Способ получения 4,5-диарил-2-нитроимидазолов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союэ Соввтскнн

Соцнаттнстннескнн

Респубттнк (ii940647 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 28.08; 79(21) 2806448/23-04 (23) Приоритет — (32) 29. 08. 78 (51) М. Кл.

C 07 0 233/91

//A 61 K 31/415

Гоеуаароткнный комнтет (31) 1 (331 США

Опубликовано 30.06.82Бтоллетень № 24

Дата опубликования описания 30.06.82 ао делам нзобретеннй н открытнй (53) УДК 547. .781 785. .07(088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Саул Карл Черкофски (США) /

Иностранная фирма

"Е.И. Дюпон де Немур энд (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,5 -ДИАРИЛ-2-.

-НИТРОИИИДАЗОЛОВ

2 где й„и Rg ДЯа © -

2 при условии, что по меньшей мере один из R< и R означает

Известно что ввести ни трогруппу !О в положение 2 имидазольного цикла не удается (2 ).

К где У1 - фтор, хлор или С„-С, алкокси;

У вЂ” водород, фтор, хлор;

R - Н, бензоил, этоксикарбонил, этоксиэтил, ацетил, соединение общей формулы (1) . 20

NOR г

R $,rye

Изобретение относится к способу получения новых 4,5-диарил-2-нитроимидазолов, обладающих противовоспалительными свойствами.

Известны 4-алкил-2-алкилтио-5-арил- 1-замещенные имидазолы, обладающие противовоспалительной активностью (1).

Цель изобретения - получение новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения соединений общей формулы,,„), Tg

2- тетра гидропи ранил, 1-этоксиэтил; и 7,69, 45

Ы.

3 9

R и R имеют указанные значения, подвергают нитрованию четырехокисью азота в присутствии Н-бутиллития, с выделением целевого продукта в свободном виде, алкилированием или ацилированием.

Пример 1. 4,5-бис(4-фторфенил)-2-нитроимидазол.

Смесь, состоящую из 124 г (0,484 моль) 4,5-бис-(4-фторфенил)-имидазола, 84 г (E 0 моль) дигидропирана, 20 г эфирата трехфтористого бора и 1 г этилацетата нагревают до температуры дефлегмации в течение

2 сут. Анализ с помощью ТСХ (этилацетат) показывает присутствие определенного количества непрореагировавшего исходного материала, так что добавляют 20 г (0,24 моль) дигидропирана и 5 г эфирата трехфтористого бора и продолжают нагревать в течение ночи. Смесь затем разбавляют

1 л эфира и промывают 104-ным раствором бикарбоната натрия (3 х л).

Органический слой высушивают и концентрируют в ротационном испарителе.

Твердый остаток перекристаллизовывают из метилциклогексана (удаляя остающийся нерастворимый исходный материал фильтрацией) с получением

140,2 г (853) 4,5-6ис-(4-фторфенил)- 1-(2-тетрагидропиранил) имидазола в виде белого твердого вещества с т.пл. 149- 152 . Определена F-ЯМР чистота продукта: 954. Меньшую по количеству фракцию подвергают хроматографии с получением чистого материала c r. пл. l58- 159 .

ИК-спектр: 3,25 мк (=СН); 3,38, 3 49 мк (насыщ. СН), 6,22, 6,28, 6,41, 6,60, 6,69 мк (С-С и/или C=N);

8 20 мк (CF), область 9 мк (С-О-С).

Н-ЯМР м.: (1,4"2,E d", 6Н); м., (3,4, 1Н); м., (4,OZ 1Н); м., (4,7о, 1Н); (6,6-7,5с 8Н); с., (7,8Ф, 1Н) .

F-ЯМР: два мультиплета (112,4 d" и 116,5сР каждый рассоединенный в синглет).

К смеси 17,0 г (50 ммоль) 4,5-6ис-(4-фторфенил)- 1-(2-тетрагидропиранил) имидазола, 6,4 г, (55 моль)

N, й, и, и -тетраметилдиамина и

200 мл эфира (охлажденного до - 78о) добавляют по каплям 35 мл (55 ммоль)

1,6 М бутиллития. После перемешивания в течение 15 мин добавляют по каплям раствор 7,9 г (86 ммоль) четырехокиси азота в 50 мл эфира.

