. 2,7 г 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламино-винил)—
-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)—
-октена-2 (Е-Форма) растворяют в
54 см тетрагидрофурана. Добавляют последовательно 27 см дистиллированной воды и 2,7 см чистой муравьиной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин при 25 С.Ïîñëå частичного концентрирования реак ционной смеси при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30 С и добавлении 200 см этилацетата, органическую фазу отделяют и промывают
2 раза по 100 см водного насыщенного раствора хлористого натрия. Органическую фазу высушивают над сульфа-. том магния, в присутствии растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении порошок помещают в колонку с 25 г
R = 0,32, хроматографическая пластина из силикагеля, элюирующее средство: циклогексан-этилацетат
20:80 (по объему).
ИК-спектр (СНВг ), характеристические полосы (см . ): 2720, 1800, 1720, 1050.
92711
5
ПИР;спектр (35 НГц, CDCy, 8 в м.д.): 1,47 (S, 9H) С1-1 / С0-);3,37 и 3,57 (2d, АВ, 3 = 19 Гц, 2Н;
-СН СНО); 3,60 и 4,20 (2d, АВ, J = 18 Гц, 2Н: -SO -CH ); 4,56 (d, 3 = 4 Гц, 1Н: Н в 6); 5,24 (d, J = 10 Гц, 1Н -CONH-); 5,82 (й, й, J = 10 и 4 Гц, 1Н: H в 7); 6 87 (S, 1Н: -СН (С вН ) Д; 7, 2-7, 5 (массив, 1ОН; ароматические); 9,55 (d, >P
J = 1 Гц, 1Н: -СНО).
2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет бутоксикарбониламино-3-(2-диметипамино-винил) -8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0) -октен-2 (Е-форма) 15 может быть получен следующим образом.
К раствору 2,4 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбо ниламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 в 12 см zp
3 безводного N,N-диметилформамида, в атмосфере сухого азота, добавляют при 25 С раствор диметоксидиме иламинометана в 1? см безводного
N N-диметилформамида. Реакционную 25
Э о смесь нагревают при 80 С в течение
3 ч 20 мин, затем выпивают в смесь
150 см этилацетата и 150 см дистиллированной воды. Водную фазу декантируют и экстрагируют 100 см этил- gp .ацетата. Объединенные органические л. растворы промывают 2 раза по 100 см дистиллированной воды, затеи сушат над сульфатом маения и фильтруют.
Выпаривание растворителя при пониженном давлении (20 мм.рт.ст.) при
30"С дает 2,7 г меринги (пены "безе) каштанового цвета, Хроматография в тонком слое (силикагель, элюирующее средство: циклогексан-этил- 4О ацетат.60:40 (по объему) и ИК-спектр указывают, что речь идет в основном о 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2,0) -октене-2 (Е-форма).
Rp =- 0,29, хроматографическая пластина из силикагеля: циклогексанэтилацетат 50: 50 (по объему) .
2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа- 1-аза-бицикло-(4. 2. O) -октен-2 может быть получен следующим образом.
K раствору 188,6 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-, "октена-2 в 2100 см ацетонитрила в теО чение 45 мин при температуре 25-30 С прикапывают раствор 116,5 г дифенил8 6 диазометана в 800 смъ ацетонитрила.
Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 22 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С. Остаток снова растворяют в 2 л этилацетата и раствор промывают 700 см 2 н. соляной кислоты, затеи 700 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 700 см водного насыщенного раствора хлористого натрия.
Раствор сушат над сульфатом натрия, обрабатывают растительной сажей и фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при. 40 С. Остаток растворяют в 600 см кипящего этилацетата. Добавляют 1 л циклогексана, кипятят с обратным холодильником, затем оставляют охлаждаться. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрациЬ ей, промывают 3 раза по 250 см ди- ,:этилового эфира, затеи высушивают.
Получают 191 г 2-бензгидриаоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-би. цикло-(4.2.0)-октена-2 s виде кристаллов белого цвета (т.пл. 179 С).
Концентрируя маточные растворы до
500 см, получают вторую фракцию продукта (32,6 r, т.пл. 178ОС).
7-трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октен-2 может быть получен следующим образом.
371 r 7-Амино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло.-(4.2.0)-октена-2 растворяют в растворе
307 г бикарбоната натрия в смеси
2 л дистиллированной воды и 2 л диоксана. В течение 10 мин добавляют раствор 421 r трет-бутилкарбоната в
2 л диоксана.Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при 25 С. Полученную суспензию концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 50 С вплоть до остаточного объема примерно 2 л, затем добавляют 1 л этилацетата и
2 л дистиллированной воды. Водную фазу декантируют, промывают 500 см этилацетата и подкисляют до pH = 2
6 н. соляной кислотой в присутствии
1500 смь этилацетата. Водную фазу экстрагируют .2 раза по 1 л этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 2 раза по 250 см > насыщенного раствора хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия. После
18 8
Раствор 6, 14 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (D Аг трет-бутоксикарбонил-. ами нофенила цетамидо) - 3- ме тил-8- оксо-5-тиа- l -аза-бицикло- (4. 2. 0) -октена-2 в 90 см безводного N,N-диметилЬ формамида при 80 С обрабатывают в атмосфере сухого азота 3,49 г бисдиметиламино-трет-бутоксиметана в
30 см N,N-диметилацетамида. Поступая так же, как и в примере 1, получают
6,27 г меринги коричневого цвета,образованной главным образом 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(D-J--трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3-(2-диметиламино-винил) -8-оксо-5-тиа- 1-аза-бицикло-(4.2.0) -октеном-.2 (Е-форма) .
ЙК-спектр (GET ), характеристические полосы (см ):
1 760 - ка рбонил P -ëà ê Tàóà;
1710 - карбонил конъюгированного сложного эфира;
1690 - карбонил карбамата;
1610 двойные связи углерод-углерод диенамина.
