Способ получения 1,3-двузамещенных (2-тио)-мочевин

 

ОП И САНИ Е

ИЗЬБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТХ

Союз Советскик

Социал мсти ческив

Республик

«i>936810 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 10. 02. 78 (21) 2578051/23-04 (SI) М. Кл.

3 (23) Приоритет (31) 5494/77 (32) 10. 02 77 (33) Великобритания

С 07 0 225/02

С 07 D 223/10

С 07 D 211/76

С 07 D 207/27. (53) УДК 547.495. ,2.07(088.8) Гооудэяатееввый комитет

СССР во девам иаебретеиий и открытий

Опубликовано 15. 06.82 ° Бюллетень М 22

Лата опубликования описания 15.06.82

Иностранец

Жан де Ланнуай (Бельгия) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма ВЦБ С.А." (Бельгия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДВУЗАИЕЩЕННЫХ (г-тио)ИОЧЕВИН

Изобретение относится к способу получения новых производных мочевин, конкретно к способу получения 1,3-. двуэамещенных (2-тио) мочевин общей формулы

"1 О 2}и (C„) а со о=с р, 83 И. Х М и !

-NH-C-NH — Н4 в которой К вЂ” водород, алкил С -С фенил или хлорфенил, или радикал пентаметилена, образующий с атомом углерода, с которым он связан, циклогексановую группу;

R — водород., алкил С -С

2 1 Й аллил;

R — водород, ме.тил;

R — водород, алкил С„-С2, 4 фенил;

Х вЂ” атом кислорода или серы;

n -- равно 3 или 4 либо

2 и равно 5 прй R1-R4 - водород, ли6о и равно 6 или. 7 при В„. — В, — водо. род, X только кислород.

Соединения общей формулы I обладают биологической активностью, они проявляют большую активность в мнезических процессах и защитную активность по отношению к агрессиям типа то гипоксии. Они находят также основное применение в геропсихиатрии, области, в которой происходят, в основном, расстройства памяти, связанные не только с изменениями клеток, вызванными возрастом, но и с уменьшением . притока кислорода к большому мозгу вследствие травм сосудов, однократных или повторных.

Известно соединение, обладающее зт свойствами такого же.типа, в частно сти пирацетам ри 2-оксо-1-пирролидинацетамид. (1J.

Однако это соединение является-эффективным только при повышенных дозах. з 93681

Предлагаемый способ основан на известной реакции взаимодействия аминов с мочевиной с образованием замещенных мочевин. Реакция осуществляется в среде органического растворителя при температуре от комнатной до кипения реакционной массы (2).

Цель изобретения — разработка споФ соба получения новых 1,3-двузамещенных мочевин общей формулы 1О

Цель достигается тем, что замещенные мочевины общей формулы I получают взаимодействием 2 моль лактама общей формулы

15 (сн,1, C

Е С=О

Р, зо

Н

R > и и имеют указанные значения, с 1 моль 1,3-бис(Ел.-оксиметил) †.(2-тио)мочевины общей формулы

2S

КΠ— СН.— ЖК вЂ” С-H5 — СН.— ОН (!

Rg Х 3( где R4 и Х имеют указанные значения, в присутствии кислого катализатора.

1, 3-бис (R4-Оксиметил) — (2-тио) мочевина общей формулы III, используемая в качестве исходного продукта, может быть получена in situ из 1 моль мочевины или 2-тиомочевины и 2 моль альдегида формулы Р., СНО.

В этом случае непосредственно вводят во взаимодействие совокупность

1 моль мочевины или 2-тиомочевины, 2 моль альдегида формулы R CH0 и

2 моль лактама формулы II . Пример 1. Получение 1,3-дизамещенных мочевин формулы а. 1,3-бис 1(2-Оксо-пирролидино)метил)-мочевина (соединение 1).

К раствору 2550 г (30 моль) 2-пирролидинона и 22,5 r (0,12 моль) п-толуолсульфокислоты, нагретому до

120 С, добавляют 900 г (7,5 моль)

1,3-бис(оксиметил)-мочевины. После 50 растворения всей совокупности, нагрео вают еще в течение 5 мин при 120 С.

