Способ получения пентагидрата (6r,7r)-7-/(z)-2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо/- 3-(1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата

 

O П N C A H k K < 1942599

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Соцмаянстичасимх

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено 01.10.80 (21) 2987392/23-04 (23) Приоритет - (32) 02. 10. 79

С 07 0 501/46//

А 61 К .31/545

Гееудерстввеыв кемлтвт (31) 7934204 (33) Великобритания

СССР. Опубликовано 07. 07. 82. Бюллетень,% 25

Дата опубликования описания 1О . 07 .82 ве делам «эверетений и етврытмй (53) УДК 547. 869. .1.07(088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Аластайр Купер Броуди и Льюис» О (Великобритания)

I

Иностранная фирма )

"Глэксо Груп . Лимитед" .» (Великобритания) (71) Заявитель (54) спосОБ получения IlEHTAl иДРАтА (6R, 7R)-7- ((2)е 2- (2-АМИНОТИАЗОЛ-4-ИЛ) -2- (2-КАРБОКСИПРОП-2-ОКСИИМИНО)-АЦЕТАМИДО)-3-(1-ПИРИДИНИЙМЕТИЛ)-Цеф-3-ем-4-кАРБОксилдтд

1 2

«"г

6 Н п

С СО .ЯН р>

lf-0-С-СООН О сн, е 5Н>0 О сн;м,, С00О

Изобретение относится к способу .получения нового соединения - пентагидрата (6R, 7R)-7- $(Z)-2-(2-аминообладающего широким спектром биологически активного действия.

Известен способ получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, являющихся ближайшими структурными аналогами, в частности 7-(2-(фурил-2)-2-алкоксииминоацетамидо -3-(1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата ацилированием 7-анино-3-(1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата реакционноспособным производным 2-(фурил"2)-2-алкоксииминоуксусной кислоты тиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино) -ацетамидо1-3-(1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата формулы

1 или реакцией пиридина с 3-замещенным метиленпроизводным соответствующего цефалоспорина, согласно которому целевой продукт можно выделять в виде сольватов, особенно гидратов (1).

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается способом получения нового соединения формулы (I), который заключается в том, что рН раствора кислой или основной

99 ф диаминовую, этаноламиновую, диэтаноламиновую или метилглюкозаминовую соль. Водная среда может содержать смешивающиеся с водой органические растворители, например, в количестве до 60 об.4Органические растворители включают в себя спирты, в частности этанол или изопропанол, простые эфиры, в частности тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир, амиды, в частности N,N-диметилформамид или

Й,N-диметилацетамид, сульфоксиды, в частности диметилсульфоксид, или нитрилы, в частности ацетонитрил.

Осаждение следует производить при

0"50ОС например 15-40 С, обычно при

24 С, с последующей, если это необходимо, стадией охлаждения с целью увеличить выход кристаллов до температуры в интервале 0- 10оС.

После осаждения пентагидрат можно выделить фильтрованием с последующими промывкой и сушкой. Так, например, гидрат можно высушить на воздухе осторожной сушкой при пониженном дав-!.

1 пении или в атмосфере стерильного инертного газа, в частности стерильного азота.

Исходный продукт (6R, 7В)-7- ((2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо)-3-(1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилат можно получить ацилированием соединения формулы

Н Н

Н2М

1

O+

Х СН2 М /

С00Е

Г

50 сн, где R1 - аминогруппа или защищенная

1 аминогруппа;

R - группа, защищающая карбок55 сильную группу или соответствующим ацилирующим агентом с последующим, в случае необходимости, удалением защитной группы

3 9425 соли (6R, 7R) -7- ((2) -2- (2-аминотиазол-4-ил) -2- (2-карбоксипроп-2-оксиимино) - ацетамидо) -3- (1- пириди нийметил) цеф-3-ем-4-карбоксилата в водной среде доводят до 2,7-4,8, обычно

3,0-4,0, предпочтительно 3,3-4,0, например примерно 3,7, и кристаллизуют целевой пентагидрат.