R = 0,33, хроматографическая пластина из силикагеля: циклогексанэтилацетат 50:50 (по объему)
Пример 3. Раствор 1,07 г
2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза -бицикло-(4.2.0)-октена-2 (E-форма) в 10 см этилацетата перемешивают в течени 1 ч при 25 С с 5 см водного
Ь
1 н. раствора соляной кислоты. Органическую фазу декантируют, промывают 4 раза по 50 см водного насыщенного раствора хлористого натрия, затем высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Выпаривание досуха растворителя при пониженном давлении дает 1 r продукта,ИК-спектр которого показывает, что речь идет в основном о 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонил амино-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа"
-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октене-2.
Rf = 0,57, хроматографическая пластина из силикагеля, элюирующее средство: циклогексан-этилацетат 60: 40 (no объему) .
ИК-спектр (раствор CHBr@) характеристические полосы (см ): 2840, 1785, 1720.
ПИР-спектр (350 ИГц, СНС, 8 в м.д., J в Гц): 1,47 (Я, 9Н, (П1ь) С-0);
3,24 и 3,55 (АВ, 3 = 18, 2Н: -%Н -);
3,50 и 3,66 (АВ, J = 16,?Н: -СНОСНО );
НК-спектр (раствор в CHCj ), характеристические полосы (см- ):
1780 - карбонил р-лактама;
1715 - несколько полос карбонил конъюгированного сложного эфира, карбамата, альдегида; .1695 - карбонил амида.
2-Бензгидрилоксикарбонил-7-(D-g- .
-трет-бутоксикарбониламинофенил55 ацетамидо)-3- (2-диметиламино-винил)—
-8-оксо-5- тиа-1-а за-бицикло- (4; 2, О)—
-октен-2 (E-форма) может быть получен следующим образом.
7 9271 фильтрации, растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 50 С.Получают 486 r 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 в виде кристаллов желтого цвета (т.пл. 190 С, разложение).
Пример 2. К ра-.òâîðó 9„3 r сырого 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(D-Àòðåò-бутоксикарбониламино- 1о фенилацетамидо)-3-(2-диметиламиновинил) -8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 в 100 см тетрагидрофурана последовательíî, при
25ьС, добавляют 50 см дистиллирован- 15 ной воды и 8 см чистой муравьиной кислоты. Реакционную смесь перемеши-. вают в течение 50 мин при 25 С, затем частично концентрируют при пониженном. давлении (20 мм рт.ст.) при ю
30 C и разбавляют 200 см> этилацетата.
Органическую фазу декантируют,промывают последовательно 100 см дистиллированной воды, 100 см водного насыщенного раствора бикарбоната нат- 25 рия и 100 см водного насыщенного раствора хлористого натрия, затем сушат над сульфатом магния и фильтруют. Выпаривание досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при зв
30 С с последующим высушиванием остатка при пониженном давлении
5 мм рт.ст.) дает 9 г меринги
"безу" коричневого цвета, ИК-спектр которой указывает, чт речь идет в основном о 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(D-*трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-8-оксо-3-(2-оксоэтил) -5-тиа-1-аза-бицикло- (4 . 2. 0) -октене-2.
Rg = 0,55, хроматографическая пластина из силикагеля, элюирующее средство: циклогексан-этила цетат
50: 50 (по объему) (исходный продукт Rf = 0,36) .
7118
1О
35
9 92
4,98 (d, J = 4,5 ° 1Н: Н в 6); 5,25 (й, J = 9, 1H: -C0NH); 5,65 (,д =
45 и 9, 1HÍ в 7); 687 (S, 1Н, -СО С1К ), 7,2-7,5 (массив, 10H: ароматические); 9 54 (S, 1H, -СH0)..
Раствор 0,5 г g-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-оксиэтил) -8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 и
1,0 r триэтиламина в 50 см хлористо-. го метилена перемешивают в течение
20, мин. Смесь затем промывают два раза по 100 см 0,1 н. соляной кислоты, затем 50 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем 50 см .водного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) (2,7 кПа). Таким образом, получают 0,5 г смеси исходного продукта r. 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонияамино-3-(2-оксоэтил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октеном-3,. который может быть охарактеризован в смеси своим ПИР-спектром (360 МГц, CDC 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет- утоксикарбониламино-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа- 1-аза-бицикло-(4.2.0)воктен-2 (Е-форма) может быть получен поступая следующим образом. Раствор 1,0 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азаъ -бицикло-(4.2.0)-октена-3 в 100 см безводного N N-диметилформамида нагревают до 80 С в атмосфере азота. Затем быстро добавляют 0,86 см бисЬ диметиламино-трет-бутокси метана. Реакционную смесь выдерживают при . 80 С в течете 5 мин,.затем выливают в 50 см этилацетата. После добавления 25 смь дистиллированной воды органическую фазу.декантируют, промывают 4 раза по 25 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30 С и получают 1,10 г продукта, представляющего собой в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октен-2 Зо 55 (Е-форма) в виде меринги ("безе", пены) оранжевого цвета. Rp = 0,29, хроматографическая пластина из силикагеля: циклогексанэтилацетат 50:50 (по объему). ИК-спектр (&Игам) характеристи.