Способ получения производных тетрагидропиридинилиндола или их солей с кислотами

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОВРЙТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ ц 936812

Сотоз Сеаетсни к

Сацивпнстнчесник, Респубптти (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15. 01. 79 (21),707603/23-04

3 (51) N. Кл. (23) Приоритет - (32) 16 . 01 . 78

С 07 3 401/04

IA 61 К 31/44

Гееударетаеллыб камлтвт

СССР (3I ) 7801 083 (33) франция (53) llK 547. 821

° 414.07(088.8) пе делам лэебратенлй и аткрмтий

Опубликовано 1 .06,82. Бюллетеньщ 22

Дата опубликования описания 17 06 82

Иностранцы йосьен Неделек, Жак Гийом и Клод Дюмон (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная Фирма

"Руссель Юклаф" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТЕТРАГИДРОПИРИДИНИЛИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАИИ

У

Известно взаимодействие 1,2,3,6-.

-тетрагидропиридина с галоидньми алки» лами при нагревании в присутствии ос.-. нования 1;1 ).

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа по лучения новых соединений, обладающиэа ценными фармацевтическими свойствами..

Поставленная цель достигается тей, то. что согласно способу получения произ" . водных тетрагидропиридинилиндола ипат их солей с кислотами приведенной об i щей Формулы I соединение общей фор. мулы: т

К1 . где и — атом водорода, хлора, С

-алкокси;

R и g< - одинаковы или различны и означают атом водорода, С >-алкил, Х - С, -алкил, С24-алкенил, цикло-С4 > -алкил, а р-Са-алкип, причем если Хт-метил, то, по крайней мере, один из заместителей R, Й,1 или К имеет более одного атома углерода; если Х -бензил, то, по крайней мере, эо один из заместителей К, R< или И., не является водородом, или их солей с кислотами, которые могут найти применение в химико-Фармацевтической промышленности..

-К 21:..1

Изобретение относится к способу получения новых производных тетрагидропиридинилиндола общей формулы:

Ri где К 1., R< и R< имеют указанные вьав значения, подвергают вэаююдействию с Х -Hat, где HaE - хлор, бром или иод, а Хт

3 93681 имеет указанные выше значения и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой.

Кислотами, используемыми для солеобразования, могут быть органические и неорганические кислоты, такие как соляная,бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, муравьиная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, io винная, лимонная, щавелевая, глиоксалевая, аспарагиновая или арилсульфокислота, например бензолсульфокислота. Взаимодействие соединения общей формулы 11 с Х -На1 осуществляют в среде органического растворителя, например ацетона, в присутствии окиси серебра или карбоната натрия. Реакцию можно проводить в среде триэтила мина в присутствии гексамета нола .

Исходные соединения общей формулы получают взаимодействием соединений общей формулы:

6 и

Q,q где R, R< и В. приведены выше, 1 с гидрохлоридом 4-пиперидона в уксусной кислоте в присутствии или отсутствии сильной кислоты или в щелочной среде, например в метанольном растворе едкого кали.

Пример1.Неитральный фумарат-5-

-метокси 3-11-пропил-1,2, 3,6-тетрагидропиридин-4-ил1 1Н-индола.

Стадия А: 5-метокси 3-(1-пропил

1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н40

- индол.

Суспензию 6 r 5-метокси 3- (1, 2, 3, 6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола вводят в раствор, содержащий 60 мл триэтиламина, б мл гексаметилфосфо 45 триамида и 3 мл иодистого пропила.

Полученную суспензию нагревают при

80 С в течение получаса, прибавляют

0,5 мл иодистого пропила и выдерживают при 80 С в течение 30 мин. Реакционную массу охлаждают, прибавляют

10 мл воды и 20 мл метанола. Элюируют хлористым метиленом и декантируют.