Целевой кристаллогидрат можно высадить в осадок из водного раствора 10 кислой соли при добавлении органического или неорганического основания до указанной величины рН, предпочтительно 3,0-4,0.

Основаниями, которые могут быть использованы для осаждения, являются неорганические основания, в частности гидраты окисей щелочных или щелочноземельных металлов, или их кар бонаты, или бикарбонаты, такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия или гидрат окиси натрия.

Исходная кислая соль может быть получена с использованием,органической или неорганической кислоты. Органические кислоты, которые могут быть использованы с этой целью, включают в себя карбоновые кислоты или сульфокислоты, в частности муравьиную, трифторуксусную кислоты, толуол-и-сульфокислоту или метансульфокислоту. Неорганические кислоты, которые могут быть использованы, включают в себя минеральные кислоты, в частности соляную, бромистоводородную, серную, азотную или фосфорную кислоту. Особенно приемлемой кислой солью является дигидрохлорид, который может быть получен в чистом ви40

Пентагидрат может быть получен также добавлением кислоты в раствор основной соли в водной среде до достижения укаэанных интервалов величины рН, предпочтительно 3,5-4,2.

Кислотами, которые могут быть ис45 пользованы для осаждения, являются органические. или неорганические кислоты, например соляная или серная кислота. Исходные основные соли включают в себя соли щелочных металлов, в частности натриевую или калиевую соль, соли щелочноземельных металлов, в частности кальциевую соль, со- . ли аминокислот, в частности соль

" лизина или аргинина, или органические основные соли, в частности аммониевую, триэтиламиновую, прокаиновую, фенетилбензиламиновую, дибенэилэтиленпредпочтительно в виде его дигидрохлоридного кислого. аддукта, кислотой формулы

5 942599 у аминогруппы и у карбоксильной группы и конверсией карбоксильной группы в соль.

Исходная соль для осаждения пентагидрата, в частности дигидрохлорид, может быть получена в форме высокостойкого кристаллического продукта кристаллизацией из среды, включающей в себя ацетон и муравьиную кислоту.

Порошковую дифракционную фотогра- 10 фию Дебая-llleppepa кристаллического пантагидрата получают путем выдержки в течение 12 ч в СоК-альфа-излучении и вторую фотографию путем выдержки в течение 3 ч в СиК-альфа-излучении л продукта примера 2. После сопоставления линейных интенсивностей с рядом стандартов получают относительные интенсивности, указанные в табл. l.

Таблица

I

Продолжение табл, 1

Ф «

3,41

2чи

3,33

3 29

3,24

3,18

2vw

2чн

3,13

3,01

2,87

2,77

2,72

2,69

Дифракционная решетка пентагидрата формулы (1) 2,52

2,43

Межпластные расстояния d, А

Интенсивность линий

2,33

2,29

2,26

2,23

15,9

2,19

2,13

2,07

2.03

1,97

1 94

4,!О

4,01

3 93

3,86

3,68

9 9

8,7

7,9

6,7

6,3

5.95

5,74

5,42

5,18

4,71

4,37

4,15

М

S --сильная; ;m — -средняя; ; w слабая; ч -; 2ч — оченьочень; d - рассеяние; tr— след.

Ниже приведены примеры получения кислых солей, которые используют в качестве исходных веществ в ходе про в. ведения процесса .получения пентагидрата. В примерах ТФК обозначает трифторуксусную кислоту. Содержание вла и определяют по методу Карлг Фишера.

Спектр ЯМР определяют при частоте

100 мГц. Интегралы согласуются с отнесениями; константы взаимодействия 4 выражены в герцах; S - синглет, tтрйплет; d - дублет; dd - двойной

9425

1 дублет;е - мультиплет; ABq - АВ— квартет.

"Амберлит L.А.2" представляет собой слабоосновный высокомолекулярный,вторичный амин, поставляемый фирмой "Ром энд Хаас", Филадельфия, США.

Продукт "Химфло Сьюпер-Сел" представляет собой диатомовый кремнеземный вспомогательный порошок для фильтрования, поставляемый фирмой "ДжонсМанвилл", США.