ческие полосы (см " ): 3430, 3350, 2820, 1765, 1715,1690, 1615,1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600. УФ-спектр (видимая область, этанол): Jl maq= 390 нм., 6 = 29000 (с = 2 10 И1. Масс-спектр: молекулярный писк 535 характеристических фрагментов m/e = 378 и 379 (разрыв лактама). ПИР-спектр (350 Игц, CDCEq,ц в м.д., J = о Гц); 1, 48 . (S, (ÑÍ ) С-OCO-, 9H); 2,89 (Я(СН,),й-, 6H); 3,17 (AB, J = 14, -S-СН -цефем, 2Н); 5,02 (с1, J = 4, Н в б, 1Н); 5,27 (d,d = 4 и 9, Н в 7, 1Н); 560 (d, J = 9, -ОСОЙ-1-, .1Н); 6,71 (d, = 14, -П!=СН-N,, 1Н); 6,49 (d, д = 14, — 1 H) 6. 95 ($» -СН (С Н5) 1H); 7, 2-7, 5 (массив, ароматичес; кие, 10 Н) . 2-Бензгидрилоксикарбонил-,7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октен-3 может быть получен этерификацией 3,2 r 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0) -октена-3 с помощью 2,1 r дифенилдиазометана согласно способу работы примера 1. После перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом 90-10 (no объему) получают 2,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-3 в виде кристало лов белого цвета (т. пл. 161 С) . 7-трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октен-3 может быть получен конверсией 8,28 r 7-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил- 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2. Iloлучают 5,4 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-3. Т.пл. 200 С (разложение) после перекристаллизации из этилацетата. R = 0,59, хроматографическая пласf тина из силикагеля, элюирующее средфазу промывают последовательно 100 см дистиллированной воды, t00 см водноство: смесь этилацетата с ацетоном, водой и муравьиной кислотой 60-20-1(по объему) . 7-трет-Бутоксикарбониламино-2;-метоксикарбонил -3-метил=8-оксо-5-тиа- 1-аза-бицикло-(4. 2. О)-октен-2 может быть получен путем этерификации 16,7 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-l-аза-бицикло-(4.2.0)-октена 2 эфирным раствором диазометана. Получают 13,6 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-l-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 в виде кристаллов белого цвета (т.пл, 148©С). Йу = 0,45, хроматографическая.пластина из силика- . / геля, элюирующее средство: циклогексан-этилацетат 60-40 (по объему). Пример 4. Раствор 5,5 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 (Е-форма) в 40 см чистой муравьиной кислоты вью держивают 3 мин при О С, затем разбавляют 300 см .этилацетата и обрабатывают 100 см дистиллированной воды. После декантации, органическую го насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 см водного насыщенного раствора хлористого натрия, затем сушат над сульфатом магния и фильтруют. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает 5,1 r меринга коричнево-оранжевого цвета, характеристики которой идентичны таковым продукта, полученного в примере 3. Пример 5. Раствор 8,06 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (2-метоксиимино-2-(2- тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидо) -3-метил-8-оксо-5.-тиа-l-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 (син-изомер) в 160 см безводного N,N-диметилформамида нагревают до 80ОС, добавляют 2,26 г бисдиметиламино-трет-бутоксиметана и выдерживают а течение 5 мин при 80 С.Реакционную сиест разбавляют 645 см охи лажденного льдом этилацетата и промывают 4 раза по 250 см дистиллированной водой, затем 100 см водного насыщенного раствора хлористого натрия. Органический раствор сушат,над сульфатом магния и фильтруют. Выпаривание досуха при пониженном давле92 71 t8 12 нии (20 мм рт.ст.) при 30 С дает 1 8,1 г меринги ("безе", пены) коричневого цвета, ИК- и ПИР-спектры которой показЫвают, что речь идет в основном об Е-изомере (син)-2-бензгидрилоксикарбонил-2- -метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидо) -3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-l-аза-бицикло-(4.2.0)— о -октена-2. . Rf = О,!8, хроматографическая пластина из силикагеля, элюирующее средство: циклогексан-этилацетат 50:50 (по объему). 15 ИК-спектр (раствор в CIIBr ) — характеристические полосы (см ): 1765 - карбонил Р,-лактама; 1610 - двойная связь енамина. ПИР-спектр (350 МГц, CDC>, о в го м,д.): 2,87 (S 6Н: (СНз) . (N-); 2 98 и 3,15 (АВ J = 14 Гц, 2Н, -S-СИ - цефем); 4,08 (S, 3Н, = ЮСЦ,); 5,12 (1, J = 4 Гц, 1Н, Н в 6); 5,51 (dd. J = 4 и 8 Гц, ãç Н в 7); 6,42 и 6,5 4 (Ав, = 14 Гц, 2Н. Н транс-винильный; 6,83 ($, 1Н, Н тиазольного цикла); 6,94 (S, IH, -CQ0CII(CsHg) g, 7,01 (S, уширенный, 1Н, (Сз Ig) gCNH-); 7, 10-7, 50 (15 Н, и ароматические, 7,63) d, J = 8 Гц, 1Н, -C05H-) . 7,2 r полученной выше меринги снова растворяют в 900 см этилацеь тата и перемешивают со 120 см водного 1 н. раствора соляной кислоты в течение 1 ч при 25ОCi Органический раствор декантируют, промывают 60 см насыщенного раствора хлористого натрия, затем сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30 С. Получают 6,3 r меринги желтоватого цвета, ИК- и ПИР-спектры которой показывают, что речь идет в основном о син-изомере 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (2-метоксиимино-2-(2- -тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидо -8-оксо-3-(2-оксиэтил)-5-тиа50 -1-аза-бицикло- (4. 2, О) -октена-2. И: = 0,35, хроматографическая пластина силикагеля, элюирующее средство: циклогексан-этилацетат 50:50 (по объему). 