Затем реакционную смесь охлаждают (80 С) и при перемешивании выливают ее в 5 л смеси этилацетата с изопро- 55 панолом (77:23).

Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают его 2 л

0 4 указанной смеси этилацетата с изопропанолом и высушивают его при пониженном давлении. Получают 763 г продукта, который перекристаллизуют из

3,5 л изопропанола. Таким образом, выделяют 650 г (2,56 моль, выход 34,!

1,3-бис ((2-оксо-пирролидино)метил)-мочевины. T. пл, 184,5 С.

Анализ для С „ H„>N<0 > (молекулярный вес 254).

Рассчитано, Ж: С 51,9; H 7,1;

N 22,0.

Найдено, б: С 51,9; Н 7,0; N 21,0. б. 1,3-бис(1- (2-Оксо-пирролидино) этил -мочевина (соединение 2).

К раствору 34 г (0,4 моль) 2-пирролидинона и 0,3 г (0,0016 моль) итолуолсульфокислоты, нагретому до

60 С, добавляют 14,8 г (0,1 моль)

1,3-бис(1-оксиэтил)-мочевины. Смесь нагревают в течение получаса. Оста ток перекристаллизуют из смеси этилацетата с диэтиловым эфиром. Получают таким образом 4 r (0,0142 моль, выход 14Ц, 1,3-бис(1-(2-оксо-пирро- лидино)-этил 1-мочевины. Т. пл. 158159 С.

Анализ для С.1 1>>Ng0g °

Рассчитано, Т: С 55,3; H 7,9

N 19,8.

Найдено, б: С 55,2; H 7,9; N l9,7

Таким же образом получают следующие соединения формулы I. в, 1,3-бис ((2-Оксо-пиперидино)метил )-мочевина (соединение 3) . Т. пл .

l61 162 С.

Анализ для C H +Og.

Рассчитано, 3: С 55,3 Н 7.,8;

N 19,8.

Найдено, Ф: С 55,0; Н 7 9 N 19 9 г. 1,3-бис f(ексагидро-2-оксо-1Н-азепин-1-ил)метил3-мочевина (соединение 4). Т. пл. 169-170 С.

Анализ для CqgH N 0 .

Рассчитано, 3: С 58,1; H 8,5;

N 18,1.

Найдено, 3: С 58.,9; Н 8,5; N 18,1. д. 1,3-бис ((Гексагидро-2-оксо-1 (2Н)-азоцин-ил)метил)-мочевина (соединение 5). Т. пл. 224-225оС

Анализ для Cq> H>oN@0y

Рассчитано, 4: С 60,3; Н 8,9;

N 16,5 °

Найдено, 4: С 60,4; Н 8,8; N 16,5. е. 1,3-бис (Октагидро-2-оксо-1Н-азонин-1-ил)метил1-мочевина (соединение 6). Т. пл. 207-208 С.

Анализ для Сл Н5,1 0 .

5 936810

Рассчитано, Ф: С 62,3; Н 9,4;

N 14,3.

Найдено, 4: С 62,0; H 9,4; N 15,3. ж. 1,3-бис((4-п-Хлорфенил-3-метил-2-оксо-пирролидино)метил)-мо«евина 3 (соединение 7). T. пл. 202-203 С.

Анализ для Ca5H sC1>N403.

Рассчитано, 4: С 59,2; Н 5,6;

N 11,1; С8 14,1.

Найдено, Ж: С 59,2; H 5,5; N 11,0> iO

СЕ 14,7. з. 1,3-бис 1(5-Метил-2-оксо-пирролидино)метил)-мочевина (соединение М

Т. пл. 120-121 С.

Анализ для Cq HggIQ03.

1S

Рассчитано, В: С 55,3; Н 7,9l

N 19,9 °

Найдено, 4: С 55,3; H 7,8; N 19 7 и. 1,3-бис ((2-Оксо-5-фенил-пирролидино)метил)-мочевина (соединение 9).2î

Т. пл. 190-192 С.

Анализ для Cf3HzeN403

Рассчитано, Ф: С 67,9; Н 6,4;

N 13,8.

Найдено, Ф: С 67,3; Н 6,4; N 13,7. 25 к. 1,3-бис (1-(2-Оксо-пирролидино) пропил.1-мочевина (соединение 10).