Пример А. (6R, 7R)-7- t(Z)-2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо)-3-(1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилат дигидрохлорид.

84 мл муравьиной кислоты при перемешивании добавляют к 41,8 г (6й, 7R)-7- f(Z)"2-(2-тритиламинотиазол -4-ил)-2-(2-трет-бутоксикарбонилпроп-,20

-2-оксиимино)-ацетамидо1-3-(1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилатN,N-диметилформамидного сольвата, причем для поддержания температуры на уровне ниже 28 С используют водяное охлаждение. Приготовленный раствор охлаждают до 20 С и при перемешивании в течение 5 мин в него добавляют 17,0 мл концентрированной соляной кислоты. Эту смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной 1 емпературе, а затем фильтруют для удаления трифенилметанола. Фильтрат добавляют .в 800 мл перемешиваемого ацетона.

Трифенилметанол промывают 3 порциями по 7 мл муравьиной кислоты и объединенные промывные жидкости добавляют в смесь фильтрата с ацетоном.

Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 1,25 ч, а затем фильт-4О руют. Кристаллический твердый остаток промывают ацетоном и высушивают в вакууме с получением 20,2 г целевого соединения.

Найдено„4: С 11,0

С щ HqyNgО„SggС<

Вычислено,4: CE 11,5

УФ-спектР: Х с1кс (РН 6, фосфат,ный буфер) 257 нм (Е l 347).ХинФ при 240 (E< < 310) и 290 нм(Е 1 o150).

Пример Б. (6R, 7R)-7-7Л) 50

-2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо 1-3-(1-пиридинийметил)-цеф-3 -,ем-4-карбоксилат гидросульфат. а) 150 мл 98- 1004-ной муравьиной кислоты. добавляют к 80 г (6R, 7R)-7- f(Z)-2-(2-триэтиламинотиазол-4-ил)-2-(2-трет-бутоксикарбонилпроп99 8

-2-оксиимино)-ацетамидо1-3-I1-nupu\ динийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилатN,N-диметилформамидного сольвата и смесь перемешивают до тех пор, пока она не станет прозрачной, а затем ее охлаждают до l50C. В раствор добавляют 12,6 мл воды и 12,6 мл концентрированной серной кислоты, после чего температуру повышают до 25 С и перемешивание продолжают при этой температуре в течение 5 ч.

Суспензию фильтруют и твердый остаток промывают несколькими порциями по 46 мл 98-1003-ной муравьиной кислоты. Объединенные фильтрат и промывные жидкости разбавляют добавлением 200 мл изопропанола и образовавшийся раствор прикапывают в течение 20 мин в 400 мл перемешиваемого изопропанола. В суспензию добавляют

400 мл изопропилового эфира и перемешивание продолжают в течение 10 мин, после чего фильтруют. Слой твердого остатка промывают 3 порциями по

200 мл изопропанола и сушат в течение 16 ч в вакууме при 40 С, в результате чего получают 51,02 г целевого соединения в форме кремоподобного твердого продукта.

Содержание влаги, : найдено 4,2; вычислено 5,3.

Найдено,4: S 15,2

С 1Н М60-15 HqS04 . 2Н О

Вычислено,3: S 14,13 б)Продукт со стадии (а) выдерживают при повышенной температуре в

10 мл метанола с осторожным перемешиванием. После выдержки суспензии при комнатной температуре в течение 2 ч с последующей выдержкой в течение

30 мин при OOC твердый остаток собирают фильтрованием, промывают холодным метанолом и сушат в вакууме при

40оС в течение 3 ч, в результате чего получают 0,9 г целевого соединения.