Экстрагируют аминовые фракции 1 н. раствором соляной кислоты и подщелачивают кислотный слой добавлением кар-» боната натрия. Залем проводят экстракцию хлористым метиленом, промывают органический слой.и сушат, Таким обра2 4 зом получают 6 r продукта, которые растворяют в 5 мл метанола, прибавляют 15 мл этилового эфира уксусной кислоты, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, промывают их этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат. Получают целевой продукт, плавящийся при 164©С. г

Стадия Б: Нейтральный фумарт 5-метокси-3- (1-пропил-1, 2, 3, 6- тетра гидрои иридин-4- ил) 1 Н-индола .

3,1 г полученного в стадии А продукта растворяют в 15 мл метанола, выливают в раствор, содержащий 15 мл метанола и 0,68 г фумаровой кислоты.

Метанол отгоняют под уменьшенным дав- лением и прибавляют 20 мл изопропанола. Выдерживают при перемешивании в течение 30 мин при комнатной температуре и в течение 30 мин при 0 С. отфильтровывают, промывают изопропанолом и сушат. Получают 3i5 г сырого продукта, который очищают кристаллизацией. Таким образом получают 2,13 г целевого продукта, плавящегося при

200 С.

Вычислено,3: С 69,49; H 7,37

N 8,53;

С gН4дХ Од. M.в. 656,836.

Найдено,З: С 69,7; H 7,7; N 8,6.

Применяемый в качестве исходного продукта 5-метокси 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индол может быть получен следующим образом.

Растворяют при 100 С 12,6 г 5-метоксииндола в 240 мл уксусной кисло= ты, прибавляют 44 г хлоргидрата 4-пиперидона (моногидратированного) и выдерживают при нагревании 30 мин при

l 00 С.

После охлаждения реакционную массу выливают в ледяную воду, содержащую 400 мл концентрированного гидрата окиси аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и промывают органический слой соленой водой.

Сушат над сернокислым магнием и упаривают досуха. Получают 20 r сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ-метанол-триэтиламин (7-2-1) .

Получают 5,26 г 5-метокси 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин -4-ил)

1Н-индола в виде смолы..

Пример 2. Хлоргидрат 3-(1-пропил 1, 2, 3, 6-тет раг идроп иридин-4- ил)

1Н-индола.

5 936812 6

Стадия А: 3-(1-пропил 1,2,3,6-тет- рированного гидрата окиси агония и рагидропиридин-4-ил) -1H.-индол. экстрагируют этиловым эфиром уксус"

Растворяют 4,5 r 3-(1,2,3,6-тетра- ной кислоты. Экстракты промывают вргидропиридин-4-ил) 1Н-индола в 90 мл дой, соленой водой, сушат над серноацетона. К полученному раствору при- 5 кислым магнием и упаривают досуха. Побавляют 3,15 r окиси серебра и . лучают Л,7 г сырого продукта., его

2,22 мл иодистого пропила. Нагревают сгущают в атмосфере азота и добавляют в течение 3 ч при 50 C,oõëàæäàþò,фильтру- 75 мл метанола, кристаллы отфильтроют и перегоняю. досуха в вакууме. Получен- вывают в вакууме, промывают метанолом, ной сырой продукт хроматографируют Ha,1в и эФиром. Получают 1,4 r 3-(1,2,3,6двуокиси кремния, элоируя смесью хло- -тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола. роформ-ацетон-триэтиламин (6-3-1) . Т.пл.185-186 С.

Отгоняют растворитель и растворяют Упаривают маточные растворы и очиостаток в 200. мл этилового эфира ук". " щают хроматографически на двуокиси сусной кислоты с обратным холодильни- 15 кремния полученный сырой продукт, КоН при нагревании, раствор фильтру- элюируя смесью хлороформ"триэтиламин ют, и концентрируют до 150 мл. Охлаж- (6-3- 1). Собирают 4,55 г продукта дают до 20 С," вызывают кристаллиза- М = 0,15, которые растирают с эфицию и охлаждают одну ночь. Кристаллы ром. Получают 4,295 r 3-(1,2,3,6-тетотсасывают, промывают этиловым эфи- go рагидропиридин-4-ил) 1Н-индола,с вы-. ром уксусной кислоты и сушат. Таким ходом 5,715 r. Полученный продукт путем получают 3,9 r целевого продук-,очищают перекристаллизацией из изота, плавящегося при 210 С. пропанола и получают 3,56 г. 3Стадия Б: Хлоргидрат 3-(1-пропил" -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)

-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н- ?5 1Н-индола. Т.пл. 190-191 6.

