Способ получения фенэтаноламинов или их солей (его варианты)

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ тт ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистичесиих

Республик

<„>936804 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28-06. 79 (21) 2784252/23-04 (23) Приоритет — (32) 03 07 78 (31) 921667 (331 США э (5l) М. Кл.

С 07 С 9)/16

//А 61 К 3! /13 фвуааретаава6 квинтет

CCCP яа даяаи нзабретеннй н атхрмтнЯ

Опубликовано 15.06.82.Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 15.06.82. (53) УДК547.233, .07(088.8) Иностранцы

Джэк Миллз, Клаус Курт Шмайгель и Рональд Ральф Таттл (США) (72) А вторы изобретения

Иностранная фМрма

"Эли Лилли энд Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНЭТАНОЛЛпИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (ЕГО ВАРИАНТ) ОН сн, 3 сМ-скан-сн-сн,- cK< N

Изобретение относится к способу получения новых производгде Я - водород или фтор;

Rg — водород или оксигруппа, Ry — водород, оксигруппа, фтор, аминокарбонильная, метиламинокарбонильная, метоксикарбонильная или ацеацетоксигруппа;

С и С вЂ” асимметричные атомы углеро..х хх да, имеющие R абсолютную стереохимическую конфигурацию, причем один иэ R u Я1 означает водород. Изобретение также охватывает и их соли. Укаэанные соединения обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в медицине для лечения сердечной недостаточности и обуславливают понижение.ных фенэтаноламина общей формулы сердечных сокращений и неадекватной функции желудочка сердца.

Известны разлйчные проиэводнае фенэтаноламинов, обладающие р-адренергической блокирующей активностью, Известен способ получения производных фенэтаноламина формулы

3188$01 .— 12 . 1Э

3 сн-cH_#_Hc (снв)и >s

;1 а Ок В, где Я представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкил, 35 алкоксил, амино группу, 3 . 936804 4

В, R< и и R4 могут быть оди- восстанавливают комплексными гидринаковыми или различными и представ- дами металлов в органическом растля,ют собой водород или алкил, ворителе, и если Z представляет собой арил бензодиоксанов бензильнУю1гРУппУ, то yPалЯют бенческая гр па. 5 зильную группУ каталитическим гиДРию рованием (1)!. п — целое число 0-3

Э Цель изобретения — расширение заключающийся в том что а наци ся в том, что аминоке- ассортимента средств воздействия на тон формулы живой организм.

10 Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения про изводных фензтаноламина общей форму— !! 1 1

/ . 1 С Я-С (Ск ) К5

Я

КЪEц лы 1 и его вариантом, основанными на известных реакциях восстановления аминокетона комплексными гидридами металлов (1), а также снятия защитных групп, например бензильной, с помощью каталитического гидрирования в присутствии благородных метал; лов (2), соединение формулы

20 где Z представляет собой атом водорода или бензильную группу, R, К,1, К R, Rp, R и и имеют указанные выше значения, рирования в присутствии никеля Ренея или палладия, а также его вариант, заключающийся в том, что соединение формулы где К! имеет вышеуказанные значения, Q! и Q, — защитные группы — бенэил или одна из них означает водород, отщепляют защитные группы Qg и/или Q путем каталитического гид- З0

3i где R<, R > и R > имеют вышеуказанное з начейие, М вЂ” водород или защитная группа бензил, подвергают восстановлению дибораном или литийалюмогидридом с последующим удалением защитной группы каталитическим гидрированием в случае, когда М не является водородом.

Восстановление осуществляют в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, бензол, толуол, и др. Процесс. проводят при температуре от 0 до 60 С.

Защитные бензильные группы отщепляются в стандартных условиях гидрирования. Изобретение охватывает также и соли соединений формулы l с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная, броми- SS стоводородная, фосфорная, серная или уксусная, масляная, лимонная малеиновая и др.

Пример 1. Раствор 93,9 г

R-1-метил-3-(4-бензилоксифенил)-пропиламина в 500 мл N,N-диметилформамида, содержащий 63,0 r 1-гидроксибензотриазола и 104,6 г R-2-!4-бензилоксифенил)-2-гидроксиуксусной кислоты охлаждают до 0 С и перемешивают, добавляя по каплям в течение 1 ч раствор 83,6 г й, N -дициклогексилкарбодиимнда в 300 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 3 С и затем разбавляют 10 мл воды, перемешивают еще раз 1 ч и охлаждают до -30 С на ледяной бане с ацетоном.

Реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат концентрируют выпариванием растворителя. 1(онцентрированный раствор разбавляют зтилацетатом и промывают водным раствором карбоната натрия, водой, 300 мл 1н. соляной кислоты и снова водой. Органический слой сушат, растворитель удаляют

9 36804 6 выпариванием и получают продукт в виде твердого вещества, который пере кристаплизовывают из ацетонитрила и метанола и получают 159,7 г К»Р-N-(2-(4 бензилоксифеннл)-2-гидрокси-1-оксоэтнл1-1-метил-3-(4-бензилоксифенитд -пропиламина с. т.пл. 145148 С.

Пример 2. К перемешиваемому раствору 10,0 r К R-W-(2-(бензил-. оксифенил)-2-гидрокси-I-оксоэтип

-1-метил-3-(4-бензилаксифенил)-пропиламина в 500 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляют по каплям в течение 30 мин

41 мл 2 N раствора комплекса боран-диметилсульфнд в тетрагидрофуране, Реакционную смесь перемешивают при

25©С в течение 20 ч и затеи кипятят с обратным холодильником и еще раз перемешивают в течение 3 ч. После охлаждения реакционной массы до

25 С и перемешивания в течение 18 ч о избыток. борана разлагают медленным добавлением 400 мл метанола. Затеи растворитель удаляют из реакционной смеси выпариванием при пониженном давлении с получением продукта в .виде масла„. Масло растворяют в

250 мп горячего метанола и после концентрирования по объему до 125 мл, продукт кристаллизуется из раствора, его отбирают фильтрацией и перекристаллизовывают дважды из метанола с получением 6,65 r В R-й-!.2-(4-бензипоксифенил)-2»гндроксиэтил)-I-метил-3-(4-бензилоксифенил)- ропил-. амина с т.пл. 119-123,5 С. Полученный таким образом амин растворяют в метаноле и добавляют к раствору хлористого водорода в эфире и получают 6,49 г R„R-N-(2-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-бензилоксифенил)-пропиламмоний хлорида с т.пл. 214-2!6 С.

Пример 3. Смесь 51,6 r R

Пример 4. R-манделиковую кислоту (5,58 г) смешивают с 7,6 г R"

-1-метил-3-(4-метоксикарбонилфенил)"

-пропиламина в 100 мл диметилформамида в присутствии 5 ° 2 г 1-гид

lO роксибензотриазола и 7,58 г й,й -дициклогексилкарбодиимида. Получений продукт растворяют в 200 мп сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при 25 С и порционно-в: о

1 течение 30 мин добавляют раствор

150 мп 1,02 н. диборана в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 25 ч. Избыток диборана разлагают добавлением 50 мп метанола и затем добавляют

100 мп диэтилового эфира, насыщенного хпористым водородом. Растворитель удаляют и получают масло, которое .затеи растворяют в f00 мл метанола. у Метанольный раствор нагревают до

65 С и перемешивают в течение 20 мин о после чего остаточный метанол отгоняют выпариванием. Остаток растворяют в метаноле, содержащем разбавленный раствор диэтилового эфира и хлористого водорода, из которого осаждается кристаллический продукт. Продукт идентифицирован как R R-й-(2.!

-фенил-2-гидроксиэтил) -1-метил-3 (43$

-ме ток сик ар 6 о нилфенил) -пр опиламмоний хлорид. Полученную таким образом соль амина растворяют в 800 мп этилацетата и раствор промывают 200 мп водного раствора карбоната натрия, водой и затеи высушивают. Получают

2,8 г R R-й-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-метоксикарбонилфенил)-пропиламина с т.пл. 106-110 С.

Пример 5. Раствор 4,25 г литийалюмогндрцца в 500 мл диэтилово45

ro эфира добавляют по каплям в течение 15 мин к раствору 12,92 г

В»R-й-(2-фенил-2-гидрокси-1-оксоэтил}-1-метил-3-фенилпропиламина в 60 мл диэтилового эфира. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 6 ч.