Найдено,4: С 38,53; H 3,70;

N 12,36; S 14,1; Н О 4,5

С Р Н М60- 5 1 HqSOy 2Hg О

Вычислено, Ф: С 38, 8; Н 4, 15;

N 12,34; S 14,13; Н О 5,3. уф-спектр д (рН 6, О, фосфатный буфер) 257 нм (Е 325), 241 нм

ЯИР-спектр: v (ТФК) 0,90 (d,З =

= 6 Гц, 2Н), 1,32 (t, 3 = 7 Гц, 1Н) и 1,80 (t, Э 7 Гц, 2Н) (пиридиловый Н), 1,40 (d, 3 = 8 Гц, 1Н; ННСО), 2,60 (S, 1Н; тиазолиловый Н), 3,72

4О

9 94259 и 4,50 (ABq, 3 = 14 Гц, 2H; -CH

Ниже приведены примеры получения целевого (6R, 7й) -7- f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо)-3-(1-пиридинийметил)-цеф- -ем-4-карбоксилат пен.to тагидрата.

Пример 1. 2 56 r дигидрохлорида, полученного согласно примеру

А, растворяют в 8 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение

2-3 мин до тех пор, пока раствор станет прозрачным, после чего в него добавляют 1,0 мл 98 -ной муравьиной кислоты. Смесь перемешивают совместно с жидкой анионообменной смолой "Амберлит L.A.2" (4 мл) в 8 мл диизопропилового эфира, после чего дают ей отстояться и разделяют. Водный слой подвергают экстракционной обработке 2 порциями по 5 мл диизопропилового эфира, а слой смолы подвергают промывке 5 мл дистиллированной воды, которую, в свою очередь, подвергают экстракционной обработке двумя ,ф зопропиловоэфирными экстрактами.

" Объединенные водные слои (рН

2,4), которые содержат соль муравьиной кислоты, перемешивают во время добавления в них 8- 10 капель аммиач-. ного раствора с целью доведения рН, до 3,7, после чего прозрачный

ss раствор оставляют стоять для постепенной кристаллизации при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем при ОоС в течение ночи.

9 10

Содержание влаги,4: найдено 13,6; вычислено 14,1. Остаточный хлор 0,14.

Сщ Ну НЬОч д 5Нр.О

Пример 2. 2,0 r дигидрохлорида, полученного согласно примеру

А, растворяют в 12 мл дистиллированной воды и перемешивают во время добавления в раствор аммиачного раствора до достижения рН 3,5. Прозрачный раствор затем оставляют в спокойном состоянии для кристаллизации при комнатной температуре в течение

0,5 ч, величину рН доводят до 3,8 добавлением аммиачного раствора и суспензию выдерживают при 00С в течение 1 ч.

Целевое соединение собирают фильтрованием, промывают 10 мл холодной воды и ацетоном, а затем высушивают в вакууме при комнатной температуре в течение 3 ч, в результате чего получают 1,54 r кристаллического твердого вещества.

УФ-спектр: 1мс1кс, (pH 6, буфер)

257 нм (Е 1, 356), (О, О + ТФК).

ЯМР-спектр аналогичен приведенному в примере 1.

Содержание влаги,3: найдено 13,8; вычислено 14,1. Остаточный хлор

40,1" .

Найдено,З: С 41,5; H. 4,73;

N 13,17

CqqHg@N60 S 0 5HqO

Вычислено, i: С 41,5; Н 5,05;

13,2.

Пример 3. 2,0 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 6 мл дистиллированной воды и раствор перемешивают во время постепенного добавления в него

2 н. раствора гидрата окиси натрия

50

Целевое соединение собирают фильтрованием, промывают 2 порциями по

65 мл охлажденной дистиллированной воды и 2 порциями по 10 мл ацетона и сушат при комнатной температуре

4 в печи с током воздуха в течение 2 ч, в результате чего получают 2,0 г кристаллического твердого продукта.

УФ-спектр: Кн с1кс (рН 6 буфер), 257 "" (Ереси 348) .

ЯМР-спектр: с (0 0 + ТФК) 0,98;

1,36; 1,84 (пиридиновые протоны);

2,80 (тиазол); 4,05 (С1-Н); 4,15 и 4,58 (-СН - ); . 4,64 (С -Н); 6,21 и 6,67 (С -Н) и 8,40 (-(СН 1 ) .