-индола. Пример 3. Хлоргидрат 3-(1-пен3,9 г -полученного в стадии А про- тил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) дукта растворяют в 250 мл изопропа 1Н-индола. нола при нагревании с обратным холо- Стадия А: 3 (1-пентил-1,2,3,6-тетдильником и прибавляют по каплям 5в рагидропиридин-4-ил) 1Н-индол. раствор газообразной соляной кисло- Вводят 10 г 3-(1,2,3,6-тетрагидты в изопропаноле до получения кисло- . ропиридин-4-ил) 1Н-индола в 100 мл го рН. Реакционную массу охлаждают ацетона, прибавляют 5,18 г окиси сев течение 2 ч, отсасывают кристаллы, ребра, а затем 20 мл иодистого пентипромывают изопропанолом и сушат под ла. По истечении 4-х ч перемешивания

35— уменьшенным давлением. Получают при комнатной температуре прибавляют

4,15 г сырого продукта, которые очи- еще 2,5 мл иодистого пентила и прощают кристаллизацией. Таким путем должают перемешивание в течение 1 ч. получают 3,55 г целевого продукта, Выпавший осадок отфильтровывают, плавящегося при 230-232ОС. промывают смесью хлористый метиленВычислено.3: С 69,42; Н 7,65; -метанол. (50:50) и удаляют раствори 1 12,81; N 10,12; тели под уменьшенным давлением при

"С Ц Ж НС1 Н.в. 276,821.,40 С. Сырой продукт очищают хроматографически на сипикагеле, элюируя смесью хлороформ-метанол-триэтиламин (7-. 2-1). После того, как отогнали

Используемый в качестве исходноэлюэнт, снова растворяют .полученный ридин-4-ил) 1Н-индол может быть полусухой экстракт в 250 мл этанола при ° кипении, раствор фильтруют и оставчен следующим образом. ляют для кристаллизации при 0-5 С.

Растворяют 10 r индола в 200 мл Получают 7,9 r целевого продукта, 5В уксусной кислоты, нагревают при95-10ФС,плавящегося около 180 С. при перемешивании и в атмосфере азо-,. Стадия 6: хлоргидрат 3-(1-пентил та. Прибавляют 50 мл 1 н.водного раст- 1,2,3,6-тетрагидропиридин"4" ил) 1Н" вора фосфорной кислоты и 39,3 г моно- -индола. гидрата хлоргидрата 4-пиперидона. 55 Готовят суспензию 7,9 r полученноD

Реакционную массу нагревают при 100 С ro в стадии А продукта в 100 мл абсолютв течение 1 ч, дают остынуть, выли- . ного этанола,а затем при Р"5 С-вводят вают на лед, добавив 350 мл концент- 30мл насыщенного раствора соляной кис35 ао

/ 93681 лоты в этаноле. Реакционную массу оставляют один час при перемешивании,кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром, а затем сушат в вакууме при 4050 С. Получают 8,45 г целевого хлоргидрата в виде желтого продукта, плавящегося при 210 С, а затем при 240 С.

Вычислено,3: С 70,9; H 8,3;

N 9,2; Сl 11,6.

С gH Q< Cl. М.в. 304,866.. 1о

Найдено,4: С 70,7; Н 8,3; N 9„2;

Cl 11,6.

Пример 4. Хлоргидрат 3-(1-эт ил 1 „2, 3, 6-тет ра гидропиридин-4" ил)

1Н-гондол. 15

Стадия.А: 3- (1-этил 1, 2, 3,.6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индол.