40647 4

Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем распределяют между 54-ным водным бикарбонатом натрия и эфиром. Эфир высушивают и выпаривают с получением

21,7 r янтарного масла.

Масло нагревают вместе со смесью

125 мл этанола и 10 мл 1 н. водной хлористоводородной кислоты B течение нескольких минут. Реакционную смесь концентрируют в вакууме.

8 результате хроматографии и перекристаллизации продукта из толуола получают 6,1 г 4,5-бис-(4-фторфенил)-2-нитроимидазола с т.пл.

245-246 С (разложение). Спектры ИК, ЯМР и F-ЯМР соответствуют заданной структуре.

Найдено.Ф: С 60,21; Н 3,03; о "1355

С 5 Н9Г1МЪО

Рассчитано,4: С 59,81; Н 3,01;

N E 3i95.

Пример 2. 4 5 бис(-4 метОксифенил)-2"нитромидазол.

По способу, описанному в примере l (1-ый абзац) 4,5-6ис(4-метоксифенил}имидазол превращают с 50ь-ным выходом в 4,5-6ис(4-метоксифенил)-1-(2-тетрагидропиранил)имидазолзо белое вещество с т.пл. 123-125 С. о

ИК-спектр: 3,26 мк (=СН}; 3,40, 3,53 мк (нас. СН), 6,17, 6,32, 6,58, 6,68 мк (С=С и/или С=И), 8,03 мк (арил-о), 9,60 и 9,72 мк (С-О-С).

Н-ЯМР: м., (1,3-2,1с1, 6Н), два синглета (3,75-3,850 6Й), м., (3,24,2d", 2Н), тр., (4,85M 1Н), два квартета AqB@ (6,7-7,6 ", 8Н), с.

4в (7,85& 1Н).

Найдено,г: С 72,32; Н 6,35;

N 7,37

Ñ Н 24И ЕОЪ

Рассчитано, Ф: С 72,51; Н 6,64;

Аналогично примеру 1 14,5 г 4,5-бис- (4-метоксифенил)-1- (2-тетрагидропиранил) -имидазола превращают в

4, 5-бис- (4- метоксифенил) -2- нит роимидазол. С помощью хроматографии получают аналитический образец с т.пл.

174 С (разложение). Спектры ИК и ЯМР подтверждают найденную структуру.

Масса С4ч Н4 М О

Найдено, 325,1030

Рассчитано, 325,1062.

Пример 3. 4-(4-фторфенил) ð- (2-тиенил )-2- нитроимидазол.

9406

Аналогично примеру 1 (первый абзац), 35,0 г 4-(4-фторфенил)-5-(2-тиенил)имидазола превращают в

56,6 г 4/5 - (4-фторфенил) 5/4 /- (2-тиенил) -1- (2-тетра гидропиранил)-имидазола. В результате хроматограS5 фии на нейтральном алюминии (степень активности по Вельму 1) с вымыванием хлороформом получают 30,0 r чистого вещества в виде смеси двух изомеров.

К смеси 100,0 г (0,65 моль) 4-фторфенилуксусной кислоты и 260,0 r тиофена (нагретого до 40 С) добавляют по каплям 150,0 г (0,71 моль) ангидрида трифторуксусной кислоты. S

Реакционную смесь нагревают 3 ч до температуры дефлегмации, охлаждают и затем выливают на лед. Водный слой карбонатом натрия доводят до основного состояния, продукт экстрагируют 16 эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают водой и после высушивания на безводном карбонате калия упаривают с получением 150,5 г масла.

В результате кристаллизации из мета- 15 нола получают 94,1 г 2-(4-фторфенил)- 1-(2-тиенил) этанона с т.пл. 6061 С.

Найдено, 1: С 65,45; Н 4,06

C

Рассчитано,З: С 65,45; Н 4,09

К раствору 94,1 г (0,43 моль) 2†(4-фторфенил)- 1-(2-тиенил)-этанона в 700 мл эфира добавляют по каплям раствор 65,0 r (0,41 моль) брома в 25

140 мл хлористого метилена при комнатной температуре и перемешивании.