ИК-спектр: 4еаас (нуджол) 1760 (бета-лактам); 1710 (СО Н); 1645 и 1538 (CONH) и 1620 см " (СО ;) . до тех пор, пока величина рН не достигнет 3,8. Затем проводят кристаллизацию, за время которой величина рН повышается до 4,5, после чего ее вновь снижают до 3,8 добавлением нескольких капель 2 н. соляной кислоты. Суспензию охлаждают на ледяной бане, а целевое соединение собирают фильтрованием, промывают

10 мл смеси воды со льдом и ацетоном, а затем сушат при-комнатной температуре на воздухе в течение 2 ч, в результате чего получают 1 56 г кристаллического твердого продукта.

УФ-спектр:З. а@кc (pH 6, буФер)

257 нм (Е11 О, 354), (О О + ТФК).

ЯМР-спектр аналогичен указанному в примере

942599

Содержание влаги 14,М, остаточный хлор (0,13.

Пример 4. 4,0 г дигидрохлорида, полученного аналогично примеру А, растворяют в 14 мл дистиллированной воды и раствор перемешивают во время добавления в него

13 мл насьиценного водного раствора бикарбоната натрия для доведения величины рН до 3,8. Продукт быстро кристаллизуется. Суспензию охлаждают на ледяной. бане, собирают фильтрованием, промывают 20 мл смеси воды со льдом и ацетоном, после чего сушат при комнатной температуре в печи для сушки воздухом в течение 2 ч, в результате чего получают 3,1 г кристаллического твердого. продукта.

УФ-спектр:Л ис11 . -(буфер с gH 6)

257 нм (Е1 /О 358); 241 нм (Е1 lо 322);2O

290 нм (Е о 157). всю

Содержание влаги 13,93. ИК-спектр аналогичен указанному в примере 1.

Пример 5. 10 r гидросульфата, полученного согласно примеру

Б(а), растворяют в 20 мл воды и при перемешивании охлаждают до 15 С.

8 перемешиваемый раствор добавляют аммиачный раствор с удельным весом

0,88 в количестве, необходимсу для доведения рН до 3,75, с повышением температуры до 25 С . 8 смесь добавляют затравочное количество целевого соединения, после чего ее выдержи-: вают при пониженной температуре, рав-.

„Д5 ной ОоС, в течение 16 ч. Величину рН конечной суспензии вновь доводят до 3,75 добавлением небольшого количества аммиачного раствора, а затем

49 фильтруют. Твердый остаток на фильтре промывают 2 порциями по 15 мл холодной воды и 50 мл ацетона. Полученный продукт сушат в течение 6 ч при комнатной температуре в сушилке, 45 в результате чего получают 3,8 г целевого пентагидрата.

Содержание влаги 14,2 . ЯИР-спектр аналогичен указанному в примере 1.

Il р и м е р 6. 9,4 г кристаллического гидросульфата, полученного

56 согласно примеру Ь(б), растворяют .в

19 мл воды с добавлением в раствор нескольких капель .раствора аммиака с удельным весом 0,88. Затем пере мешиваемый раствор охлаждают до 15 С

0 я и в него добавляют дополнительное количество аммиачного раствора с доведением рН до 3,75 при перемешива- нии и температуре 25оС В эту смесь затем добавляют затравочное количество целевого соединения и охлаждают ее до 0 С, после чего ее выдерживают при этой температуре в течение 16 ч. Величину рН суспензии далее вновь доводят до 3,75, добавив в нее несколько капель 2 н. серной кислоты, а затем фильтруют. Фильтровальный пирог промывают 2 порциями по 15 мл холодной воды и 50 мл ацетона. Продукт сушат в течение 6 ч при комнатной температуре в сушилке, в результате чего получают 5,6 г целевого соединения, Содержание влаги 14,0/. ЯИР-спектр аналогичен указанному в примере 1.

Пример 7. 10 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 40 мл дистиллированной воды и раствор перемешивают во время добавления в него 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия с доведением рН до 6. Приготовленный таким образом раствор натриевой соли выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем осветляют фильтрованием. Фильтрат перемешивают с добавлением в него 7 мл 2 н. соляной кислоты с доведением рН до Щ8.