Подвергают взаимодействию при

30-35 С в течение 5 ч и в инертной атмосфере 9 91 г 3-(1,2,3 6- тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола с 10,6 r карбоната натрия, 150 мл диметилформамида и 4,5 мл этилбромида, а затем реакционную массу выливают;в 1,5 л воды и продукт осаждается. Смесь перемешивают 1 ч, отфильтровывают, про мывают осадок водой и сушат одну ночь в сушильном шкафу при 70 С в вакууме в присутствии обеэвоживающего средства,, 30

Таким путем получают 8,95 г сыро- . го целевого продукта, плавящегося при 205 С, которые заново растворяют в 400 мл этилового эфира уксусной кислоты при нагревании с обратным холодильником, раствор отфильтровывают в горячем виде,.концентрируют . до 250 мп, кристаллизуют, выдерживают 1 ч, отфильтровывают кристаллы, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и получают 6,28 r желтых кристаллов, плавящихся при 205 С.

Маточные p8cTSopbl кон цент рируют до одной трети и получают еще 1 76r целевого продукта кристаллизацией, т.е. общий выход 8,04 r.

Стадия Б: хлоргидрат 3-(1-этил

1,2,.3,6"тетрагидропиридин-4"ил) 1Н-индола °

8,04 r полученного в стадии А продукта вводят в суспензию в 80 мл этанола, охлаждают, прибавляют до кислотного рН этанольный раствор соляной кислоты и дают осадиться. По истечении 1 ч 30 мин кристаллы отфильтровывают, промывают э ганолом, сушат при комнатной (температуре в вакууме, получают 8,67 г целевого сырого хлоргидрата, который очищают пе2 8 рекристаллиэацией в два приема в этаноле и получают 6,2 1 r чистого целееого продукта, плавящегося при 232233 С °

Вычислено,4: С 69,42; Н 7,65;

Cl 12,81; N 10,12.

С, Н С1И . M.e. 262,789.

Найдено,i: С 69,5; Н 7,7; Cl 12,8;

N 9 9.

Пример 5. Хлоргидрат 3-(1- иэоп ропил 1, 2, 3;6-тетра гидропиридин-4- ил) 1Н-индола .

Стадия А: 3- (1-метилэтил l 2, 3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индол.

В инертной атмосфере перемешивают

5 г 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола, 50 мл диметилформамида, 5,25 r карбоната натрия и

2,7мл,прибавленные по капле, иодисто-. го иэопропила, по истечении 20 ч смесь выпивают в 400 мл воды, перемешивают 30 мин, кристаллизуют, кристаллы отсасывают, промывают, сушат при

50 С в вакууме и получают 5,8 .г целевого продукта, плавящегося при

178о

Стадия Б: хлоргидрат 3-(1-метилэтил 1,2, 3,6-тетрагидропиридин-4-ил)

1Н- индола ..

В 150 мл изопропана в. горячем виде растворяют полученный в стадии A продукт, прибавляют по каплям раствор газообразного НСl в изопропаноле до кислотного .рН, кристаллизуют, охлаждают одну ночь, кристаллы отсасывают, промывают изопропанол, сушат в ва-; кууме и. получают 6 r целевого продукта, плавящегося при 260 С.

Анализ (после перекристаллиэации в этаноле).

Вычислено,Ф: С 69,42; Н 7,65;

Cl 12,81; N 10,12. С@6 С1И М. в. 276,821.

Найдено,3: С 69,2; Н 7,9; Cl 12,7;

N 10,1.

Пример 6, Хлоогидрат 6-метокси 3-(1"пропил-1,2, 3,6-тетрагидропиридин-4--ил) 1Н-индола.

Стадия А: 6-метокси 3-!1-пропил

1,2, 3, 6-тетра гидропиридин-4-ил) 1H-, -индол.

В инертной атмосфере перемешивают.