5S ИК"спектр (таблетка с KBr) — характеристические полосы (см ): 1780 — карбонил р-лактама; 1720 - карбонил конъюгированного сложного эфира; 13 92 1680 - карбонил амида. ПМР-спектр (350 МГц, CDC35, с в м.д.): 3 26 и 3,57 (AB, J = 19 Гц, . 2Н: -S-СН -цефем); 3, 51 и 3,67 (АВ, J = 14 Гц, 2Н: -СН..П10); 4,08 „ (S,3M: = NOCH );5,08 (й,J = 4 Гц„1Н Н в 6); 5,97 (аа, J = -.— 4 . 9 Гц, 1Н: Н в 7); 6,73 ($, 1Н, Н тиазольного цикла); 6,83 (d, J = 9 Гц, -СО%1-); 6,85 (Sþ 1H: -COOCH(C@Hq), 6 99 (S, уширенный, 1Н, (C 7, 20-7, 45 (15Н,. ароматические); 9,57 (S, 1Н, -СНО). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7- (2-метоксиимино-2-(2-тритийамино-4-тиазолил)-ацетамидо) -3-метил-8-оксо-5-тиа-l-аза-бицикло-(4.2.0)-октен-2 (син-изомер) может быть получен следующим образом. К раствору 3,15 r 7- амино-2-бенэгидрилоксикарбонил-3-метил-3-оксо-5-тиа-l-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 в 31,5 см хлористого метилена ь добавляют сразу- раствор 7,2 r ангидрида 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксиимино-уксусной кислоты (син-Форма) в 22,5 см хлористого Ъ метилена. Температура повышается с 8 до 14 С. Оставляют стоять при перемешивании в течение 1 ч 15 мин, чтобы температура поднялась до 20 С, затем промывают 10 см 0 5 н. Ъ соляной кислоты, 10 см дистиллиь ъ рованной воды, Жтем 20 см насыщенного раствора бикарбоната натрия. Образовавшееся нерастворимое вещество отфильтровывают, органическую фазу еще два раза промывают по 20 смЗ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С. Остаток хроматографируют на колонке (диаметр 3 см, высота 33 см), содержащий 125 г силикагеля, элюируя смесями этилацетата с циклогексаном: 1,2 и 1 л соответственно, 20:80 и 40:60 (по объему), собирая фракции элюата по 50 см . Фракции 31-44,выпаривают и получают 2,8 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиаэолил)-ацетамидо) -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аэа-бицикло-(4.2.0)-октена-2-(син-изомер) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. П ример 6. Из 66 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(Р-А-, трет-бутоксикарбонил аминофенилацетами7118 14 до) -3- (2-диметиламино-винил) -8-оксо-5- тиа-1-аэа-бицикло- (4. 2. О)-октена-2 (Е-форма) и следуя методике работы примера 4,получают 57,9 r меринги коричневого цвета, характеристики которой идентичны таким 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(D-4.-трет-бутоксикарбо- ниламинофенилацетамидо)-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа- I-аэа-дицикло1о -(4.2.0)-октена-2, полученного в примере 2. Пример 7. Из 1 r неочищенного 3-(2-диметиламино-винил) -2-(4-нитро-Сензилоксикарбонил)-8-оксо15 -7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4. 2.0) -октена-2 (Е-форма) и следуя методике работы примера 1 получают 0,74 г меринги оранжевого цвета, представляющей собой главным об20 разом 2-(4-нитро-бензилоксикарбонил)-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-7-феноксиацетамидо-5-тиа-l-аза-бицикло-(4.2.0)— -октен-2. ик-спектр (СНВт5), характеристи2s ческие полосы (см ): . 3400 — -МН- и -ОН (енольная форма); 2730 = С-Н альдегида; ! 780 — ка рбон ил Я» ла к тана, зо 1720 — карбонилы. конъюгированного сложного эфира и альдегида;. 1690 — карбонил амида; 1650 — двойные углерод-углеродные связи енольной формы, 1520 и 1345 -Cel-14NO Неочищенный 3-(2-диметиламино-винил)-2-(4-нитро-бензилоксикарбонил)— -8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аэа-бицикло-(4.2.0)-октен-2 (Е-Форма) может быть получен следующим образом. Раствор 17 г 3-метил-2-(4-нитро-бензилоксикарбонил)-8-оксо-7-Фенок45 сиацетамидо-5-тиа-1-аза-бициклоь -(4.2.0)-октена-2 в 100 см безводного N, 1-диметилформамида нагревают до 80 С в атмосфере сухого азота, затем обрабатывают 10,8 см бис-димеь тиламино-трет-бутоксиметана в тече50 ние 1 мин при 80 С. Реакционную о смесь затем разбавляют 400 см этилацетата и 250 см дистиллированной воды. Органическую фазу декантируют, Ъ промывают два раза по 250 см дистил55 лированной воды, затем 250 см вод 5 ного насыщенного раствора хлористого натрия, сушат и фильтруют. Полученный после выпаривания раствори927I 25 теля при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30 С остаток снова растворяют в 50 см хлористого метилена и раствор выливают по каплям в 1600 см 5 диизопропилового эфи- 5 ра. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают 4 раза по 100 см диизопропилового эфира и сушат при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) при 25ОС. Получают 8,6 г порошка цвета to охры; ИК- и ПИР-спектры которого показывают, что речь идет в основном о 3-(2-диметиламиновинил)-2-(4-нитро-бензилоксикарбонил)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 (Е-форма) . Rf = 0,3, хроматографическая ! пластина силикагеля: циклогексанэтилацетат 40:60 (no объему). .Пример 8. 1 г 2-Бензгидрил- 2o оксикарбонил-7-бензоиламино-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-.