Суспензию выдерживают при пониженной температуре в течение 2 ч, а осадок собирают фильтрованием, промывают

50 мл смеси воды со льдом и 50 мл ацетона, а затем сушат при комнатной температуре в сушилке в течение 2 ч, в результате чего получают 8,01 г кристаллического целевого продукта.

ЯИР-спектр i (0 0 + ТФК),аналогичен указанному в примере 1.

Пример 8. 20 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 50 мл дистиллированной воды и в перемешиваемый раствор добавляют примерно 40 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия:с доведением рН до 6, в результате чего образуется раствор натриевой соли. Затем добавляют 20 мг дитионита натрия и раствор охлаждают до 20 С. В пере- мешиваемый раствор добавляют 5 н. раствор серной кислоты с доведением рН до 3,8. Суспензию выдерживают в спокойном состоянии при комнатной температуре в течение 1,5 ч, охлаждают до 10оС, а выпавшее в осадок целевое соединение собирают фильтрованием, промывают 60 мл смеси воlg 94 ды со льдом и 60 мл ацетона, а затем сушат в сушилке при комнатной температуре, в результате чего получают 16,6 г кристаллического целевого соединения.

ЯИР-спектр, С (ТФК), аналогичен указанному в примере 1; содержание влаги 14,24.

Пример 9. Величину рН раствора 10 r дигидрохлорида, полученного согласно прииеру А, в 20 мл охлажденной льдом дистиллированной воды доводят до 6 добавлением в него приблизительно 24 ил 2 н. раствора гидрата окиси натрия. Приготовленный таким образом раствор калиевой соли осветляют фильтрованием с использованием 1 г продукта

"Химфло Сьюпер-Сел" и промывают

10 мл воды. Фильтрат подкисляют с доведением его рН до 3,5 добавлением примерно 7 мл 2 н. раствора серной кислоты и вводят в него 0,05 г целевого соединения в качестве затравки.

Операцию кристаллизации проводят без перемешивания в течение 1 ч.

Затем величину рН доводят до 3,5 и суспензию охлаждают до 5 С. Целевое о соединение собирают фильтрованием, промывают охлажденной льдом водой (40 мл) и затем 40 ия ацетона, после чего сушат в сушилке при комнатной температуре, в результате чего получают 7,84 г продукта.

Содержание влаги 14,2ã.; ЯИРспектр, с (ТФК), аналогичен приведенному в примере 1.

fl р и м е р 10. Раствор 10 г дигидрохлорида, полученного согласно прииеру А, в 20 мл охлажденной льдом воды обрабатывают добавлением 2 н. раствора гидрата окиси аммония (приблизительно 24 мл) с доведением его рН до 7,2. Приготовленный такии образом раствор аммониевой соли осветляют фильтрованием, а затем фильтрат обрабатывают добавлением в него 2 н. серной кислоты аналогично изложенно-. му в примере 9, в результате чего получают 5,93 г целевого соединения.

Содержание влаги 14,2 ;ЯИР-спектр, ( Г(ТФК), аналогичен приведенному в примере 1.

Пример 11 ° Величину рН раствора 10 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, в 40 мл охлажденной льдом воды доводят до

6,5 добавлением в него по каплям

6,55 мл триэтиламина. Приготовленный

2599 14

5 о

2S зо

35 о

55 таким образом раствор триэтиламиновой соли осветляют аналогично примеру 9 и фильтрат подкисляют, доводя его велчину рН до 3,5 добавлением в него приблизительно 8 мл 2 н. соляной кислоты, и продукт выделяют, в результате чего получают 7,13 г целевого соединения.

