Способ получения производных тетрагидропиридинилиндола или их солей с кислотами

 

С ото э Советски к

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ ()936813 (6! ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11.07.80 (21) 2947298/23-04

3 (51) М. Кл.

С 07 0 401/04

//А 61 К 31/475 (23) Приоритет (32) 13. 07 ° 79 (3 I ) 7918217 (33) франция

Государстееклый комитет.СССР

Опубликовано:1 5. 06. 82 . Бюллетень М . 22 по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.822. .3(088.8) Дата опубликования описания 17 06 82

72) Авторы (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДИНИЛИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ. «Т

Изобретение относится к способу получения новых производных тетра гидропиридинилиндола общей формулы

1-» — Х где Х -С - С - алкил, С - С - циклоалкил, гидрокси-С вЂ” С -алкил, фенокси-С.т — С--алкил;

R - водород, галоген, нитро, амино или метилтио; причем если Rатом водорода или галогена, то Хгидрокси-Се- Сс-алкил или фенокси-С, -С -алкил, или их солей с кислотами, которые обладают це нными фармацевти чес кими свойствами и могут быть использованы в медицине при лечении психических растройств, а также рвот и тошнот различных происхождений.

Известно взаимодействие пипери дина с галоидными алкилами.

Реакцию проводят обычно в opra" ническом растворителе в присутствии оснований (1j.

Цель изобретения - разработка, на основе известного метода, способа получения новых производных тетрагидропиридилиндола, или их солей с кислотами, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения новых соединений приведенной формулы

? или их солей с кислотами, соединение общей формулы

Б

Н где R.èìååò. указанные значения, или подвергают взаимодействию с соединением формулы

Хт- На!

9368

3 где Hal - хлор, бром :или иод;, Ф

Х - тетрагидропиранилоксиС - С -алкил, затем гидролизуют с получением соединения общей формулы 1, где Х - гидрокси-С - С -алкил; или подвергают взаимодействию с сое-, динением формулы

На1 ХФ где Х имеет указанные значения Х, 10

lI но не гидрокси-С - С -алкил

2. 5

Э

На 1 имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой. Предпочтительно взаимодействие 1s соединения общей формулы II с соединением формулы Наl-Х осуществляют в среде органического растворителя, например в изобутилметилкетоне в присутствии карбоната натрия, гидролиз полученного продукта осуществляют раствором соляной кислоты в среде спирта, такого как метанол или этанол; взаимодействие соединения общей формулы II с соедйнением формулы Hal Х осуществляют в среде

Н органического растворителя, например диметилформамида, ацетона или изобутилметилкетона, в присутствии окиси серебра, карбоната натрия или триэтиламина.

Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей с минеральными или органическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, азотная, серная, фосфор35 ная, уксусная, муравьиная, пропионовая, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая, аспаргино о вая кислоты или с алкансульфокислотами, например метансульфокислотой, этансульфокислотой, или с арилсульфокислотами, такими как бензолсуль фокислота, п-толуолсульфокислота, или с арилкарбоновыми кислотами.

Пример 1. Хлоргидрат 5-метилтио-3-(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)1Н-индола.

В течение 4 ч и при комнатной температуре перемешивают суспензию

7 г 5- метилтио-3-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил) 1Н-индола,. 6 г карбоната натрия и 4,2 мл пропилиодида в

160 мл диметилформамида, По окончании реакции полученную смесь вылива 55 ют в воду, отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выделяют 7,1 г желтого, кристаллического твердого

13 4 вещества, которое перекристаллизацией в изопропаноле дает 6 г желтых кристаллов, плавящихся при 176 С.

Получение хлоргидрата.

В суспензию 5 г основания, полученного выше, в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты, охлажден0 нои до 0-5 С, прибавляют солянокислый раствор этилового эфира уксусной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, перекристаллизовывают из смеси 500 мл изопропанола и 100 мл метанола, получают ,2 г желтых кристаллов, плавящих9 ся п,ри 236 С.

Вычислено,З: С 63,24; Н 7,18;

М 8,67; S 9,93; С1 10,98.

С т Н Д1 S НС! М.В. = 322,9

Найдено,i: С 63,4; Н 7,2; и 8,5; S 9,9; CI 11.1.