Т. пл. 130-131 С.

Анализ для C<

Рассчитано, : С 58,6; Н 8,4; 30

N l8,1.

Найдено, ь: С 57,9; Н 8,5; N 17,9. л. 1,3-бис ((2-Оксо-4-фенил-пирролидино)метил)-мочевина (соединение 1 Ц

Т. пл. 188-18о С. 35, Анализ дпя СгзНыИ403 °

Рассчитано, 3: С 68,0; Н 6,4;

И 13,8..

Найдено, Ж: С 68,0; Н 6,5; N 13,8, м. l,3-бис ((3-Этил-2-оксо"3-фенил-пирролидино)метил)-мочевина (соединение 12).

Анализ для С у Н34И403.

Рассчитано, : С 70,1; Н 7,4;

N 12,1.

Найдено, 4: С 69,3; Н 7,0; N 11,7.

ИК-спектр (пленка), см-": 3360, 3060, 2980, 2950, 2880, l680, 1560, 760, 700. (н. 1,3-бис- 1(4,5-Диметил-2-оксоSO

-пирролидино)метился-мочевина (соединение 13).

ИК-спектр (пленка), см : 3350, 2970, 2880, 1710, 1670, 1550 ° о. 1,3-бис ((3-Аллил-2-оксо-3-фенил-пирролидино)метил3-мочевина (соединение 14). T. пл. 134-135 С.

Анали 3 для С Н34И 4 О .

Рассчитано, Ф: С 71,6; Н 7,0;

N 11,5;

Найдено, Ф: С 71, 5; Н 7 0; И ll 5 и. 1,3-бис ((5-и-Хлорфенил-2-оксо-пиперидино)метил)-мочевина (соединение 15). Т. пл. 202-203 t:.

Анализ для C

Рассчитано, Ф: С 59,6; Н 5,6;

N 11,1; С8 14,1.

Найдено, 4: С 59,6; Н 5,7; N 11,1,.

СВ 14, 0. р. 1,3-бис j(3-Метил-1-оксо-2-аза- спиро (4, 5) -дец-2-ил) -метил3-мочевина (соединение" 16). T. пл. 152-153 С.

Анализ для СдН 1 Оз.

Рассчитано, ь t . 66,0; Н 9,2;

N 13,4.

Найдено, Ф: С 66,0; H 9,2; N 13,3. с. 1,3-бис((3,5,5-Триметил-2-оксо-пирролидино)метил)-мочевина (соединение 17). T. пл. 156-159аС

Анализ для С„т Н3оЪОэ

Рассчитано, Ф: С;.60,3; Н 8,9;

N 16,5.

Найдено, Ф: С 60,3; Н 8,9; И 16,5, т. 1,3-бис(Альфа-(2-оксо-пирролидино)бензил)-мочевина (соединение 18)

T. пл. 195-197 С.

Анализ для (ggHggN g О 3.

Рассчитано, : С 68,1; Н 6,4;

N l3,8.

Найдено, Ф: С 67.5: Н 6,3; N 13,2. у. 1,3"бис((3-н-Бутил-2-оксо-пиролидино)метил Гмочевина (соедине ие 19). T. пл, 186-187 С.

Анализ для C H3QNдО .

Рассчитано, Ф: С 62,3; Н 9,4;

N 15,3

Найдено, 3: С 61,7; H 9,2; N 15,6,. ф. 1,3-бис ((3-Метил-2-оксо-пирропидино)метифмочевина (соединение 20}..

Т. пл. 145-146 С.

Анализ для С НИИ40 (молекуляр ный вес 282).

Рассчитано, Ф: С 55,3; Н 7,8;

N 19,8.

Найдено, Ф: С 55,2; Н 7,8; N 19,8. х. 1,3-бис ((5,5-Диметил-2-оксо-пирролидино)метил)-мочевина (соединение 21). Т. пл. 180- 181 С.

Анализ дпя С(Q

Рассчитано, 1: С 58,1; Н 8,4;

N 18,0.

Найдено, 3:, . С 57,7; H 8,2; N 19,0.