Содержание влаги 14,14, ЯИР-спектр, Y (TÔK), аналогичен приведенному в примере 1

ll р и и е р 12. Величину рН раствора дигидрохлорида, полученного согласно примеру А (10 г), в 20 мл охлажденной льдом воды доводят до б добавлением в него по каплям приблизительно 24 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия. Приготовленный таким образом раствор натриевой соли осветляют фильтрованием с использованием 1 г продукта "Химфло СьюперСел" и промывают 10 мл воды. Далее раствор охлаждают до -2 С, подкисо ляют с доведением его рН до 3,5 до бавлением примерно 8 мл 2 н. раствора серной кислоты и в качестве затравки вводят в него целевое соединение. Далее раствор перемешивают при ОоС в течение 3 ч. Целевое соединение собирают фильтрованием, промывают 40 мл охлажденной льдом воды и сушат при комнатной температуре в сушилке, в результате чего получают

7,84 r продукта с содержанием вла.ги 14,24. Величины т (ТФК) аналогинь. указанным в примере

Пример 13. Величину рН раствора 10 г дигидрохлорида, полу- . ченного согласно примеру А, в 20 мл дистиллированной воды доводят до.б добавлением в него приблизительно

24 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия. Приготовленный таким образом раствор натриевой соли осветляют фильтрованием с помощью 1 г продукта "Химфло Сьюпер-Сел",и промывают

1О л воды. Затем раствор нагревают до 39ОС и подкисляют добавлением в него примерно 8 мл 2 н. серной кислоты, доведя его рН до 3,5, после чего вводят в него 50 иг целевого соединения в качестве затравочного материала. Кристаллизацию прово1ят при 40 С, после чего .перемешивание продолжают в течение 1 ч и рН доводят до 3,5. Суспензию-фильтруют и осадок промывают 40 мл охлажденной льдом воды, а затем 40 мл ацетона, после чего сушат в сушилке

15 9425 при комнатной температуре с получением 2,11 г целевого, соединения с содержанием влаги 14,13. Величины

Пример 14. После выдержки в течение 1 ч при 40 С суспензии, приготовленной согласно примеру 13, дают охладиться в течение 1 ч до

25ОС, после чего в течение еще 1 ч 1о ее охлаждают до 5ОС. Целевое соединение собирают фильтрованием, промывают 40 мл охлажденной льдом воды, а затем 40 мл ацетона и сушат в сушилке при комнатной температуре с получением 6,9 г продук та с содержанием влаги 14,33. Величины с (ТФК) аналогичны указанным в примере 1.

Пример 15; 2,0 кг,дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 5 л свежеприготовленной дистиллированной воды и раствор подкисляют, доведя его рН до 6, добавлением в него приблизительно 4,8 л 2 н. раствора гидрата окиси натрия, подддерживая температуру раствора на уровне 14- 150С

- Приготовленный таким образом раствор натриевой соли стерилиэуют пропуСканием через мембранный фильтр (с размером пор 0,22 мкм), через который затем пропускают 0,5 л свежеприготовленной дистиллированной воды, В дальнейшем все операции проводят в асептических условиях. Вели35 чину рН профильтрованного раствора доводят до 3,75 добавлением в него

1,2 л 2 н. соляной кислоты и в качестве эатравочного материала в этот раствор вводят 20 мл стерилизованного целевого соединения при 14- 15ОС а затем его перемешивают до завершения кристаллизации. Далее смесь охлаждают до 5ОС и выдерживают при этой температуре без перемешивания в течение ночи. Величину рН вновь доводят до необходимого уровня, т.е.

3,75. Целевое соединение собирают фильтрованием с помс.иью не содержащей волокон нейлоновой сетки и промывают охлажденной льдом водой для инъекции (приблизительно 5,5 л) и стерилизованным ацетоном (примерно 5,5 л).

Продукт сушат в токе стерильного фильтрованного азота с доведением соо 55 держания ацетона до уровня ниже 0,24, в результате чего получают 1,48 кг . стерильного целевого соединения с содержанием влаги 14.55 . Величины

99 l6 ь(ТФК) аналогичны указанным в примере 1.

ll р и м е р 16. 5 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в смесях дистиллированной воды с ацетоном (объемом каждая до

20 мл), которые содержат различные количества ацетона в пределах 5-603, а,затем раствор охлаждают до 15 С.