Растворитель удаляют в вакууме с получением 125,0 г 2-бром-2-(4-фторфенил)- 1-(2-тиенил)этанона. Смесь З6

2-бром-(4-фторфенил)- 1-(2-тиенил) этанона и 465 мл формамида нагревают до температуры дефлегмации в воздушном конденсаторе в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и в результате фильтрации собирают 73,3 r 4-(4-фторфенил)-5-(2-тиенил) имидазола, т.пл. 182189 С. Образец для анализа получают перекристаллизацией из нитрометана, т.пл. 200-202 С.

Н-RMP: м. (6,9-7,7д, 7Н), с. (7,80, 1Н).

Найдено,r,: С 63,43; Н 3,82;

N 11 56

IS

С 1 Н Н ГЬ

Рассчитано,4: С 63,93; Н 3,69;

N 11,48, 47 6

Н-ЯМР: м. (1,4-2,1сР; 6Н ), м. (3,3g 1Н), м. (4,0d, 1Н), м. (4,8а));

1Н), м. (6,7-7,.7о, 7Н), 2 с. (7,9д", 1Н) .

По способу, описанному в примере 1, 30,0 г 4/5/(4-фторфенил) -5/4/- (2- тиенил) -1- (2-тетра гидропиранил) имидазола превращают в 4- (4-фторфенил) -5- (2-тиенил)-2-нитроимидазол.

Очистку осуществляют растворением сырого продукта в водной (0,2 M) гидроокиси калия с последующей фильтрацией, затеи подкислением уксусной кислотой в целях осаждения образца для анализа, т.пл. 177,5- 179 С.

Спектры ИК и ЯМР соответствуют найденной структуре.

Масса для C p+FN@O S: рассчитано 289; найдено 289

Найдено,4: С 54,5; Н 2,84;

М 14,4

CISHSFN301S

Рассчитано,4: С 53,88; Н 2,77;

N 14,53

Пример 4. 4-(4-этоксифенил)-5-(4-фторфенил)-2-нитроимидазол.

Смесь 24,4 г (86,5 ммоль) 4-(4-этоксифенил)-5-(4-фторфенил)-имидазола, 12,5 г (0,173 моль) этилвинилового эфира и 11,2 г (86,8 ммоль) дихлоруксусной кислоты в 175 мл толуола нагревают до температуры дефлегмации в течение нескольких часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь перемешивают в течение ночи вместе с

85 мл 20 -oro водного раствора гидроокиси натрия. Слой толуола отделяют, промывают несколь раз водой, высушивают нч безводном карбонате калия и затем упаривают с получением

21,6 г Ц 5 - (4-этоксифенил) -5/4/- (4-фторфенил) -1- (1-этоксиэтил) имидазола в виде масла. Масло подвергают хроматографии на нейтраль ном алюминии (степень активности по

Вельму 1), вымывают хлороформом с получением 18,0 г чистого вещества.

Н-ЯМР: м. (1,0-1,8о 9Н), кв. (3, 2d", -2Н), кв. (4, 1d; 2Н), кв. (5, 1Ф, 1H) ) м. (6,7-7,7с ; 8Н), с. (7,8ar, 1H) .

Ilo способу, описанному в примере 1, 8,5 г 4!5!-(4-этоксифенил)-5/4/-(4-фторфенил)-1-(1-этоксифенил) имидазола превращают в 4-(4-этоксифенил)-5-(4-фторфенил)-2-нитроимидазол.

Спектры ИК и ЯИР подтверждают определенную структуру вещества. Хроматографией на силикагеле-AR хлороформом

9406

7 с последующей перекристаллизацией из 1-хлорбутана получают образец для анализа с т. пл. 176о С (разложение) .

Масса для С„Н„< N>FO>, рассчитано: 327; найдено 327.

Найдено, 4: С 62,4; H 4,33; .N 12,6

С11Н14МЭЕОЪ

Рассчитано,i: С 62,39; Н 4,28;

N 12,84.

П р и и е р 5. 4-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-2-нитромидазол.