бицикло-(4.2.0) -октена-2 (Е-форма) растворяют при 25©С в 10 см чистой муравьиной кислоты. Полученный раствор выливают в смесь 100 см этилацетата и 100 см дистиллированной воды. Органическую фазу декантируют и промывают последовательно .100 см дистиллированной ЗО воды, 100 см водного насыщенного раствора хлористого натрия, 2 раза по 50 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 см водного насыщенного раствора хлористого натрия. После высушивания над сульфатом магния, раствор фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 0,9 г меринги оранжевого цвета, представляющей собой 2- 4О "бензгидрилоксикарбонил-7-бензоиламино-8-оксо-3-(2-оксиэтил) -5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2..0)-октен-2. Rf 0,37, хроматографическая пластина силикагеля, элюирующее сред- 45 ство: циклогексан-этилацетат 50: 50 (по объему). ИК-спектр (таблетка с KBr): характеристические полосы (см 1: 2720СН альдегида; 1770 - карбонил Р -лактама. 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-бензоиламино-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октен (Е-форма) может быть получен сле55 дующим образом, К раствору 24 г 2-бензгидрил-, оксикарбонил-7-бензоиламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2,0)18 16 -октена-2 в 100 смЬ безводного N,N-диметилформамида добавляют, в атмосфере сухого азота, 10 г бисдиметиламино-трет-бутоксиметана, реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 23 ч, затем выливают в смесь 300 см этилацетата и 700 см водного насыщенного раствора хлористого натрия. Водную фазу декантируют и экстрагируют 250 см этилацетата. Органи к ческие фазы объединяют пропитывают 250 см 1 н. водной соля ной кисло1 той, 500 см дистиллированной воды и 300 см водного насыщенного раство Ъ ра хлористого натрия, затем сушат над сульфатом магния в присутствии растительной сажи и фильтруют.Растворитель выпаривают при пониженном давлении.(20.мм рт.ст.) при 30 С. б Остаток растворяют в 200 см хлорисъ того метилена и фиксируют на 50 r двуокиси кремния. Полученный порошок помещают в колонку (высота 60 см, диаметр 5 см), содержащую 415 г силикагеля в смеси циклогексана с этилацетатом 95:5 (по объему). Элюируют 5 л смеси циклогексан-этилацетат 95:5 (по объему), затем 5 л смеси циклогексан-этилацетат 90:10 (по объему), затем 5 л смеси циклогексанэтилацетат 80:20 (по объему), затем 7,5 л смеси циклогексан-этилЪцетат 70:30 (по объему) (чтобы элюировать примеси), затем 8 л смеси циклогексан-этилацетат 60:40 (по объему), которые собирают и концентрируют досуха. Получают 10,4 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-бензоиламино-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 (Е-форма) в виде твердого вещества желтого цвета. Pf = 0,24, хроматографическая пластина из силикагеля, элюирующее средство: циклогексан-этилацетат 50:50 (йо объему). ИК-спектр (GCc q), характеристи" ческие полосы (cM ): 2800, 1760, 1740, 1660, 1605. ПИР-спектр (60 ИГц, СВС1ь., 8 в м.д.), основные сигналы: 2,85 (S, 6H, (Glitz N-CH=CH-); 5,1 (d, J = 4 Гц, 1Н, Н в 6); 5,65 (dd, J = 9, и 4 Гц, 1Н, Н в 7); 6,8 (S, 1H, -Gk(CqH5) ); 7,05 8,2 (массив, ароматические и -CO%1-). УФ-спектр (С Н ОН, с = 1,9 10 М, — 1 см). g mop = 392 нм, E, = 16000. J=4,1Н,Нв6);6,0(сЫ,J=4и 8, 1Н, Н в 7); 68 (S, 1Н, Н тиазола); 6,90 (S, 1H, -СООСН, ); 7,08 (dd, Ó = б и 17, 1Н, -СН=СН ); 9,55 (S, 1н, — сно). 2-Бензгидрилоксикарбонил- 3-(2-диметиламино-винил) -8-оксо-7- (2-(тритиламино-4-тиазолил)-2-винилоксиими45 но-ацетамидо|-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октен-2 (син-изомер, Е-форма) может быть получен следующим образом. К раствору 2,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7- (2-(2-тритиламино-4-тиазолил, -2-винилоксиимино-ацетамидо) -5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 (син-изомер), в 40 см диметилформамида, при 80 С, в атмосфере азота, добавляют 0,7 см трет-бутокси-бис-диметиламино-метана, перемешивают в течение l0 мин при 80 С, и смесь выливают 17 . 9271 Пример 9. Перемешивают при 25 С в течение 1 ч раствор 2,5 t2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-ди метиламино-винил)-8-оксо-7- (2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винилоксиимино-ацетамидо1 — 5-тиа-1-азабицикло-(4.2.0)-октена-2 (син-изомер, Е-форма) в 70 см этилацетата Ъ в присутствии 50 см 1 н. соляной кислоты. Декантируют, промывают о органическую фазу 2 раза по 50 см Ъ полунасыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 см полунасыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, фиЛьтруют и 15 концентрирую досуха при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при 20 С. Получают 2,4 г меринги ("безе" пены) коричневого цвета, состоящей по существу из 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-оксо- 2о этил)-8-оксо-7-f2-(2-тритиламино-4— тиазолил) -2-винилоксиимино-ацетамидо) -5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 (син-изомер). ИК-спектр (KBr), характеристи- 25 ческие полосы (см ): 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495,1450 1000, 950, 755, 700. ПМР-спектр (50 МГц, СГК:Г1, 8 в мд, Jв Гц): 3 26 и 3 58 (2й, зо 3 = 18, 2Н, -S-СН -); 3,53 и 3,69 (2 d, J = 18, 2Н, -СН -); 4,28 (dd, J = 2 и б, 1Н, С 4,78 (dd, C =С J= 2и 17, IH, H 512 (d, 18 18 в 250 см5этилацетата и 250 см ледяной воды. Декантируют, промывают 3 раза по 150 см воды и 150 смь воды, насыщенной хлористым натрием, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при 30 С. Получают 2,5 г меринги коричневого цвета, представляющей собой в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-7- 12-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винилоксиимино-ацетамидо) -5-тиа- 1-аза-бицикло-(4.2.0) †.