Пример 2. Получение 1,3-ди замещенных тиомочевин .формулы I, а. 1,3-бис 1.(2-Оксо-пирролидино) метил) -2-тиомочевина (соединение 22), 7 936810

К раствору 34 г (0,4 моль) 2-пир. 2! r (0,.2 моль) 354-ного формальдегирплидинона и 0,3 г (0,00 16 моль) и- да в присутствии 0,5 r и-толуолсультолуолсульфокислоты, нагретому до фокислоты в 120 мл воды. Раствор мут120 С, добавляют 13,6 г (0,1 моль) неет и наблюдается выделение газов.

1,3-бис(оксиметил)-2-тиомочевины. 5 Затем реакционную смесь кипятят

Смесь нагревают в течение 1 ч при с обратным холодильником в течение этой температуре, охлаждают ее до 4-х ч, после этого охлаждают ее и о

60 С и выливают ее в 80 мл метанола. фильтруют. Фильтрат выпаривают досуПолученную суспенэию фильтруют гоРя- ха и осуществляют хроматографическую чей и путем кристаллизации выделяют lO очистку на колонке с двуокисью крем- из среды 5,3 г ((0,0196 моль; выход ния, используя в качестве элюента

19,64}1,3-бис ((2-оксо-пирролидино) смесь хлороформа с 54 метанола, Таметил)-2-тиомочевины. Т. пл. 183- ким образом, получают 3,4 r

184оC .., (О, 0134 моль) 1, 3-бис f(2-оксо-пирАнализ для C<< H yg IQ 0>S, 15,ролидино)метил 1-мочевины, которая

Рассчитано, 3: С 48,9; Н 6,7; представляет собой уже указанное соN 20,8; $ 11,9. единение 1. Выход 13,4i.

Найдено, 4:.С 48,8; Н 6,8; N 20,8" Фармакологические результаты, S l1,7. Полученные продукты подвергают

Таким же обРазом полУчают слеДУю- 0 фармакологическим тестам (испытанищие соединения формулы I. ям), результаты которых представлены

6. 1,3-бис (Гексагидро-2-оксо-lН- ниже.

-a3qnwH-1-ил)метил)-2-тиомочевина

1. Воздействие на мнемонические (соединение 23). (мнеэические) процессы. о о

Выход 18,5 . Т. пл. 213-214 С. д а. Воздействие на мнемонические

Анализ дл Р ьМ40 (молекупроцессы в первую очередь показано лярный вес 326). на способности продуктов улучшать

Рассчитано, 3: С 55,2; Н 8,0; сохранение памяти у крыс. Принцип

N 17,2; S 9,8. теста активного "обгона" (d å÷itåmånt

"видено i: C 55 5; H 8,1; N 17,1> 50 acgif), проводимого в лабораториях

S 9,5- и используемого для этого случая, в. 1,3-6ис $(5-и-ХлоРФенил- 2-оксо- заключается в следующем. Наблюдают

-пиперидино)метил)-2-тиомочевина (со- реакцию возвращения лапы крысы, подединение 24). Т. пл. 212-213 С. вергнутой возрастающему и квантованАнализ для C2gII2gClzN@02S. ному давлению. давление, при котором о, 35

Рассчитано, r.: С 57,8; Н 5,4; реакция проявляется, называется "поN 10,8; С8 13,7; S 6,2. рогом реакции" и выражается числом

Найдено, Ф: С 57 8 Н 5,5 10,7; единиц на градуированной шкале в санС6 14,0; $ 6,0., тиметрах используемого прибора (Анальг. 1,3-бис (3-Н-Бутил-2-оксо-пир- гезиметр фирмы UGO-Basiie, Милан) и, ролидино)метил)-2-тиомочевина (сое- следовательно соответствует минио

У динение 25). Т. пл. 119-120 С. . мальному давлению, которое,оказываед. 1,3-бис ((3-Н-Бутил-2-оксо-пир- мое на лапу животных, вызывает возролидино)метил -2-тиомочевина (соеди- вращение. Испытанные спустя 24 ч нение 26). T. пл. 148-149 С. контрольные животные не показывают ни45

Соединения 25 и 26 являются двумя какого видимого сохранения в памяти диастереоизомерами, которые были раэ- предыдущего испытания: "обгон" осуделены хроматографически на колонке ществляется при интенсивности стис двуокисью кремния. муляции, сравнимой с таковой накайуПример 3. Получение 1,3-диза- не. Наоборот, животные, обработанные мещенных мочевин формулы I.