Смесь 4-(3,4-дихлорфенил)-5-фенилимидазола (14,5 г, 50 ммоль), этилвинилового эфира (10 мл, 100 ммоль) и дихлоруксусной кислоты (4,2 мл, 50 ммоль ) в 100 мл толуола нагревают до температуры дефлегмации в атмосфере М в течение 1 ч. Охлажденную смесь обрабатывают 50 мл 203-ного водного раствора NaOH, перемешивают в течение ночи и затем выдерживают при комнатной температуре в течение

2 сут. Органическую фазу промывают водой, высушивают на К2СО . и концентрируют в ротационном испарителе с получением 4! 5 /- (3,4-дихлорфенил)—

-5 )4/-фенил- 1-(1-этоксиэтил)-имидазола в виде масла.

Н-ЯМР: 1,13 (тр. 3 = 7 Гц, ЗН), 1,63о"(д. 3 = 6 Гц, 3H), 3,3d (2 кв. зо

3 =. 7 Гц, 2H), 5,13о -(кв. - = 6 Гц, 1H), 7,28-7,8б (м., 8H), 7,91 d (с., 1Н) .

Полученный (5) — 4- (3, 4-дихлорфенил) -5- (4) -фенил-1- (1-этоксиэтил)

35 и мидазол (50 ммол ь ) и й, N, N, и -тетраметилэтилендиамин (7,5 мл 55 ммоль) в 200 мл ТГФ охлаждают до -78 С в атмосфере N< и обрабатывают по каплям 1,6 и. Н -бутиллитием (41 мл, 65 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин добавляют раствор трехокиси азота (7 мл, 110 ммоль) в

25 мл эфира (по каплям). Реакционную о смесь перемешивают 1 ч при -78 С, затем нагревают до комнатной температуры. Темную смесь выливают в

300 мл насыщенного водного йаНСО и экстрагируют эфиром. Соединенные органические экстракты промывают

50 рассолом, высушивают и разделяют на две порции(3: 1). Большую порцию концентрируют в ротационном испарителе, вновь растворяют в 125 мл этанола, обрабатывают 30 мл 1 н. HCE и наИ гревают до температуры дефлегмации в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 35 мл воды. Кристаллы

47 8 собирают, промывают 0,1 н. КОН и перекристаллизовывают из хлористого метилена с получением 1,2 г 4-(3,4— дихлорфенип)-5-фенил-2-нитроимидазола с т.пл. 248-249 С (разложение).

ИК-спектр и спектр ЯМР совпадают с определенной структурой вещества.

Масс-спектр 333 (М+)

Найдено,б: С 53 86 " 2 54; и 12,67

С Н9 И О >1СР

Рассчитано,З: С 53,91; " 2>?1;

N 12,58.

Пример 6. 4-(4 Фторфенил)-5-(3-пиридил)-2-нитроимидазол.

Смесь 82,0 r (0,6 моль) никотината метила и 81,0 г (0,6 моль) р-фторбензилцианида добавляют по каплям к раствору 0,9 моль этоксида натрия в 250 мл этанола при комнатной температуре и перемешивании. Реакционную смесь нагревают в течение ночи до температуры дефлегмации, охлаждают и затем выливают в ледяную воду.

Водный раствор промывают эфиром и затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осадок собирают фильтрацией и промывают водой. Смесь твердого вещества с 350 мл 48 -ной бромистоводородной кислоты нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, кристаллы собирают с помощью фильтрации. Кристаллы взвешивают в воде, которую затем доводят до основного состояния с применением концентрированной гидроокиси аммония.

Продукты экстрагируют эфиром, который после высушивания на безводном карбонате калия упаривают с получением 77,9 г фторбензил-3-пиридилкетона в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 64-65ОС; ИК-спектр 6,0 м (С=О).

Н-ЯМР: с. (4,3d; 2Н), м. (6,97,6d; 5Н), д. (тр.) .(8,2) 1Н), д/д (8,8с 1Н), д (9,34", 1Н) °

К раствору 15,0 г (69,8 ммоль)

4-фторбензил-3-пиридилкетона в 120 мл уксусной кислоты добавляют по каплям раствор 12,3 (76,9 ммоль) брома в

120 мл ук су с ной кислоты при ком на тной температуре (при перемешивании) .