октена-2 (син-изомер, Е-форма). ИК-спектр (KBr), характеристические полосы (см ): 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 14Я, 1000, 945, 755, 700. ПМР-спектр (350 МГц, СССР . ц в м.д., J в Гц): 2,90 ($, 6Н, N(CII ) 4,25 (dd, J = 2 и 6, 1Н, C=C 4,73 (сЫ, J = 2 и 14, 1Н,-О 518 (d,J=4, 1Н, Нвб); 560 (dd, J = 4 и 9, IH, H в 7); 6,53 и 6,75 (2d,,Z = 16, 2Н, -СН=СН-); 6,88 (S, 1Н, -СООСН ); 7,10 (dd, J = 6 и 14, 1H, =NOCI-I=). 2-Бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7- (2-(g-тритиламино-4-тиазолил) -2-винилоксиимино-ацетамидо) -5-тиа-1-аза-бицикло-(4. 2. О) -октен-2 (син-изомер) голучают конденсацией 2-(2-тритиламине-4-тиазолил) -2-винилоксиимино-уксусной кислоты (синизомер) (4,6 г) с бензгидрильным эфиром 7-АДСА (3,8 r) в присутствии N N-дициклогексилкарбодиимида (2,3 г) и 0,05 г 4-диметиламинопиридина в 40 см хлористого метилена d при температуре 5-20 С в течение 4 ч . После хроматографирования на силикагеле (200 г) хлористым метиленом получают 5 г целевого продукта в виде меринги желтого цвета. ИК-спектр (KBr), характеристические полосы (cM ): 3400, 1785,1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450 1040, 1000, 940, 755, 700. ПМР-спектр (350 МГц, СВС(5, 8 в м.д., J в Гц); 2,12 (S, 3Н, -CH@); 3,22 и 3,49 (Zd, 3 = 18, 2Н, -СН -); 4 25 (dd J = 2 и 6, 1Н „.Я t - Ñ 4,)б (Ы,,1 19 927118 20 5,08 (й, J = 4, 1Н, Н в 6); 5,92 ры 80 С в, атмосфере азота и выдер" (сЦ, J = 4 .и 9 1Н Н в 7), 6,83 живают 5 мин при этой температуре Н тиазола); 6,93 ($, IH, . после добавлениЯ 6 см тРет-бУтокси-СООСН i); 7,0 (синглет, 1Н, -бис-2-диметиламино-метана. Реак-NH-С(С Ц ) ). 5 ционную смесь затем разбавляют Пример 10. Раствор 23,5 г 500 см этилацетата и обрабатывают 2-Бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диме- как описано выше. Получают 24 г метиламино-винил)-8-оксо-7-тритил- ринги оранжевого цвета, представамино-5-тиа-1-аэа-бицикло-(4,2.0)- ляющей собой s основном 2-бензгидрил-октена-2 (-форма) в 500 см3 этил- 10 оксикарбонил-3-(2-диметиламино-виацетата перемешивают, в течение нил) -8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-190 мин при 25 С с 250 см 1 н. -аза-бицикло- (4. 2. О) -октен-2 (Е-форсоляной кислоты. Органическую фазу ма) . декантируют, промывают 3 раза по ИК-спектр (СКВО ), характеристи250 см дистиллированной воды, ь 15 ческие полосы (см ): 3320, 2800, -1 ,100 см насыщенного раствора бикар- .. 1760, 1680, 1610, 1445 760, 7О5 ° боната натрия и 250 см полунасыще 1-. ПМР-спектр (CDCf, 350 МГц, 0 в ного раствора хлористого натрия,за- . и д, J B Гц); 2,84 (S, 6Н,-N(CII )<); тем сушат над сульфатом магния и 2,95- и 3,12 (2 Й, J = 16, 2Н, концентрируют досуха при пониженном 2a -S-CHz-); 3,36 (d, J = 10 g. 1H, -NH-); давлении (40 мм рт.ст.) при 40 C. 3,98 (d, J = 4, 1Н, Н в 6); 4,41 Получают 21 r 2-бенэгидрилоксикарбо- (dd, J = 4 и 10, IH, Н в 7)," 6,46 нил-8-оксо-3-(2-оксоэтил) -7.-тритил- и 6,72 (2 d, J = 14, -СН=СЙ-); амино-5-тиа-1-аэа-бицикло- (4 . 2. 0)» 6,82 ($, 1Н,-СН(СвН ) z) 7, 2-7,6 -октена-2 в виде меринги оранжевого 25 массив, 25 Н,(ароматические) . цвета. Смесь 2-бензгидрилоксикарбонилПМР-спектр (350 МГц, CBCR» 8 в . -3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиам.д. 3 в Гц): 2,99 (Й, J = 9, 1Н, -I-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 Щ; 3,07 и 3,33 (2 d, J = 18, 2Н, (4Щ и его изомера октена-2 (60<), -S.-СН -); 3,50 (AS, J = 14, 2Н, з0 может быть получена следующим обра-СНОСНО); 4,30 (d, J = 4, 1Н, Н в зом. 6); 4,75 (dd, J = 4. и 9, 1H, H в В течение 15 мин раствор 12,3 г 7); 6,82 (S, 1H, -COgCH(C6H5)q); дифенилдиаэометана в 200 см ацетонит7,20ъ7,60 (массив. 25 Н, аромати- рила добавляют к суспенэии 28.,8 r ческие); 9,46 ($, 1H, -СН О) . >> смеси 2-карбокси-3-метил-8-оксо-7К раствору 21,8 r смеси 2-бенз- -тритиламино-5-тиа-1-аза-бициклогидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо- -(4.2.0) -октена-2 (40Ф) и его иэоме-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло- ра октена-3 (604) в 500 см ацетонит-(4. 2.0}-октена-2 (40 )-и его изоме- рила, затем -реакционную смесь перера октена-3 (603) в 120 см безвод- 40 мешивают в течение 2 ч при 25 С. ного N,N-диметилформамида, нагрето- Растворитель выпаривают при пониженму до 80 С, в атмосфере азота, до- ном давлении (40 мм рт.ст.) при бавляют 10,8 см трет-бутокси-бис- 30 С и маслянистый остаток снова -диметиламинометана. После 5 мин растворяют в 500 см этилацетата.РастЪ . при 80 С, реакционную смесь выли- 4> вор промывают последовательно 1 н. вают в 500 см этилацетата. Добав- соляной кислотой (до обесцвечивания) ляют 250 см дистиллированной воды, . затем 3 раза по 100 см насыщенного перемешивают, декантируют органи- раствора бикарбоната натрия, 100 см 3 ческую фазу, которую промывают 3 ра- воды и 100 см3 насыщенного раствора эа по 250 см дистиллированной воды, хлористого натрия, затеи высушивают затем высушивают над сульфатом маг- и концентрируют досуха с получением ния и концентрируют при пониженном " 35,4 r смеси 2-бензгидрилоксикарбо-. ь u ° давлении (40 мм рт.