N-оксиды амидов полиметакриловой кислоты, обладающие способностью ингибировать цитоксическое и фиброгенное действие свободной двуокиси кремния

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Сеюэ Советскик

Социалистических

Республик

<1>927803 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 1L0280 (21) 2880426/23-05

Р1 М К11 з с присоединением заявки ¹вЂ”

С 08 F 120/60

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (23) Приоритет

)$3) УДК 678. 745 (088.8) Опубликовано 1505g2, Бюллетень ¹ 18

Дата опубликования описания 150582

С,Н. Бородулина, И. Я. Постовский, Г. В. Аронова, -- — (72) Авторы изобретения (54 ) -ОКСИДЬ АИИДОВ IIOJ_#_METAKPHJIOBOA KHCJIOThI, ОБЛАДАЮЩИЕ СПОСОБНОСТЬЮ ИНГИ БИ РО ВАТ Б

ЦИТОКСИЧЕСКОЕ И ФИБРОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ

СВОБОДНОЙ ДВУОКИСИ КРЕМНИЯ

Изобретение относится к получению водорастворимых полимеров íà основе N-окисей полиметакриламидов, обладающих способностью ингибировать цитоксическое и фиброгенное действие свободной двуокиси кремния.

Силикоз является распространенным профессиональным заболеванием среди рабочих горнорудной, металлургической, огнеупорной и других отраслей промышленности. Получение средств эффективной терапии силикоза позволяет существенно снизить тяжесть его течения, что дает наряду с клиническим также и экономический эффект.

Известны N-окиси поли-N,N -аллил-замещенных аминов, поли-N,N -димеl тиламиностирола, N-окиси полиииидаминов, показавшие активность в эксперименте. на животных (1) .

Наиболее эффективным и близким по достигаемому эффекту к предлагаемому является й-окись поли-2-винилпиридина (препарат РдОи, PNO) (2) .

Известен способ получения низкомолекулярной разновидности PNOпрепарат поливиноксид (3).

Считается,что поли-2-винилпиридин-N-оксид при его высокой.эффективности практически нетоксичен.

Однако у животных возникают опухоли в местах введения препаратов. Кроме того, введение поли-2-винилпиридин-N-оксида способствует образованию пенистых клеток и вызывает поражение гонад из-за накопления препарата в мужской половой железе (4).

Наличие такого рода побочных эффектов, а также дефицитность сырьевых материалов (2-винилпиридина) делает целесообразным проведение направленного синтеза препаратов, обладающих теми или иными преимуществами перед поли-2-винилпиридин-N-оксидом.

Целью изобретения является увеличение числа соединений, обладающих выраженным эффектом подавления цитоксического и фиброгенного действия кварца, расширяет возможность выбора активных противосиликотических препаратов для использования в клинике.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве веществ, способных подавлять цитоксическое и фиброгенное действие свободной двуокиси кремния, предлагаются N-окиси, получаеьые ка основе амидов полиметакриловой кислоты, которые содержат остатки несимметричных диамннов с тре927803 тичным атомом азота, способным образовывать И-окиси, минуя стадию вос" становления, следующей формулы:

CH

СН вЂ” С ь

-сн,сну

О с молекулярной массой 1800-30000.

9 -Диметиламинофениленметакриламид получают ацилированием гидрохлорида Р-диметиламиноанилина хлорангидридом метакриловой кислоты в воде в присутствии ацетата натрия.

В ИК-спектре N-оксидов амидов полиметакриловой кислоты имеются четкие полосы поглощения в области

1635, 1662, 1670 см " (амидная полоса 1:1680-.1630 см " ), 1530, 1533, 1520 см " (амидная полоса 11: 15701515 см ) и узкая полоса валентных колебаний NH-группы в области

3370 см", характерные для вторичных амидов. Полосы поглощения 970950 см и 1300-1200 см" которые обычно относятся к валентным колебаниям алифатических и ароматических

N-оксидов, в ИК-спектре окисленных соединений отнести однозначно к поглощению И-О-группы нет возможности, поскольку исходные полимеры также поглощают в этой области. ПоявленИе в спектре полимерных N-оксидов широкой полосы в области 3300-3000 см вероятно связано с образованием

N-оксидами структур с внутри- или межмолекулярной водородной связью за счет кислого амидного водорода.

Эта полоса ассоциированой формы (3300-3000 см ) может быть использована для идентификации N-оксидов.

В УФ-спектрах поли (2-(диметиламин-N-оксид)этилен) метакриламида и поли (2-(пиперидил-N-оксид)этилен) метакриламида имеется максимум средней интенсивности 201,203 нм. В уФспектре поли (4-(диметиламин-N-оксид)фенилен) метакриламида имеется один максимум при 207 нм и второй максимум при 250 нм, в то время как это соединение до окисления. имеет максимум меньшей интенсивности при

250 нм и еще один максимум при

297 нм. Такое гипсохромное смешение полос характерно для процессов кватернизации и N-окисления.

В случае пиперидилэтиламина и диметилэтилендиамина аиилипование

С H

45 найдено 57,60 7, 29

Вычислено для (С Н И О 2Н О) 56, 40 7, 50 10, 9 2

Пример 2. Получение поли (2-(диметиламин-N-оксид)этилен) ме50 такриламид дигидрата сн,— a; — )С ОЫНСН,СНр

Фо СК5 2К10

1 г полимера поли-N, N -диметил1 аминоэтилметакриламида растворяют в 6 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют при перемешивании 1,3 мл

30%-ной И О и нагревают при 60 С

5 ч. Отгоняют уксусную кислоту в вакууме, а остаток растворяют в а6солютном спирте, высаживают абсолютным эфиром и получают гигроскопич65 ный бесцветный порошок.