После перемешивания в течение ночи осадок - 18,4 r гидробромида ck-бром-4-фторбензил-3-пиридилкетона собирают фильтрацией. Смесь гидробромида с -бром-4-фторбензил-3-пиридилкетона

9 94064 с 150 мл формамида нагревают до температуры дефлегмации с воздушным конденсатором в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в воду. Водный раствор доводят до основного состояния с помощью карбоната натрия, и продукт экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают насыщенным вод- 10 ным раствором бикарбоната натрия, высушивают на безводном карбонате калия и упаривают с получением 7,5 г

4-(4-фторфенил)-5-(3-пиридил)имидазола. Продукт очищают хроматогра- М фией на нейтральном алюминии (активность по Вельму степень 1), вымывают этилацетатом (тетрагидрофураном и кристаллизуют с применением эфира, получая 2,2 г чистого имидазола, рв т.пл. 154-156 С.

Н-ЯИР: м. (6,8-7,553, 5Н с. (7,6б, 1Н)., д. (тр. 7,8(Р 1Й), д/д (8,4с 1Н), д. (8,7д, 1Н).

Найдено,Ж: С 70,3; Н 4,43; и 18,0 и

С,д Н< ГЯ

Рассчитано,4: С 70,29; Н 4,18;

N 17,57.

По способу-варианту смесь, состоящую из 28,8 г гидробромида о -бром в

-4-фторбензил-3-пиридилкетона и

40,0 г ацетата калия в 50 мл уксусного ангидрида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь выливают в воду, и продукт экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные слои промывают водой и затем 101-ным водным раствором бикарбоната натрия. Эфирный слой высушивают на карбонате калия и упаривают. Раствор остатка в 250 мл 1 н. водной соляной кислоты нагревают до температуры дефлегмации в течение 0,5 ч и после охлаждения доводят до основного состояния твердым карбонатом натрия. Продукт экстрагируют эфиром и соединенные эфирные экстракты упаривают, и после высушивания на безводном карбонате калия получают 16,5 r d,-окси-4-фторбенэил-3-пиридилкетона. Полученный

d,-окси-4-фторбензил- 3-пиридилкетона (16,5 г) подвергают реакции с 12,5 r тиоцианата аммония в 1-пропаноле при нагревании до температуры дефлегмации с получением 11,3 г 4-(4-фторфенил )-5-(3-пиридил )- 1Н-2-имидазолтиола, т.пл. 335-338ОС (разложение).

7 10

Соединение 4-(4-фторфенил)-5-(3-пиридил)-1Н-2-имидазолитиол (8,2 г) добавляют порциями к смеси

30 мл 354-ной нитроуксусной кислоты при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют водой и доводят до основного состояния карбонатом натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом и после высушивания на карбонате калия выпаривают последний, получая 5,3 г 4-(4-фторфенил)-5†(З-пиридил)имидазола.

Аналогично примеру 4 (первый аб- . зац) 1,5 г 4-(4-фторфенил)-5-(3-пиридил)имидазола превращают в 4! 5/

-(4-фторфенил)-5/ 4(-(3-пиридил)- 1— (1- э токси этил) имида зол.

В результате хроматографии на нейтральном алюминии (активность по

Вельму степень 1), элюируя тетрагидрофураном, получают чистое вещество.

Н-ЯИР: тр. (l,2d, 3Н), д. (1,6ä ;

ЗН), м. (3,0-3,40, 2H), кв. (5,1 <

1Н}, м. (6,8-7,54; 5Н), тр (7,7, 1Н), с. (8,8d; 1Н), д./д. (8,4, 1Н), д. (8,7, 1Н).

Аналогично примеру 1 1,0 г 415(†(4-фторфенил)-51 41(3-пиридил)-(1—

-этоксиэтил)имидазола превращают в 4-(4-фторфенил)-5-(3-пиридил)-2-нитроимидазол.

R = 0,19/ТСХ, силикагель G: этилацетат метанол )(90:1О).

Пример 7. 1-Бензоил-4,5-бис(4-метоксифенил)-2-нитроимидазол.

К раствору 4,5-бис(4-метоксифенил)-2-нитроимидазола (3 г, 9,2 ммоль) и триэтиламина (3,9 мл, 27,6 ммоль) в 30 мл ТГФ при 0 С в М по каплям добавляют раствор хлористого бензоила (1,2 мл 10, 1 ммоль) в 5 мл ТГФ.

Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при 0о С, затем выдерживают в холодильнике в течение ночи, разбавляют 30 мл эфира и фильтруют. фильтрат концентрируют в ротационном испарителе и хроматографируют на флорозиле. После перекристаллизации из метилциклогексана получают 1,89 г

1-бензоил-4,5-бис(4-метоксифенил)-2-нитроимидазола, т.пл. 161- 163 С, о

ИК-спектр: 1745 см ".

Н-RNP: 3,73 д (с.,3H) 3,75о"(с., 3Н), 6,67-7,83 ц (м., 13H). Массспектр: 429 (И+).

Найдено,ь: С 67,2; Н 4,40; N 9,5

<$4Í1 К ОБ

9406

11

Рассчитано,,,,: С 67, l2; Н 4,46;

9 7.

Пример 8. 1-Этоксикарбонил-4, 5-бис- (4-метоксифенил) -2-нитроимидазол. 5

К раствору 4,5-бис(4-метоксифенил)-2-нитроимидазола (1,5 г, 4,6 ммоль) в 25 мл пиридина при О С в атмосфере азота по каплям добавляют этилхлорформиат (1,5 мл, 156 ммоль). После 1о

5 ч при ОоC реакционную смесь разбав- ляют этилацетатом, промывают 3 раза

1 н. НСС, 3 раза насыщенным NaHCO>, однократно рассолом, высушивают и концентрируют в ротационном испарителе. Хроматографией с применением флоризила получаот 487 мг 1-этоксикарбони л-4, 5-би с(4- меток сифе нил) -2-нитроимидазола в виде масла.

ИК-спектр 1795 см 20

Н ЯМР: 1,21d (тр., 3 = 7 Гц, ЗН)

3,7о {с., ЗН), 3,8<Р(с;, ЗН), 4,3d" (кв., 3 = 7 Гц, 2H), 6,6-7,76 су"(2 кв.

АВ, 3 = 8 Гц, 8Н) . Масс-спектр

397 (М+) .

П р и и е р 9. 1-Ацетил-4,5-бис (4-метоксифенил)-2-нитроимидазол.

К раствору 4,5-бис(4-метоксифенил)-2-нитроимидазола (3,0 г, 9,22 ммоль) и триэтиламина (7 мл, 51 ммоль) в зо

30 мл ТГФ при 0 С в атмосфере азота по каплям добавляют раствор хлористого ацеталя (1,3 мл, 18,4 ммоль) в 5 мл ТГФ. После 2 ч при ОоС реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1 í. HCO,насыщают водным NaHCO и рассолом, высушивают и концентрируют в ротационном испарителе. После кристаллизации из эфира получают приблизительно 600 мг исходного материала. В результате TCX маточного раствор и кристаллизации из эфира получают l-ацетил-4,5-бис (4-метоксифенил)-2-нитроимидазол, т.пл. 146-151 С. С помощью Н-ЯМР

45 определенная чистота вещества: ) 954 °

Н-ЯМР: 2,41сг(с., ЗН), 3,8о (с., ЗН), 6,73-7,56 о (2 кв. АВ, 3 = 9 Гц, 8Н).

Пример 10. 1-(1-этоксиэтил)-4,5-бис(4-метоксифенил)-2-нитро50 и мидазол.

Смесь 4,5-бис(4-метоксифенил)-2-нитроимидазола (1 г, 308 ммоль), простого этилвинилового эфира (1 мл, 6,16 ммоль) и дихлоруксусной кислоты

55 (0,3 мл, 3,08 ммоль) в 10 мл толуола нагревают до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение 1 ч.

47 12

Реакционную смесь охлаждают, добавляют 2 мл простого этилвинилового эфира и. продолжают нагревать в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь обрабатывают 5 мл 20 -ного

NaOH и перемешивают в течение суток.

Органическую фазу промывают водой, рассолом, высушивают íà К СО> и концентрируют в ротационном испарителе.

В результате хроматографии на флоризиле получают 178 мг 1-(1-этоксиэтил )-4,5-бис(4-метоксифенил) -2-нитроимидазола в виде масла.

Н-ЯМР: 1,08с (т., 3 = 7Н 2, ЗН), 1,65 о (д., 3 = 6Н2, ЗН), 3,4 d" (кв., = 7H, 2Н), 3,73 d (с., ЗН), 3,86 (с., ЗН), 5,9 с"-(кв., = 6Н2, 1H), 6,6-7,36Ф(2 кв., АВ, 8Н).