ст.) при 40 С. нил-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5Анализ с помощью тонкослойной хро- -тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 матографии остатка показывает нали- (404) и его изомера октена-3 (603) Ф 55 чие непрореагировавшего исходного в виде меринги кремового цвета. продукта, его снова растворяют а ИК-спектр (СНВгь), характеристи100 см безводного N,N-диметилформ- ческие полосы в см 1:,- 3340, 1765, амида, раствор доводят до температу- 1730,1620.,1590,1490,1445,545,700. 927118 21 ПМР-спектр (CDCf „ 350 МГц, м,д., J в Гц): 1,73 (S, -П1, октена-3); 2,04 (S, -СН октена-2); 3,05 и 3 30 (2 d, АВ, J = 18, -S-С11 -« тена-2); 4,20 (2 d, J = 4, Н в 6 октена-2 и октена-3); 4,60 (2 dd, J = 4 и 10, Н в 7 октена-2 и октена-3); 4,80 (S, Н, в 2 октена-3); 5,75 .(S, уширенный, Н в 4 октена-2); 6,78 (S, -CO CH(CpHg)g октена-3); 1о 6,89 (S, -СО СН(С Н5) октена-2); 7,2-7,50 (ароматические). 2-Карбокси-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октен-2 (404) и его изомер октен=3 (604) могут быть получены следующим образом. К суспензии 42,8 г 7-амино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 в 250 см безводного N,N-диметилформь амида добавляют 55,6 см триэтиламина, затем, после охлаждения до -20 С, добавляют в течение 2 ч раствор 55,8 г хлортрифенилметана zs в 250 см хлороформа. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при 25 С, затем выливают в 400 см 1 н. соляь ной кислоты. После фильтрации,отделяют органическую фазу, которую концентрируют наполовину при пониженном давлении (40 мм рт.ст.) при 40 С и.обрабатывают ее 400 см этилацетата. Водную Фазу экстрагируют 400 см этилацетата и объединенные органические фазы промывают 2 раза по 250 см 1 н. соляной кислоты,затем экстрагируют 4 раза по 500 см -ь полунасыщенного раствора бикарбоната натрия. Эти объединенные водные 4о фазы промывают 300 см этилацетата, Ъ затем подкисляют до рН = 3, 1-2 н. соляной кислотой и экстрагируют 2 раза по 500 см этилацетата. Объединенные органические растворы, после 4> . промывки 250 см насыщенного раствора Ъ хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (40 мм рт.ст.) при 40 С. Остаток обрабатывают 250 см диизопропилового эфира. Твердое вещество отсасывают, промывают 100 см диизопропилового эфира и сушат. Получают 22,2 г смеси 2-карбокси-3-метил-8-оксо-7-тритил55 амино-5-тиа-1-аза-бицикло-(4. 2. О)— -октена-2 (404) и его изомера октена-3 (60 ) в виде твердого вещества кремового цвета. 22 ИК-спектр (CIIBT ), характеристические полосы (см ): 3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625ю 1595е 1490, 1450, 750, 710. ПМР-спектр (СП(Х, 350 ИГц, ц в м.д., J в Гц); 1 84 (S, -CIIq октена-3); 2,16 (S, -СН октена-2); 3,10 и 3,40 (2 й, 3 = 10, -S-CII -октена-2); 4,2 (2 d, J = 4, Н в 6 октена-2 и октена-3); 4,6 (2 dd, 3 = = 4 и 10, Н в 7 октена-2 и октена-3); 4,73 (S, Н в 2 октена-3); 5,77 (S, уширенный, Н в 4 октена-3); 7, 2-7, 5 (ароматические) . Пример 11. К раствору 506 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-7-фенилацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0) -октена-2 (Е-изомер) в 130 см этила ацетата добавляют 90 см 1 н. соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение часа, затем водную фазу декантируют. Органическую фазу промывают два раза по 75 см ыасыщен3 ного раствора бика рбона та натрия, затеи 75 см насыщенного раствора, хлористого натрия, сушат над супьфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) (2,7 кПа). Таким образом, получают 4,7 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-оксоэтил)-8-оксо-7-фенилацетамидо-5-тиа-f-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 в виде меринги кремового цвета. ИК-спектр (KBr) характеристические полосы (см ): 3410, 1740, 1780, 1720, 1700, 1690, 1600. ПМР-спектр (350 МГц, CDC L, 5 в м.д., Т в Гц): 3,13 и 3,43 (2 d, J = 18, 2Н, -S-CHp-); 3,37 и 3,62 (2 d, J = 16, 2Н, -CI- -CI.IO); 3 58 (S, уширенный, 2Н, СН -СО-1,, ); 4,90 (d, J = 4, 1H, H «Ml); 6,78 (S, 1H, -COOCH-,); 9,47 (S, 1 Н,,-СНО). Раствор 0,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-формилметил-8-оксо-7-фенилацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4. 2. О)-октена-2 и 1,0 г триэтиламина в 50 см хлористого метилена перемешивают в течение 20 мин. Органическую фазу промывают два раза по 100 см 0,1 н. соляной кислоты,затем 50 см насыщенного раствора биЪ карбоната натрия, наконец, 50 см на 3 сыщенного раствора хлористого натрия. Органическую фазу сушат над сульфа. том натрия, фильтруют и концентрируют 35. 9271 досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа). Таким образом, получают 0,5 r смеси исходного продукта с 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-оксиэтил)-8-оксо-7-фенил5 ацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло- (4. 2. О)-октеном-3, который может быть охарактеризован в смеси своим ПИР-спектром (350 ИГц, CDCE5, о в м.д., J в Гц): 4,95 (S, Н ); 5,13 (d, J = 4, Нвб); 556 (И,J=4и9, Н ); 4,98 (S H@); 9э 32 (S CH0) ° 2-Бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-7-фенилацетамидо-5- тиа-l-аза-бицикло-(4.2.0)- 15 -октен-2 (изомер Е) может быть получен следующим образом. 