10 r 6.-метокси 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н"индола, 9,28 г карбоната натрия и 8,93 r иодида пропила в 200 мл диметилформамида, по истечении 5 ч смесь выливают в 1,5 л воды, кристаллизуют, перемешивают 1 ч, кристаллы фильтруют в вакууме, промывают

9 9368 водой, сушат в вакууме при 50 С в присутствии обезвоживающего средства и получают 9,9 r целевого продукта, плавящегося при 219-220 C

Стадия Б: хлоргидрат 6-метокси

3-(1-пропил 1,2,3,6-еетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

7,3 г полученного в предыдущей стадии продукта суспендируют в 105мл этанола, охлаждают, прибавляют 7,5мл 1э насыщенного раствора газообразной соляной кислоты в этаноле до кислотного рН, перемешивают 1 ч 30 мин при

0-5 С, кристаллы фильтруют в вакууме, промывают этанолом, сушат в вакууме при 50 С, получают 8,25 г сырого продукта, который после перекристаллизации из воды дает 6,2 г чистого целевого продукта, плавящегося при выше

260 С.

Вычислено,Ф: С 66,54; Н 7,55;

С1 11 ° 55; N 9 ° 12

С,Н., ClN>. И.в. 306,843.

Найдейо,4: С 66,2; Н 7,7; Cl 11,7;

И сходный 6-меток си 3- (1, 2, 3, 6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индол мо" жет быть получен следующим образом.

С обратным холодильником и в ат-. мосфере азота нагревают в течение

8 ч 30,20 г 6-метокси 1Н-индола с

41,75 r гидрата хлоргидрата 4-пиперидона в 205 мл 2 н.метанолового раствора едкого кали, а затем смесь перемешивают одну ночь при комнатной температуре, медленно разбавляют во- .з . дой до 1,2 л, кристаллизируют, перемешивают 30 мин, кристаллы фильтруют, тщательно промывают водой, сушат и получают 23,05 r целевого продукта> плавящегося при 193" 194 С.

Il р и м е р 7. Хлоргидрат 3"(1-(2-фенилэтил) 1,2, 3,6" тетрагидропири.". дин-4-ил 3 1Н-индола.

Стадия А: 3-(1-(2-фенилэтил)

1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил J 1H45

-индол.

При 45 С в течение 5 ч перемешивают 6,94 r 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола, растворенного в 105 мл диметилформамида, с 7,42 г карбо- в: ната натрия и 5,95 мл фенилэтилбромида, затем смесь выливают при перемешивании, в 1л ледяной воды, кристаллизуют, перемешивают 2 ч, кристаллы отфильтровы,вают, промывают водой, сушат одну !> ночь в вакууме в присутствии обезвоживающего средства, получают 10,23 r желтого продукта, плавящегося при

12 10

203 С, который очищают кристаллизацией из этанола и собирают 7,33 г целевого продукта, плавящегося при

206-207 С.

Стадия Б: хлоргидрат 3-)1-.(2-.фенил этил) 1,2, 3,6-тетрагидропиридин-4-ил)

1Н-индола.

8,24 г полученного в стадии А продукта суспендируют в р5 см ледяного этанола, при перемешивании прибавля" ют соляную кислоту в растворе в этаноле до рН кислоты, смесь;перемешивают один час,.отфильтровывают, проыывают этанолом, нерекристаллизуют из метанола и получают в два приема 6,99. г целевого чистого продукта, плавящего" ся при 280 С.

Вычислено,Ф: С 74,42; Н 6,84;

Cl 8,26; N 10,46.

C H»ClN< H s. 338,888.

Найдено,3: С 74,4; Н 6,9; Cl 7,9;

N 1.0,7.

0 р и м е р 8. Хлоргидрат 3-(1-(2-пропенил) 1,2,3,6"тетрагидропиридии-4-ил) 1Н-индола.

Стадия А: 3-(1-(2-пропенил) l>,2,3уб-тетрагидропиридин-4-ил ) 1H-иидол.

0e:ремешиваю1 в течение 1 ч при.

32 С раствор 13,86 г 3-(1,2,3,б-тет- рагидропиридин-4-ил) 1Н-индола в ...