Исходный 5-метилтио-3-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил1 1Н-индол может быть получен следующим образом. а, 5-Метилтио 1Н-индол. 22,7 г

5-бром-1Н-индола в 230 мл, хинолина, 34 мл безводного пиридина и 16 г метилмеркаптата одновалентной меди нагревают при кипении и перемешивании в течение 5 ч. Реакционную массу охлаждают, прибавляют смесь 1 л

2н. раствора соляной кислоты и 1 л этилового эфира уксусной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат промывают 2н.раствором соляной кислоты и соленой водой, сушат, отгоняют растворители под о уменьшенным давлением при 40 С и выделяют 17,8 r сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан-бензол(1:1), получают

11,75 г названного продукта. б. 5"Метилтио-3-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)1Н-индол. Про-дукт полученный в стадии а; перемешивают в атмосфере инертного газа с 22, 1 г гидрата хлоргидрата

4-пиперидона и 108 мл 2н. метанолового .раствора едкого кали, полученную суспензию нагревают в течение 16 ч с обратным холодильником, охлаждают, выливают смесь в 1 л ледяной воды, перемешивают 15 мин, отфильтровывают, промывают водой, сушат, перекристаллизуют из смеси этилового эфира уксусной кислоты и метанола (10:3) и получают 14,8 r

9368

5 желтых кристаллов, плавящихся при

210 С.

Пример 2.. Хлоргидрат 5-нитро-3-(l-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

В течение 5,5 ч при комнатной температуре в атмосфере инертного газа перемешивают 11,2 r хлоргидра- та 5-нитро-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)1Н-индола с 140 мл диме- 10 тилформамида l2,72 г карбоната натрия и 6,4 мл пропилиодида, разбавляют 300 мл дистиллированной волы. дают выкристаллизоваться, перемешивают. 1 ч,осадок отсасывают, промы- 15 вают водой, а затем 25 мл 50 -ного этанола, сушат и получают 11,5 г кристаллов, плавящихся при 164 С которые подвергают хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ-ацетон (8:2).> Получают

9,5 r кристаллов, плавящихся при

1720 С.

Получение хлоргидрата.

Суспендируют 6,13 r полученного д выше основания в 150 мл этанола, охлаждают, прибавляют при перемешивании солянокислый этанол до рН-1у перемешивают 15 мин в атмосфере инертного газа, осадок отсасывают, промывают этанолом, сушат, выделяют

6,90 r целевого продукта, который перекристаллизовывают из этанола, содержащего 203 воды. Получают 5,85 r кристаллов, плавящихся при 240242 С.

Вычислено,r.: С 59,71; Н 6,26;

Cl 11,01; М 13,05.

С,(Н р О ° НСl: M.B. 321,814.

Найдено,Ф: С 59,6; Н 6,2; С) 11,1>

М 12,9.

Хлоргидрат 5-нитро-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)1Н-индола может быть получен следующим образом.

В атмосфере азота в течение 3 ч

43 нагревают с обратным холодильником

7 9 г 5-нитро- 1Н-индола с 225 мл на сыщенного НС1, этанола, 22,5 r гидратированного хлоргидрата 4-пиперидона, а затем реакционную массу перемешивают при комнатной темпераSO туре в течение 1 ч и еще 1 ч при

0 С, осадок отфильтровывают, промывают охлажденным этанолом, этиловым эфиром уксусной кислоты, эфиром и получают 14 r искомого сырого продукта.

14 г полученного продукта перекристаллизовывают из 600 мл смеси ме

13 б танол-вода (1:1), дают отстояться одну ночь при 0-5 С, отфильтровывают, промывают метанолом, сушат и получают 9,8 г названного чистого продукта, плавящегося при 275. С.

Вычислено,Ф: С 55,82; Н 5,04;

С1 12,68; N 15,02.

СИНУС!М О И.в. 279,733.

Найдено,З: С 56,0; Н 5,1; Cl l2,8

М 14,7.

Пример 3. Хлоргидрат 3-(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индол-5-амина. Аналогично примерам 1 и 2 получен хлоргидрат

3-(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)lH-индол-5-амина, исходя из 5-аминоиндола. Т.пл. = 265 С.

Вычислено Ф: С 65,85; Н 7,59;

М 14,39; С1 12,15.

С Щ1 С1. И. в. 291,891. и"айдейо,3: С 65,9; H 7,7; М 14,1;

С1 12,1.