50 веществом, которое обладает положиЭтот пример иллюстрирует:.вариант тельным воздействием на мнемонические способа !примера la, в котором исход- процессы (например пирацетам) поканая 1,3-бис(оксиметил}-мочевина об- зывают значительную степень задержи-. разуется 1I1 sitU из мочевины и Форм- вания: стимул, при котором крысы альдегида. реагируют на рефлекс "обгона", стати;

Постепенно нагревают до 70 С смесь, чески ниже такового контрольного жисостоящую из 17 r (0,2 моль) 2-пирро- вотного. Используют минимально по лидинона, 6 г (0,1 моль) мочевины и 20 крыс на тест (10 обработанных и

9 936810 10 10 контрольных крыс) и в качестве, экспериментальных условиях составляет активной дозы определяют минимальную 45 мин. дозу, снижающую стимул ниже 1I еди- Гсли спинальное сечение осущестниц по шкале. вляется до срока этого интервала, Введение подкожно соединений форму- s например спустя 35 мин после установлы I в этих условиях дает эффекты, ления асимметрии, то последняя исперечисленные в табл. чезает.

Анализ этой таблицы показывает, Ни одно из животных, обработанных что все эти ссединения проявляют в плацебо, не сохраняет асимметрии в этом тесте активность, которая выше 10 этих условиях. Наоборот, любой протаковой пирацетама, воздействие кото- дукт, позволяющий крнсам сохранять рого на мнемонические процессы хоро- асимметрию следовательно, реализуюшо известно. щий спинальную фиксацию), когда

Таблица 1 спинальное сечение осуществляется

Соединение

Активная доза, Активная мг/кг доза, ммоль/кг

0,0025

0,0014

0,056

0,0015

0,338

1,83

1, 006

1,41

3,1

0,486

0,0062

0,268

0,065

0,038

Таблица 2

Соединение Активная доза

Количество животных,мг/кг ммоль/кг

23

1 25,0 О, 1 7/11

4 99,0 0,32 4/6

Пирацетам (известное соединение) 0,32 4/6

0 32 4/7

0 32 3/6

0,32 3/7

0,32 5/9

160,9

90,4

2 5 10

3,5

90,2

166,2

45,0

1$ б. Воздействие на мнемонические процессы также доказано уменьшением времени спинальной фиксации, в качестве элементарной модели памяти, при котором фармакологическая реактивность находится в хорошей корре50 ляции с клинической физиопатологией.

У крысы, после одностороннего повреждения мозжечка, имеет место постуральная асимметрия задних лап, которая может продолжаться даже после спиналь ного сечения, если животное пробыло достаточно долго в этом положении. Время спинальной фиксации в указанных

Пирацетам

2. Защита по отношению к агрессии гипоксического типа.

Защита по отношению к агрессиям гипоксического типа доказывается сни жением индуктированной летальности из-за кратковременного нервно-паралитического воздействия оксидипейтонийхлорида. В используемых дозах это кураризующее вещество вызйвает респираторную депрессию, которая, в свою

10-

5-10

2 ° 10

5 10

5 ° 10

2-10" 3

5. 10-3

2 "10

2 ° 10

1$ спустя 35 мин, рассматривается как активный.

Введение интраперитонеально не" которых соединений формулы I дает результаты, представленные в табл. 2. рв Все продукты испытывают в дозе

0,32 ммоль. Минимальные активные дозы не искали, исключая случай для соединения 1 и пирацетама. Для этих двух .соединений эта минимальная доза рз та, которая указана в табл; 2. Эти результаты показывают, с одной стороны, что соединение 1 более активно, чем пирацетам, и, с другой стороны, что уже в дозе 0,32 ммоль/кг все друщ гие соединения обладают активностью того же порядка величин, что и пирацетам.

936810

Таблица 3

Для выживших Соединение

Необработанные (контрольные) животные

Обработанные животные

5/30

E0/30

0,01

2,5

3/20

3/20

14/20

12/20

0,032

0,1

1/10

7/10

0,032

О/10

5/10

0,1

13

1/1 О

2/10

0,1

1/10

6/10

0 32

107

О,1

1/! 0

7/1О

О/10

1/1 О

0,32

Пирацетам (известное)

2/10

4/10

142

t,0

454

1/10

8/10

3,2

Продолжение табл.