210 мл диметилформамида с 14,84 r карбоната натрия и 7,3 мл дважды перегнанного в инертной атмосфере ал."..J либромида, смесь выливает в 2 л во" ды, осаждают, фильтруют кристаллы после еще 1 ч -перемешивания, промывают, сушат в вакууме в присутствии обезвоживающего средства, собирают

16,61 r светло-желтого продукта, плавящегося при 177-179 С, который очи-. щают перекристаллизацией в этиловом эфире уксусной кислоты, и получают в три приема 9,72 г целевого продукта, плавящегося при 177-179 С.

Стадия Б: хлоргидрат 3-11-(2-пропе; нил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)

1Н-индола.

8,79 г полученного в стадии А npo" дукта суспендируют в 85 мл ледяного этанола, прибавляют до кислотного рй йасыщенный раствор соляной кислоты в этаноле, смесь перемешивают 1 ч при 5 С, фильтруют, промывают этанолом, сушат в вакууме при 50 С, получают 9,36. r кристаллического продукта, который перекристаллизованный из этенола дает 7,45 г целевого, чистого хлоргидрата, плавящегосв при 177178 С и при 217-218 С.

93681

11

Вычислено ° /p: С 69 93 Н 6, 96;

N 10,19; Сl 12,90.

14 1 1 ° M ° в. 7 °

"Найдено,g: С 69,7; H 7,1; N 9,9;

Сl 13,0.

П р и м e,р 9. Хлоргидрат 5-хлор-3-(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропидидин-4-ил) 1Н-индола.

Стадия А: 5-хлор-3-(1-пропил"1,2,3,6-тетрагидропиридин;4-ил) 1в

1Н-индол.

При комнатной температуре в инертной атмосфере перемешивают в течение

5 ч 9,28 r растворенного в 140 мл диметилформамида 5-хлор 3-(1,2,3,6-тет раг идропиридин-4-ил) 1Н- индола с 8,48 г карбоната натрия и 4,67 мл пропилиодида, смесь выливают при перемешивании в 1,4 л воды, кристаллизуют кристаллы, фильтруют, промывают водой, сушат в вакууме в присутствии обезвоживающего средства, очищают перекристаллизацией из этанола и получают 6,95 r целевого продукта, плавящегося при 229-230 С.

Стадия Б: хлоргидрат 5-хлор 3-(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

6,95 r Полученного в стадии А продукта суспендируют в 105 мл этанола, охлаждают, прибавляют до кислотного рН насыщенный эталонный раствор НСс, перемешивают 2 ч 30 мин при О С, кристаллы фильтруют, промывают этанолом, сушат в сушильном шкафу, собирают

7 566 r сырого продукта, который пе35 рекристаллизовывают из этанола и получают 5,047 r светло-желтого кристалловiцелевого продукта, плавящегося при 260 С.

Вычислено,Ф: С 61,74; Н 6,47;

С1 22,78; М 8,99.

С НйоС1 И М. в. 311,256.

Найдено,4: С 61,6; Н 6,5; Сl 22,7;

N 8,8.

Исходный 5-хлор 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индол может быть получен по известному способу.

Пример 10. Хлоргидрат 5-хлор3-(1-этил- 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-иЛ) 1Н-индола.

Стадия А: 5-хлор 3-(1-этил-1,2,3,6-твтерагидропиридин-4-ил)

1Н-индол.

При комнатной температуре в инертной атаосфере перемешивают в течение

6 ч 30 мин 12 r 5-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин"4-.ил) 1Н-индола в

120 мл безводного диметилформамида

2 12 с 10,92 г карбоната натрия и 5,1 мл

1 бромэтана, а затем медленно прибавляют 350 мл дистилированной воды, выпавший осадок, перемешивают 1 ч: 30 мин, выдерживают ночь, кристаллы фильтруют в вакууме, промывают три раза водой и один раз с 25 мл 50 -ного водного раствора этанола, сушат в присутствии обезвоживающего средства, получают 9,48 г желтого целевого продукта, плавящегося при 208-210 С, который перекристаллизовывают два раза в этаноле и собирают 7,487 г целевого продукта.

Стадия Б: хлоргидрат 5-хлор 3-(1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)

1Н-индола.