55 метакрилоилхлоридом проводят в безводной среде в присутствии триэтил амина. Полимеризацию пиперидилэтили диметиламиноэтилметакриламидов

5 проводят в запаянных ампулах в атмосфере аргона. P -Диметиламинофе— ниленметакриламид полимеризуют .в растворе диметилформамида в атмосфере аргона, В качестве инициатора используют азодинитрилизомасляную I0 кислоту. Полимеры выделяют переосаждением в 10-кратный объем воды. Окисление полимеров до N-окисей осуществляют 30%-ной перекисью водорода

0 в ледяной уксусной кислоте при 60 С

15 по методике, предложенной для получения N-окисей производных пиридина.

N-окиси выделяют отгонкой уксусной кислоты в вакууме. Очищают переосаждением из спиртового или диметилфор20 мамидного раствора эфиром.

Пример 1. Получение поли (4 †(диметиламин-N-оксид)фенилен)мет- акриламид дигидрата сн

/ г — 4

0 2Hz0

11 г поли-N,N --диметиламино-f>-фениленметакриламида растворяют в

63 мл ледяной уксусной кислоты. Прикапывают при перемешивании 15 мл

30%-ной перекиси водорода, нагревают при перемешивании 5 ч при 60 С. Отгоняют уксусную кислоту под вакуумом. Остаток растворяют в 200 мл сухого диметилформамида.и высаживают в абсолютный эфир. Получают светлокоричневый гигроскопичный порошок, ъ хорошо растворимый в воде.

Т раз r 250 С, ММ 40000, приведенная вязкость 0,12 дл/г. Элементный анализ, Ъ:

927803

10 кислоты формулы

Заказ 3164/34

Тираж 5 2 Подписное

ВНИИПИ

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Т раз 170 С, ММ 18000, приведенная вязкость 0,04 дл/г. Элементный анализ,Ъ:

С Н N

Найдено 45,82 8,64 11,36

Вычислено для 5 (CpHipN Op 2Н О),„46,18 8,71 13,45

Пример 3. Получение поли (2- (пиперидил-N-аксид) этилен) мет-, акриламид дигидрата

СН> сн;(.

CpNHCH.pn.H g>i,p

О

7 г полимера растворяют в 42 мл ледяной уксусной кислоты, прикапывают 8,6 мл 30Ъ-ной перекиси водорода и нагревают при 60 С 5 ч. Уксусную кислоту отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в абсолютном спирте и высаживают абсолютным эфиром.

Получают бесцветный гигроскопичный продукт, который чернеет при 170 С, разлагается при 250 С.

ММ 80000, приведенная вязкость

0,44 дл/г. Элементный анализ, %:

С Н N

Найдено 55,47 8,59 10,84

Вычислено для (Cp H NpOp, 2Н О)„53,22 9,68 11,28 30

Пример 4. Определение среднечисловой молекулярной массы полимеров микроизопиестическим методом проводят по усовершенствованной ме тадике Павловой и Твердохлебовой лри

30 С (0,1 r в спирте), капилляр

40 мм, d = 1 мм. Температуру поддерживают с помощью термостата по Вобсеру И-8. Изменение положения мениска измеряют при помощи микро 40 скопа МИР-12 с -точностью до 1 мк. В качестве стандартного образца известного молекулярного веса используют октаацетат сахарозы, применение которого позволяет определять молекулярные веса до 360000.

Спиртовые растворы исследуемых полимеров готовят растворением 4 г полимера, высушенного в вакууме при

60 до постоянного веса.

Пример 5. Испытания предлагаемых полимеров проводят в два этапа: на клеточном уровне (человеческие эритроциты и перитональные макрофаги животных), на экспериментальной модели силикоза, вызванного введе- 55 нием кварцевой пыли в легкие белых лабораторных крыс.

Исследованиями первого этапа установлена способность полимеров защищать оба вида клеток от повреж- 60 дающего действия свободной двуокиси кремния.

По активности N-оксид поли-N,N —

-диметиламинофениленметакриламида и N àêсид полипиперидилэтилметакриламида не уступает PNO. Активность

N-оксида полидиметиламиноэтилметакриламида несколько ниже.

На модели экспериментального силикоза выявлена высокая противосиликотическая активность N-оксида поли-N,N -диметиламцнофениленметакриламида и N-оксида полипиперидилэтилметакриламида. Таким образом, изученные полимеры обладают выраженной способностью защищать клетки от повреждения двуокисью кремния и тормозить вызываемое ею развитие пневмосклероза у животных, по степени эффективности не уступая PNO ° Предлагаемые препараты выраженным токсическим эффектом не обладают.

Формула изобретения

N-Оксиды амидов полиметакриловой с молекулярной массой 18000-30000, обладающие способностью ингибировать цитоксическое и фиброгенное действие свободной двуокиси кремния.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Chiappino G., Marchisio М.A., Peruzzo G.F.-, Vip(lani Е.С. The

Prevention of siLicosis by Pofymeres

other .than P 204, Fortshritte der

Stanb(ungenforschung,1967, b.2,s.205212.

2. Schkipkoter Н.W., Brockhaus A.

Die Hemmung der experimenta реп

si (ikose durch subcufane verabreichung von PoEyvinyfpyridin -N-oxyd, k finische wochenschrift, 1961, v. 39, N 22, s.1182 (прототип) °

3. Дубовик Б.В. и др. Поливинилпиридин-N-оксид, — фармакология и токсикология, 1969, т. 32, Р 1, с. 226.

4. Шадурский К.С. и др. Токсикологические и фармакологические свойства поливинилпиридин-N-оксида с различным молекулярным весом, там же, 1971, т. 34, 9 44, с. 485 °