Пример 4. Хлоргидрат 5-хлор-3-(1-)2-феноксиэтил(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола. При

50 С в инертной атмосфере перемешивают в течение 2 ч 8 г 5-хлор-3-(1, 2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола в растворе 80 мл диметилформ-. амида с 7,5 г карбоната натрия и 9 r

Р-бромфенетола, затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и потом медленно разбавляют

400 мл дистиллированной воды, перемешивают еще 30 мин, осадок отсасывают, промывают водой, а затем при помощи смеси этанол-вода (1:1), сушат и получают 14 r сырого продукта.

15,8 г полученного продукта очищают хроматографически на колонке из двуокиси кремния, элюируя при помощи смеси хлороформ-ацетон-триэтиламин (6:3:1). Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола и полу- ° чают. 11,53 г. T.ïë. 1.172 С1

Получение хлоргидрата.

Полученный выше продукт суспендируют в 500 мл этанола, прибавляют капля по капле солянокислый раствор этанола до кислого рН, растворяют при нагревании, отфильтровывают, концентрируют до половины, кристаллизуют, кристаллы отсасывают промывают этанолом и сушат. Собирают 12, 1 г продукта, плавящегося при 190 С, .который ререкристаллизовывают из этанола и получают 9,25 г продукта, плавящегося пры 180220 С.

936813

Вычислено,Ф: С 64,78; Н 5,70;

И 7,20.

Cgg HgzC 1 N О.. И. в. 393, 3.

Найдено,й: С 64,1; Н 6,0;N 6,9.

Исходный 5-хлор-3-(1,2 3 6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Йиндол может быть получен по.известной методике.

Пример 5. Нейтральный 4-(1Hиндол-3-ил) 3,6-дигидро- l-(2Н) пиридин этиловый эфир щавелевой кислоты.

Стадия А. 3-(1-)2-(2-тетрагидропиранилокси)этил (1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индол. В течение

5,5 ч при перемешивании в инертной атмосфере нагревают с обратным холодильником 6,93 г 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола и растворенный при 100 С в 70 мл изобутилметилкетона с 11,13 г карбоната натрия 14 мл 2- ((2-хлорэтил)окси ) тетрагидро-2Н-пирана. Реакционную массу остужают, выливают в ледяную воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой и соленой водой1 сушат, выпаривают досуха, собирают 9,9 г кристаллического продукта, который очищают хроматографическим способом на двуокиси кремния (элюент — хлороформ:ацетон:триэтиламин 85:10:5)и получают 7,85 r кристаллов, плавящихся при 135 С

Стадия Б. Найтральный 4-(1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-l--(2Н)пиридин этиловый эфир щавелевой кислоты. Полученный в предыдущей стадии продукт вводят в 156 мл 95 этанола, прибавляют 15,6 мл 6 н. раствора соляной кислоты, смесь перемешивают в течение 3,5 ч в инертной атмосфере, выливают в 1 л воды,. прибавляют 10 мл натрового щелока, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат под уменьшенным давлением и получают 4,068 r кристаллов, плавящихся при 164-165ОC.

Получение нейтрального оксалата.

3,815 r полученного выше продукта растворяют в 200 мл этанола, прибавляют 992 мг щавелевой кислоты, заново растворяют полученные кристаллы в 1,5 л этанола при кипении, раствор отфильтровывают в горячем состоянии, концентрируют, дают медленно выкристаллизоваться,,кристал, лы отсасывают, промывают этанолом и получают 3,245 г целевого продукта, плавящегося при 197-200 С„

Вычислено,Ж: С 66,88; Н 6,66;

N 9,74.

Cqg H Цо .

Найдено,i,: С 66,6; Н 6,6;.N 9,6.

Пример 6. Хлоргидрат 3-(1-циклопропилметил)-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил-5-нитро-1Н-èíäîëà.

В течение 23 ч и в инертной ато мосфере при около 70 С перемешивают

11,88 r хлоргидрата 5-нитро-3-(1,2,3, 6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола !

О в 148 мл диметилформамида, 12,72 г карбоната натрия и 4,8 мл хлорметилциклопропана. Смесь остужают, прибавляют 450 мл дистиллированной воды, перемешивают один час, отсасывают, i5 промывают водой, сушат и выделяют

10,8 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент-хлороформ:ацетон:триэтиламин

6:3:1). Получают 8,3 г целевого npogp дукта, плавящегося при 187-188 С.

Получение хлоргидрата.