7,48 r полученного в стадии А продукта суспендируют в 40 мл этанола, охлаждают до 0 С, прибавляют до рН

1 этанольный раствор НО Продукт осаждается, его перемешивают 30 мин при 0 С, оставляют при этой темпера" туре 1 ч, фильтруют, промывают ледяным этанолом, сушат в вакууме при

50 С, собирают 7,3 г целевого продукта, плавящегося при 225 С, который подвергают перекристаллизации в ледяном этаноле, и получают 5,9 i чистого целевого продукта, плавящегося при 225 С.

ВычисленоД: С 60,61; Н 6,1;

Сl 23,85; N 9,42.

С 5 Н В Cl Ng. M. â. 297,239

Найдено,б: С 60,4; Н 6,1; Cl 23,6;

N 9,3 °

Пример 11. Хлоргидрат 5-хлор

3-(1 †(циклопропилметил) 1,2, 3,6-тетрагидропиридин-4-ил j 1Н-индола.

Стадия А: 5-хлор 3-31-(циклопропилметил) 1,2, 3,6-тетрагидропиридин-4- ил) 1Н-индол.

К раствору 12,5 г 5-хлор-3- (1, 2, 3, 6-тетра гидропиридин-4-ил) 1Н-индола в 120 мл безводного диметилформамида прибавляют 11,5 г карбоната натрия и 6,5 мл хлорметилциклопропана, смесь перемешивают 24 ч при о

70 С в инертном газе, охлаждают до о

30 С, прибавляют 300 мл воды (дистиллированной), при перемешивании охлаждая при помощи бани с ледяной, водой.

Выпавший осадок перемешивают 45 мин, выдерживают 15 мин, кристаллы фильтруют в вакууме, промывают три раза дисталлированной водой, 20 мл 503-ного водного раствора этанола, сушат в вакууме при 50 С в присутствии обезвоживающего средства, собирают 13,54 r

13 9368 сырого продукта, который заново раст=воряют, нагревая с обратным холодильником в 350 мл этанола, фильтруют, (концентрируют до 300 мл, кристалли" зируют при комнатной температуре, за-. s тем оставляют 1 ч 30 мин в холодильном шкафу, фильтруют под вакуумом, промывают этанолом, сушат в вакууме и получают 7,8 г целевого продукта, плавящегося при 205 С. so

Стадия Б: Хлоргидрат 5-хлор 3-(1- (циклопропилметил)-1, 2, 3,6-тетрагидропиридин,4-ил) 1Н-индола.

К суспензии 7,8 r полученного в предыдущей стадии продукта в 80 мл охлажденного на бане с ледяной водой этанола, прибавляют этанольный раст вор Н{Х до рН 1, перемешивают 1 ч, полученный осадок отстаивают 15 мин, 4 кристаллы фильтруют в вакууме, промывают этанолом, сушат под уменьшенным давлением,перекристаллизуют из этанола и получают 6,9 r.÷èñòîão целевого хлоргидрата, плавящегося при

242-244 С.

Вычислено, i: С 63,,16; Н 6,23;

Сl 21,93; N 8,66.

Cgg H ClgN g. M.в. 323,268.

Найдено,i: С 63,3; Н 6,2; Cl 22,2;

N 8,6.

Пример 12. Хлоргидрат 6-метокси 2-метил-3-(1-пропил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

Получение хлоргидрата. Полученный продукт растворяют в

50 мл горячего изопропанола, охлаждают, прибавляют по каплям раствор га зообразного H(X в изопропаноле до кислотного рН, бросают затравку для кристаллизации. По истечении одной ночи кристаллы промывают изопропанолом, сушат в вакууме и получают.2,25 г целевого продукта, плавящегося при

270 С.

Вычислено,Ф: С 64,52; Н 6,87;

С1 12721 К 10 05 ° с, н„,св о.

Найдено,Ф: С 64,5; Н 7,0; С1 13,0;

N 99..

Стадия А: 6-метокси 2-метил-3-(1-пропил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индол.