4,6 г 2-Бензгидрилоксикарбонил-3- -метил-8-оксо-7-фенилацетамидо-5-тиа-l-аза-бицикло-(4.2.0)-октен-2 го в 44 см диметилформамида при 80 C. Раствор 2,68 г этокси-бис-(диметиламино)-метана в 2,67 см5диметилформамида добавляют в течейие 30 мин.3атем .раствор выливают в смесь l00 см 25 з воды,100 см льда,и 300 см этилацетата. Органическую фазу декантируют, промывают два раза 200 см воды, затем 100 см насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом зв натрия,. Фильтруют и.выпаривают досуха при пониженном давлении (40 С,. 20 мм рт.ст. - 2,7 кПа). Таким образом получают 5 0 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-7-фенилацетамидо-5-тиа-l-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 (изомер Е), в виде масла коричневого цвета. ИК-спектр (CHBr ), характеристи- 40 ческие полосы (см- ): 3320, 1680, 1755, 1620 и 1540, ПИР-спектр (350 ИГц, CDCts, о м.д., J в Гц): 2,72 (8, фН, -1 (СН ) ) 2,30 и 3,15 (2d, J=18, 2Н, -Я-СН -): 3,65 ($у 2Н СН СО ); 4,93 (d J=4, 1Й, Н); 5,34 (dd, J=4и8, 1Н, Ну); 6,01 (Й, J=12, 1Н, -СН=СН-Иъ); 6,11 (d,J = 12, 1Н, -сн=сн-Щ; 6;66 ($, lн, -сн< (бенз- 5р гидрил)); 7,2-7,5 (m, l5H, ароматические), 7,56 (d, J = 8, 1Н, 1ЧН). Пример 12. К раствору 1,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-7-фенокси55 ацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло- (4. 2. О)-октена-2 (изомер Е) в 40 см этилъ ацетата добавляют 28 см 1 н. раствора соляной кислоты и таким образом 18 24 полученную эмульсию перемешивают в течение 1 ч. Водную Фазу декантируют, органическую фазу промывают 2 раза по 25 см насыщенного раствора биь. карбоната натрия, затем 25 см насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа). Получают таким образом 1,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 в виде меринги кремового цвета. ИК-спектр (KBr), характеристические полосы (см ): 3410, 2740, 1780, 1720, 1700, 1690, 1600, 1590, 1520, 1475,.Т455, 1240, 755, 700. ПИР-спектр (350 МГц, CIX65, 8 в м.д, У в Гц): 3,2? и 3,57 (2 d, J = 18, 2Н, -S-СН -); 3,50 (и 3,72) 2 d, J = 16, 2Н, -CHgCHO); 4,57 (S, 2Н, -ОСН СО-); 5,04 (d, J = 5,1Н, Н в 6); 5,96 (dd, J = 5 и 9, 1Н, Н в 7); 6,88 (S, 1H, -COOCH ); 9,60 ($, 1Н, -СНО). 2-Бензгидрйлоксикарбонил-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октен-2 (Е-изомер) может быть получен следующим образом. К раствору 21 г 2-бензгидрил оксикарбонил-3-метил-8-оксо-7-фе-ноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 в 400 см диметилФормамида, доведенному до температуры 80 С, добавляют 7,8 r бис-диметиламинобуктоксиметана в течение 30 с. Раствор. становится зеленоватокоричневым. По истечении 5 мин при 80 С, раствор выливают в смесь 500 см воды, 500 г льда и 1500 см этилацетата. Органическую фазу прочывают два раза по 1000 смз воды, Ь 5атем 500 см насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа). Остаток растворяют в 75 см этилацетата, раствор выливают в 250 см диэтилового эфира, фильтруют, Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа), остаток растворяют в 50 см этилацетата и раствор выливают в 250 см диизопропилового эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают 11 r 2-бензгидрилокси18 26 г Rq- Со- Формула изобретения 25 ъ — жн сна — но 0 соотг 30 где R1— 1, - с-со -oaq Составитель 3. Латыпова Редактор Г. Волкова Техред 3. Фанта Корректор Н. Швыдкая Тираж 448 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делами изобретений и открытий 113035, Москва, N-35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 3012/49 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 ,25 9271 на рбонил-3- (2-диме тиламино винил) -8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза бицикло- (4. 2. 0) -октена-2- (Е-изомер) в виде твердого вещества желтого цвета. 5 ИК-спектр (KBr): ха рактеристические полосы (см ): 3320, 1765, 1690, 1.615, 1540, 1500, 1460, 1240, 760, 705. ПМР-спектр (350 МГц, CDC ь 8 в 10 м.д., J в Гц): 2,90 (S, 6Н, N-(Я ); 2,93 и 3,18 (Zd, J = 14, 2Н, -S-CH g;); 4,62 (S,уширенный 2Н, -ОСИ -CO-); 5,11 (d, J = 4, 1Н, Н в 6); 5,43 (dd, .Х = 4 и 8, 1Н, Н в 7); 6,42 (d, J = 14, 1H, -CH=CH-IL,); 6.,57 (d, J = 14, 1Н, -GI=CH-N ); 6,.85 (S, 1Н, -COOG1 ); 7,92 (d, J = 8, 1Н, -СО%1-) .. Способ получения производных цефалоспорина формулы в виде син-изомера, где R - защитная группа, такая как тритил, и R,. низший алкил или низший алкенил; или R — где R< — низший алкил, фенил, феноксиметил или бензил, свободный или замещенный в -положении аминогруппой, защищенной такой группой, как трет-бутоксикарбонил, или. В» — защитная группа, такая как тритил; R - сложноэфирная группа, отличающийся тем, что енамин формулыф R -NH N CH=CH-N 7 ÑîÎR где R и Rz. имеют указанные значения и К В и R> - низший алкил, подвергают кислотному гидролизу в водной или органической среде при температуре между - 20 С и температурой кипения реакционной среды с последующей, в случае необходимости, изомеь Я. e ризацией и -соединения в Ь --соединение обработкой минеральным или органическим основанием. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент CBA h" 4024134, кл. 260-243 С, 1977. 2. Физер Л. и Физер М. Органическая химия, M. "Химия", 1970, т. 1, с. 598-600.