930

1004

Т а б л и ц а

1099,5

>1509

) 746

)1530

> 846 846

2

406 ъ3

10

> 930 очередь, вызывает гипокси-гиперкапнический синдром. Продукт, способный защищать мозг в течение этого краткого периода гипоксии., обеспечивает выживание. Продукты вводятся группам по 10 мышей за час до инъекции кураризующего вещества; параллельно контрольная группа из 10 мышей получает

Доза мг/кг (ммоль/кг) мг/кг ммоль/кг

Испытуемые соединения, следовательно, в равной или меньшей дозе обладают высшей активностью, чем таковая пирацетама.

Испытуемые соединения поразитель- 45 но мало токсичны. В качестве примера, токсичность при интраперитонеальном введении для соединений формулы

1 дана в табл. 4;

Соединение Доза

М мг/кг ммоль/кг мышь физиологическую сыворотку перед введением кураризующего вещества. Этот тест также осуществляется в лабораториях.

Введение интраперитонеально соединений формулы I дает результаты, представленные в табл. 3.

Доза

Соединение „ мг/кг ммоль/Kf мышь"

936810 14 ной нервной системе и особенно в нейропсихиатрической сфере. Они также интересны в качестве тромбоцитных антиагрегантов.

Композиции, содержащие в качестве действующего начала соединения формулы 1 и используемые для перорального применения, могут быть твердыми или жидкими, например в форме таблеток, lO пилюль, драже, желатинозных капсул, растворов, сиропов и т. д. Используемые для парентерального введения композиции представляют собой фармацевтические формы, известные для та15 кого рода введения, например раство" ры, суспенэии или эмульсии, водные или масляные.

Для ректального введения, композиции обычно имеются в виде свечей. рв дозировка для человека порядка 3 х х 50 мг в день, но в известных случаях может меняться от 10 мг до 4 r в день.

13

Продолжение табл. 4 мг/кг

) 3

1215

1387,5

)3

930

)3

17

)6

21

) 930

) 804

24

)1039

) 765,2

1 Доза, которая ведет к смерти одного животного иэ восьми, по крайней мере, во время реализации теста.

С другой стороны, при внутривенном или пероральном введении, испытуемые соединения также малотоксичны.

Т а б л и ц а 5

Путь введе- -ЛД р ния ммоль/кг мг/кг

Соединение крыса

)5600

>1 0000

) 8000

)10000

Внутривенно )22

Перорально > 39

Внутривенно ) 56

Перорально )70

Пирацетам

Соединения формулы I, следовательно, обладают потенциальностью в плане активности по отношению к централь

Доза

Соединение ммоль/кг мышь

1459,5

1510,2

1255,8

676,8

)1219

) 1009.5

)1692

Формула изобретения и Способ получения 1,3-двузамещенных (2-тио)мочевин общей формулы I в которой R< — водород, алкил С1 -С,, фенил или хлорфенил или радикал пентаметилена, образующий с атомом углерода. с которым он связан, циклогексановую группу;

R2 — водород, алкил С -С аллил;

R3 — водород метил1

R †. водород, алкил С -С

Фенил;

Х вЂ” атом кислорода или серы; и — равно 3 или 4 либо и равно 5 при R — К вЂ” водород, либо и равно 6 или 7 при R R — водород, Х только кислород, 5В отличающийся тем, что

2 моль лактама общей формулы II

Составитель 8. Жидкова

Техред 3.Палий Корректор Г. 0rap

Редактор И.. Недолуженко

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Носква, N-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4274/79 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

15 93681 где R, R< R- и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с

1 моль 1,3"бис(0 1"оксиметил)-(2-тио)-мочевины общей формулы III

Ко- Сн.-;Вк С-ЕВ- Ж.-ОБ

П I а х.,s,, 0 16 где Х и Rg имеют указанные значения, в присутствии кислого катализатора.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР М 212857, кл. С 07 D 201/02, 1965.

2. Патент СССР Н 552896, кл. С 07 С 127/19, 1974.