В атмосфере азота при 40 С смеши вают 10,3 г хлоргидрита 6-метокси

2-метил-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин40

-4-ил) 1Н-индала с 11,845 г карбоната натрия, 103 мл диметилформамида и

4,82 мл пропилиодида, по истечении

4 ч 30 мин реакционную смесь выливают при перемешивании в воду, экстра45 гируют полученную смолу этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, а затем соленой водой, сушат, упаривают досуха, 10,1 r полученной смолы разбавляют 50 мл этанола, крис- таллизуют таким образом продукт, перемешивают 45 мин при комнатной температуре, охлаждают 30 мин при перемешивании, оставляют в покое 30 мин, кристаллы отсасывают, промывают этач нолом и эфиром и получают 7,8 r основания целевого продукта, плавящегося при 90-95 С.

I2 14

Стадия Б: хлоргидрат 5-метокси-2-метил-3-(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) IH-индола.

9, 1 г основания, полученного в предыдущей стадии, растворяют в 70мл изопропанола, раствор фильтруют, охлаждают, прибавляют насыщенный сухим

НС6 изопропанол, выпавшие кристаллы перемешивают 30 мин, дают отстояться 30 мин, отсасывают в вакууме при комнатной температуре, промывают изопропанолом, собирают 8,73 г целевого хлоргидрата, плавящегося виве 260 С, очищают перекристаллизацией в метаноле и получают 4,4 г целевого чисто- го продукта, плавящегося при 275 С °

Вычислено,3: С 67,37; Н 7,85;

Сl 11,00; Ы 8,73 °

C IIÍ ClN О. M.â. 320,87.

Найдено,Ф; С 67,2; H 8,00;

Cl 11, 00; N 8,6. Хлоргидрат 6-метокси-2-метил-3"

-(1,2,3,6 -тетрагидропиридин-4-ил)

1Н-индола может быть получен следУющим образом.

При 100 С в инертной атмосфере перемешивают 2 r 6-метокси-2-метил-1Н-

-индола с 4г гидрата хлоргидрата 4-пияеридона в 40мл уксусной кислоты. По исте чении 1 ч 30мин смесь охлаждают, выливают на 150 r льда и 80 мл чистого гидрата окиси аммония в 22 Бе, экстрагио руют этиловым эфиром уксуСной кислоты, промывают водой, сушат над сернокислым магнием, перегоняют досуха в вакууме, полученный остаток помещают в этиловый эфир уксусной кислоты, йагревают до кипения, охлаждают, и выпавшие кристаллы промывают этиповым эфиром уксусной кислоты, сушат в вакууме .и получают 2,5 г сырого продукта.

15 936812 16

Предложенные соединения или их . атома углерода, если Х - бензил, соли с кислотами обладают противоде- то>по крайней мере,:один из заместитепрессивным и нейролептическим свой- лей R Rg или R не является водороствами,.а также противорвотным дейст- дом, вием. или их солей с кислотами, о т л и - . ч а ю шийся тем, что соединение

Формула изобретения общей формулы И

Способ получения производных тетрагидропиридинилиндола общей формулы 1

I.

Составитель Ж. Сергеева

Редактор М. Недолуженко Техред 3. Палии

Заказ 4274/79 Тираж 445

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11)ОЯ Москва Ж-Я Раушская наб. д. 4Д.

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Корректор Г. Orap

Подписное где R - водород, хлор, С -алкокси;

Rq и В одинаковы или различны и означают водород, С -С - алкил;

Х " С -С -алкил С- - С -алке6 t. 4, нил, цикло- С - С -алкил, ар-Ст-Qалкил, причем если Хт - метил, то, L. по крайней мере, один из заместите-,. лей R", Rg или В.я. имеют более одйого

Rg где R+ Р и R имеют указанные выше л. значения, подвергают взаимодействию с Х -На где HaC - хлор, бром или иод, а Х имеет. укаэанные выше .значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой..

Источники информавции, принятые во внимание при экспертизе

1. Эльдерфилд P.,Ãåòåðîöèêëè÷åñкие соединения.М., 1953, т. 1, с.487.