Суспензию 8,7 г полученного в предыдущей стадии основания в 130 мл этанола охлаждают, прибавляют при д перемешивании солянокислого этанола до РН l, продолжают перемешивание еще 2 ч в инертной атмосфере, гладок отсасывают, промывают этанолом, сушат

У собирают 9,55 r целевого продукта, который перекристаллизуют из метанола. Получают 7,2 r кристаллов, плавящихся при 253-255 С.

Вычислено, i: С 61,16; H 6,03;

Cl 10,62"; N 12 58.

С !7ЪоС1!!э Ос .H.в.=333,826

Найдено,Ж: С 61,5; Н 6,1; С! 10,9

N 12,4.

П р и и е р 7, Нейтральный 4-(5-хлор-!Н-индол-3-ил) 1,2,3,6-тетра4о гидро 1 (2Н) пиридин пропиловый эфиР щавелевой кислоты.

Стадия А. 3-(1-) 3-(2-тетрагидропиранилокси)пропил(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индол. В течение .24 ч при перемешивании в инерт45 ной атмосфере нагревают при 100105 С !1,6 г растворенного в 120 мл изобутилметилкетона 5-хлор-3-(1,2,3, Ь-тетрагидропиридин-4-ил)!Н-индола с 15,9 r карбоната натрия и 2? мл .3- ((3-хлорпропил)окси 1 тетрагидро

2Н-пирана.

Смесь остужают и выливают в

500 мл воды, перемеиивают в течение

1 ч, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой и соленой водой, сушат, упаривают досуха, отделяют 29,6 г кристаллического продукта, который очищают хрома936813 формула изобретения

Составитель Ж. Сергеева

Редактор M.Håäîëóæåíêî Техред З.Палий . Корректор Г. Огар

«««»«С»»»»

Заказ 4274/79 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, I-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 9 тографически на двуокиси кремния (элюент - хлороформ:ацетон:триэтил-. амин 6:3:l) и получают 13,1 г кристаллов, плавящихся при 161 C.

Стадия Б.Нейтральный 4-(5-хлор"

-1Н-индол-3-ил) 1,2,3,6-тетрагидро

1-(2Н)пиридин-пропиловый эфир щавелевой кислоты. Полученный в преды-. дущей стадии продукт вводят в 290 мл

95.ь этанола, прибавляют 71,5 мл

2н. раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 4 ч в инертной атмосфере, выливают в 500 ил во" ды, подщелачивают натровым щелоком, перемешивают еще I ч, отфильтровы" вают и промывают водой полученные кристаллы. Сушат под уменьшенным давлением и получают 7,.7 r кристаллов, плавящихся при 161-162 С.

Получение найтрального оксалата.

7,7 r полученного выше продукта растворяет в 77 мл этанола, прибавляют 1,66 r щавелевой кислоты в растворе 16 мл этанола, смесь перемешивают в инертной атмосфере., осадок отсасывают, промывают этанолом, перекристаллизовывают из дистиллированной воды, отсасывают, промывают сушат и получают 7, 11 r целевого продукта, плавящегося при 195 " 2 I7 C.

Вычислено,4: С 60,80;.Н 6,00;

С! 10,55; и 8,34..

С 4.Н4оС!2Й О . М.в. 671.627 °

Найдено,б: С 60,7; H 6,0; ,CI 10,8; N 8,2.

П р и е м е р 8. Соединение общей формулы I обладают нейролептическими и противорвотными свойствами.

Способ получения производных тетрагидропиридинилиндола общей формулы 1 где Х-С.!- С:-алкил, С-- С -циклоал- кил, гидрокси-С - С "алкил, фенокси, 19 С4- С<-алкил!

R - водород, галоген, нитро, ами но, метилтио, причем если R - водород или галоген, то Х - гидрокси-С - С -алкил или фенокси"С - С -ал"

Я ф .1 5

l% KHJl ю или, их солей с кислотами, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы II

25 где R имеет указанные значения, или подвергают взаимодействию с сое

-динением формулы III

Х - На1

1 где Hal - хлор, бром или иод;

Х - тетрагидропиранилокси-C>- С .-алкил, затем гидролизуют с получением соединения общей формулы 1, где Х - гидрокси-С - С "алкил, 35 или подвергают взаимодействию с соединением формулы

На! - Х где Х - имеет указанные значения Х, но не гидрокси-С - С -алкил;

40 $

На1 имеет укаэанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или.в аиде соли с кислотой, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1 ° Гетероциклические соединения, Под ред.P.Ýëúäåðôèëäâ И.,1953,с.5IB.