Способ получения производных фенэтаноламина или их солей в форме рацемата или оптически-активного антипода

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ.

Соизз Советских

Сециаивктических

Ресиубттик

<и931102

К ПАТЕНТУ (61)Дополнительный к патенту (Щ Заявлено 12. 09. 80 (21) 2786502/2977044/

/23-04 (23) Приоритет.020779 (32) 03. 07. 78 (3l) 921668 (33) CUN (51) м. Кл.

Э

С 07 С 91/16//

А 61 К 31/13

Воудорстеаиимй комитет (53} УЙК 547.233. . 07 (088 ° 8) ао делам изобретений и открытий

Опубликовано 23.05.82,Бюллетень № 19

Дата опубликования описания 23.05.82 (72} Авторы Иностранцы изобретения Джэк Миллз,. Кпаус Курт Шмигель и Ричард Юджин Тфчи (США) / (71) Заявитель

Иностранная фирма

"Зли Лилли энд Компани" (США) (54) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНЗТАНОЛАИИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. В ФОРМЕ РАЦЕИАТА ИЛИ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНОГО АНТИПОДА

ОН СН, 1

СНСНлйН вЂ” С вЂ” НЦСИ,, / Р, н, 1, "4 i -с З

Известны различные производные фенэтаноламина, которые обладают

Р-вдренергической блокирующей акИзобретение относится к получению новых производных фенэтаноламина общей формулы где R - водород, фтор;

R - окси-, аминокарбонильнаяз 10 метиламинокарбонильная, диметиламинокарбонильная группы, а также к их солям. Указанные соединения в форме рацемата или оптичес- 35 ки активного антипода обладают фар" макологической активностью и могут быть использованы в качестве средств, усиливающих активность известных онкологических препаратов. 20 тивностью и используются для лечения сердечных заболеваний.

Известен способ получения фенэтанолдминов формулы т1г ;Ь и / СНОН- СН-К

Rg d ч где R - RS-, RSO- или RSO>-ãðóïïû; где R - Стто -алкил, ацетил или водород;

В2ий - галоген, алкил, аминогруппа;

Й4 водород или алкил

К ий - водород или алкил, цикло5 6 алкил,.алкенил, заключающийся в том, что соединение формулы где Я - СН-СН-R --группа, О подвергают взаимодействие с амином

ИНЯ К Я.

931102 4 лого .осадка, который собирают после фильтрования и трижды перекристаллизовывают из этилацетата и один раз из метанола. Затем растворяют полученный кристаллический продукт в этилацетате и добавляют к раствору хлористого водорода,в эфире. Осаждается кристаллическое твердое вещество, которое сушат, получая 3,4 г

to ;É-(2-)2"фторфенил(2-гидроксиэтил)-1, 1-диметил-3-(4-гидроксифенил) пропиламинхлорида с т.пл. 157-159,5 С.

Пример 2. М-(2-фенил-2-гидроксиэтил)- 1,1-диметил-3-(4-аминокар1s бонилфенил)-пропиламин.

Раствор 3,9 г 1,1-диметил-3-(4-аминокарбонилфенил)-пропиламина в

150 мл этанола, содержащего 2,8 г окиси стирола,, нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 12 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры из нее удаляют растворитель и получают твердый остаток. Этот остаток кристаллизуют из 100 мп горячего диэтилового эфира, получая при этом

3,3 г кристаллического продукта, который дважды перекристаллизовывают из горячего ацетона, получая 1,98 г

М-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-I,1-диметил-3-(4-аминокарбонилфенил)-пропиламина с т.пл. 146- 1 0оС.

Амин в виде основания растворяют в метаноле и добавляют к раствору хлористого водорода в диэтиловом эфире. Образующийся твердый осадок собирают и перекрио галлизовывают из 30 мл ацетона и 5 мл этанола, получая 1,79 г Я-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1,1-диметил-3-(4-аминокарбонил. . фенил) -пропиламинхлорида с т.пл.204206 С.

Пример 3. Проводя те же операции, что и в примере 2, проводят реакцию между 4,6 г окиси о- фторстирола и 5,8 г 1,1-диметил-3-(4-аминокарбонилфенил)-пропиламина, получая после перекристаллизации из метанола и этилацетата 2,0 r й-(2-)2-фторфенил(2-гидроксиэтил)-1,1-диметил-3-(4-аминокарбонилфенил)-пропиламина. Полученный амин затем переводят в соответствующую солянокислую соль по описанной методике, т.пл. которой 227-230 С.

0,О, с-сн сн, и и — с — сн,сн, 2

С"з где Rg и R имеют указанные значе- щ ния, целевые продукты выделяют s свободном виде или в виде соли, в форме рацемата или оптически актив" ного антипода.

Процесс обычно проводят в поляр- И ном органическом растворителе, например, в метаноле или этаноле при температуре 20 — I50 С. Для получения солей могут быть. использованы как неорганические, так и ор- 30 ганические кислоты. Наиболее употре. бляемы из них соляная, серная, хлорная, фосфорная, уксусная, масляная, малеиновая, янтарная и другие.