Масс-спектр 352 (М-OCg+), 325 (М-С Н ОС Н5) .

Применение. В целях определения противовоспалительной активности предлагаемых соединений и сравнения последних со стандартными лекарствами используют испытание с применением стандартного вида артрита, результаты которого дают показания относительно действия на человека. Стандартный вид артрита — это артрит,. вызванный введением специального агента у крыс. Крысам-самцам (вес

130- 150 г) подкожным путем инъекцируют в область подошвы правой задней лапы 0,1 мл вспомогательного средства, выращенный в питательной среде 0ifco, уничтоженный нагревом, лиофилизованный микроорганизм Mycobactetium Butyricum, взвешенный в минеральном масле, 5 мг (мл). Подопытных животных выдерживают 2 недели, цтобы артриту дать развиться.

20-ти непораженным артритом контрольным животным впрыскивают минеральное масло. Затем замеряют объем необработанной левой задней лапы, обработанных агентом животных отбирают и распределяют по груплам (10 крыс одинаковой стадии болезни). Необработанных контрольных животных разбивают на 2 группы по 10 экземпляров. Крысам оральным путем вводят соединение или же смесь 14-ного по- . ливинилового спирта, 5/-ной аравийской камеди, 0,53-ный металпарабен (10 мл/кг)в этот день и следующие

6 дней. Через день после последней дозы замеряют объем лап (необработанной задней левой) с применением дифференциального объемометра и on13 940647 14 ределяют 4 уменьшения по сравнению, Фенилхиноновый тест на реакцию с контролем по среднему объему лапы. лапы

Предлагаемое

Соответствующие дозам регрессив- соединение Эдуо ные линии уменьшения (в 4) нанесены

1 59 (30) на полулогарифмическую бумагу согласно визуальному наблюдению; уменьше- 2 130 нию ЭД 0 по сравнению с контролем Единицы указаны в мг/кг через 1/2 ч. (объем лапы) определяют проверкой. Формула изобретения

Данные для некоторых из предлагаемых Способ получения 4,5-диарил-2соединений приведены ниже. Предлага- -нитроимидазолов общей формулы емые соединения также сравнивают с 31

1 индометацином,, фенилбутазоном, ибу- N02 профеном и аспирином.

i °

Соеди не ни е предлагаемое

ЭД5об мг/кг

0,6 (1,3) где R+ и R 2,5

0,3

Индометацин

Фенилбутазон

Ибупрофен

Аспирин при условии, что по меньшей мере один из R и Rq10

100

305 где Рг - 2-тетрагидропиранил, 1-этоксиэтил;

R< и R имеют указанные значения, нитруют четырехокисью азота в присутствии H -бутиллития, с выделением целевого продукта в свободном виде, алкилированием или ацилированием.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США 11 3505350, кл. 260-309, опублик. 1972.

2. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения, т. 5, M. ИА, 1961, с. 169.

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Заказ 4700/80

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Фенилхиноновый тест на реакцию лапы. Стандартным способом для определения и сравнения анальгетической активности соединений данных групп, которые хорошо можно сравнить относительно их действенности у человека, является стандартный фенилхиноновый тест на реакцию лапы, который модифицируют надлежащим образом. Испытуемое соединение, взвешенное в 13-ной метилцеллюлозе, оральным путем вводят некормленным (17-21 ч) белым мышам-самкам (5-20 животных на двойной слепой тест). Внутрибрюшинным способом инъекцируют водный фенилхинон (0,011 фенил-р-бензохинона) через

24 мин по 0,20 мл на мышь. Через

30 мин ° начиная с введения оральным путем испытуемого соединения, за мышами наблюдают 10 мин на характерные конвульсивные движения лап, вызванные болью от введенного фенилхинона. Эффективную анальгетическую дозу для 504 мышей (ЭД О) рассчитывают методом подвижного среднего значения. Кроме того, определяют время наиболее высокой активности движений для многих из данных соединений. где У1 - фтор, хлор или С -С -ал30 кокси

У - водород, фтор, хлор; и - водород, бензоил, этоксикарбонил, этоксиэтил, ацетил, 3S о т л и ч à ю шийся тем, что соединение общей формулы