После охлаждения реакционной смеси до 25ОС ее дополнительно пер емешивают в течение 20 ч и снова кипятят с обратвым холодильником в течение ! ч, Далее смесь охлаждают, добавляют 100 мл воды, 50 мл 5н.- раствора гидроокиси натрия и снова !00 мл во7 9368 ды. Органический слой отделяют, растворитель отгоняют и получают 11,6 г продукта в виде твердого вещества, которое растворяют в диэтиловом эфире и ацетонитриле, и затем раствор разбавляют хлористым водородом в эфире. Получают Р R-М-(2-фенил-2-гидроксиэтил1-1-метиа-3-фенилпропиламмоний хлорид с т.пл. 165-167,5ОС

Аналогичным образом получают: 1О

R R-N- (2-фенил-2-гидроксиэтил) -1-ме1 тил-3- (4- гидр оксифенил ) -пр опиламмоний хлорид с т.пл. 177,5-178,5 С/

R R"N" (2-фенил-2-гидроксиэтил) -1-метил/-3- (3-гидроксифенил) -пропиламмоний хлорид с т.пл. 163,5-165,5 С;

R R-N- 2-(2-фторфенил1-2- гидрокси/ э тил) — -метил-3- (4-гидр оксифенил1в

-пропиламмоний хлорид с т.пл. 180183 С;.

R R-N- (2-фенил-2-гидроксиэтил) -1 1 —.метил-3- (4-аминокарбонилфенил)-про- . пиламмоний хлорид с т.пл..224-246 С.

Соединения, полученные предлагаемым способом, были оценены по их ино 5. ОК сн

1 1 сн-снгнн-сн-сн, н, ун Й) и С вЂ” асимметричные атомы yr1 хх лерода, имеющие R — абсолютную сте- . реохимическую конфигурацию, причем один из R и К означает водород, или их солей, о т л и ч а ю щ и и

35 с я тем, что в соединении формулы

)н сн,,/ СК-Ж - 5H-СК- СН - (."И (Д) 1 ния в присутствии никеля Ренея или палладия. где R имеют вышеуказанные значения

1 /

Ц..1 и Q >- защитные группы — бен- 45 зил или одна Из них означает водород, отщепляют защитные группы (}.,1 и/или

Q.g путем каталитического гидрироваОН

I 3 — СН- Н -11Н- СН - СН - СН

) кх нильная, меток сикарбонильная или ацетоксигруппа, С и : — асимметричные атомы угу лерода, имеющие R — абсолютную стегде R — Водород или флор, ./

К вЂ” водород или оксигруппа, К вЂ” водород, окси группа, фтор, ами.нокарбонильная, метиламинокарбонильная метоксикарбонильная или ацет окси группа, где R — водород или фтор,, 1

К вЂ” водород или оксигруппа, 2.

R g — водород, оксигруппа, фтор, аминокарбонильная, метиламинокарбо04 8 тронному действию на анестезированных собаках и на нормальных собаках с имппантированными сердечно-сосудистыми датчиками. Были измерены частота пульса, артериальное давление, сердечный выход и давление левого желудочка сердца. Указанные соединения проявили сильное инотропное действие сразу же:после введения и адекватную продолжительность действия и не проявили -рецепторной активности, в то время как R S-изомеры лишены

1 инотропной активности, однако эффективны в индуцировании потери жировой ткани у тучных животных.

Таким образом, R R- и Р„.S-изомеры проявляют неожиданные отличия в фармакол огич еск ой акти в нос ти .

Формула изобретения

1. Способ получения фенэтаноламинов общей формулы

2. Способ получения фенэтаноламинов общей формулы 1

9 936804 10. реохимическую конфигурацию, причем нли их солей, о т л и ч а ю щ и й— один из R u Rq означает водород, с я тем, что. соединение формулы н 0 сн

gx r p-с-я -см-ск сн Q

2. Патент СССР по, заявке

Ф 2549950/23-04, кл. С 07 С 87/48

07. 12. 76.

Составитель Л,Иоффе

Редактор Н. Киштулинец Техред 3. Папий Корректор Г.Огар

Заказ 4274 79 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауиская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Я,1, R R имеют вышеуказанное значение, 1О

И вЂ” водород или защитная группаб ензил, подвергают восстановлению дибораном или литийалюмогидридом с последующим удалением защитной группы каталити15 ческим гидрированием., в случае, когда М не является водородом.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

11 2673556/23-04, кл. С 07 С 31/16, 26. 10. 77.