Пример 1. N-(2-}2-Фторфенил: (2- гидроксиэтил) -1, I -диметил" 3- 14-гидроксифенил)-пропиламин.

К раствору 10,0 r 1,1-диметил-3-(4-оксифенил)-пропиламина в 100 мл этанола добавляют при перемешивании и кипении с обратным холодильником по кап лям в течение30 мин 9, 1 г окиси о-фторстирола, нагревают реакционную смесь в течение 12 ч после окончания введения реагентов. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры удаляют. растворитель путем отгонки при пониженном давлении, получая маслообразный продукт. Это масло растворяют в диэтиловом эфире и триж- в ды экстрагируют 104-ным водным раствором соляной кислоты и дваждыводой. Водно-кислотные экстракты объединяют, добавляют гидрат окиси натрия и экстрагируют диэтиловым

55 эфиром. Эфирные экстракты объединяют, промывают водой и сушат. Продукт реакции кристаллизуется в виде беЦелью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.

Поставленная цель достигается . способом получения производных фенэтаноламина формулы 1, заключающимся в том, что производное стирола формулы подввргают взаимодействию с амином формулы

Пример ы 4 и5. Проводят те же операции, что и в примере 3, и получают й-(2-фенип-2-гидроксиэтил)—

-1. 1-аиметил-3-(4-метиламинокарбонилфенил)-пропиламинхлорид с т.пл.219220 С; М-(2-фенил-2-гидроксиэтил)- 1, 1-диметил-3-(4-диметиламинокарбо илфенил)-пропиламиноксалат С. 5 т.пл. 237-240 С.

Пример 6. По методике примера 3 осуществляют реакцию между

1, I диметил-3-(4-аминокарбонилфенил).

-пропиламином и оптически активной .окисью R-о-фторстирола, получая

R-И-(2-)2-фторфенил(-гидроксиэтил)-1,1-диметил-3-(4-аминокарбонилфенил)-пропиламин.

Предлагаемые соединения способствуют значительному увеличению активности средств лечения новообразований, используемых на мышах и хомяках зараженных имплантированными опухолями. В типичном эксперименте такого рода лабораторные мыши заражались в результате подкожной имплантации опухолей ткани в периферийных частях тела. Первоначальный размер опухоли у каждого животного составлял примерно 2 мм, затем размер опухоли измерялся периодически. В качестве типовых опухолевых систем имплантировались аденокарцинома-755, штамм Эли Фаст бронхиоген- Зо ной карциномы и лимфосаркома. В качестве онкологических средств использовались цитоксан, 5-фторурацил, виндезин и другие. В качестве контрольных выбиралось 20-30 за- зз раженных животных, получавших успо931

Дни

Вводимое соединение

23

17

I II

Контрольная группа

20/20 240 20/20 850 15/20 - О/20 — . О/20

10/10 100 9/10 340 7/10 680 6/10 1050 1/1

10/10 75 10/10 75 10/10 45 9/10 40 9/10

6МР

6МР+ А формула изобретения

Способ получения производных фенэтаноламина общей формулы

Как следует из приведенных данных, предлагаемые соединения являются полезными с точки зрения усиления воздействия средств лечения новообразований и могут использоваться в ком1 бинации с известными онкологическими средствами для лечения новообразований.

102 6 коительное нейтральное средство. Дпя изучения воздействия на каждый из онкологических агентов бралось по

10 зараженных животных, получавших только онкологическое средство, и

10 других животных, получавших онкологическое средство наряду с предлагаемым соединением.

В таблице представлены результаты по комбинированной хемотерапии при лечении мышей, зараженных аденокарциномой,,представляющей собой опухоль груди у людей. Результаты пред ставленные в таблице, получены при введении в течение 28 дней нейтрального ус.покоительного средства, 6-меркаптопурина (6МР) с предлагаемым соединением: М-(2-фенил"2-гидроксиэтил-)-1,1-диметил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламинобромидом (А). Полученные результаты выражены в виде среднего роста опухоли в мм, а также в виде числа животных, выживших после подобной обработки, для каждой из групп.

;Измерения размеров опухолей проводились в те дни после имплантации опухоли, которые отмечены в таблице.

Средний размер опухоли для каждой из групп в соответствующий день приводится в столбце I для каждого из дней, в который проводилось измерение. В столбце 11 для каждого из дней наблюдений приводится количество выживших животных для каждой испытуемой группы.

0N СН ! 1

СНСН,ИН-С-CHÑÈ, / й, Я, С"3

931102

Составитель Л. Иоффе

Редактор Н., Егорова Техред Т..Иаточка Корректор M. KocTa

Заказ 3565/90 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, N-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãoðoä, ул.Проектная. 4

7 где Й1" водород, фтор;

R>- окси-, аминокарбонильная, метиламинокарбонильная, диметиламинокарбонильная rpynпа, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что производное окиси стирола формулы ,О, с-сн, Ry подвергают, воздействию с амином формулы

S где Я и R> имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли; в форме рацемата или оптически

10 активного антипода.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании

h 1321701, кл. С 07 С, опублик. 1964.