Величину рН раствора доводят до 3,5 добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натрия и немедленно после этого в качестве затравочного материала в растворы вводят по 0,015 г целевого соединения. Далее смеси выдерживают при 21-23 С в течение 90 мин без перемешивания, а затем охлаждают до

12 С с перемешиванием, после чего их рН доводят до 3,5. После выдержки в течение дополнительно 1 ч при 5оС твердый продукт выделяют фильтрованием, промывают 25 мл воды при температуре 5ОС и 25 мл ацетона. Затем продукт сушат в сушилке при комнатной температуре до постоянного веса, в результате чего получают целевое соединение.

После завершения укаэанной выше процедуры целевое соединение попуча ют из дигидромлорида кристаллизацией из воды, которая содержит этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и этилацетат.

Пример 17. По 5 г образцов дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 20-миллилитровых порциях дистиллированной воды, а образовавшиеся растворы резко охлаждают с интенсивным перемешиванием до 15оС Затем величины рН растворов регулируют добавлением в них по каплям 2 н, раствора гидрата окиси натрия. После введения в качестве затравочного материала по

0,015 г идентифицированного целевого соединения смеси выдерживают в течение 90 мин при комнатной температуре без перемешивания. Затем их охлаждают до 5 С с перемешиванием и регулированием рН, после чего смеси выдерживают без перемешивания в течение дополнительно 1 ч при 5ОС,.

Целевое соединение выделяют вакуумным фильтрованием и в каждом случае промывают 25 мп дистиллированной воды при 5оС, а затем 25 мл ацетона с последующей сушкой до по17 94259 стоянного веса в сушилке при комнатной температуре.

В табл. 2 приведены величины вы хода целевого соединения при различных величинах рН в сочетании.с данными содержания влаги.

Результаты ЯИР-спектра аналогичны приведенным в примере 1.

Таблица 3

Таблица 2 1î

Выход, мол/мол.3

Влагосодержание, рН

13,6

13,65

18,8

52,8

82,8

3,2

3,4

3,8

4,2

4,7

4,8 t4,15

13,95

13,95

14,05

14,1

14,2

14,2

13,2

65,8

81,6

80,0

77,8 .

57,6

15,8

2,7

13,35

13,91

13,7

13,85

2,9

72,0

3,2

3,6

3,8

4,1

4,35

21,0

8,8

Кристаллический пентагидрат формулы (1) проявляет антибиотические свойства и может быть использован для лечения различных заболеваний, вызванных патогенными бактериями как у человека, так и у живетных, в частности при заражении дыхательных путей, а также при заражении мочевого тракта.

Фармацевтические композиции на основе пентагидрата можно приготовлять с использованием любых необходимых.фармацевтических наполнителей, носителей или основ для приготовления лекарств.

Пентагидрат может быть использован для приготовления препаратов, предназначенных для инъекции, а также в единичных дозах в форме ампул или многодозных сосудов в сочетании, если это необходимо, с консервантными добавками.

Композиции могут быть приготов" лены также в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии. в маслоподобных или водных носителях, причем они могут содержать обычные добавки, вводимые в препараты, в частности суспендирующие, ста5илизирующие и/или диспергирующие агенты.

Для совмещения с подходящей основой для приготовления лекарства, например со стерильной водой, не содержащей п11рогена, перед использованием

Пример 18. 5-граммовые обзо разцы дигидрохло рида, полученного согласно примеру А, растворяют в

l 0-миллилитровых порциях дистиллированной воды и образовавшиеся растворы резко охлаждают до 7ОС при интенсивном перемешивании. После доведения величины рН до 6 добавлением по каплям 2 н. раствора гидрата окиси натрия образовавшиеся растворы натриевой соли выдерживают без перемешивания в течение 10 мин. Далее эти растворы подкисляют с достижением заданных величин рН добавлением по каплям 2 н. серной кислоты и немедленно после этого в качестве затравочного материала в них вводят по 0,015 г идентифицированного целевого соединения. После выдержки при комнатной температуре в течение 40 мин без перемешивания смеси охлаждают до 5ОС, с перемешиванием и регулированием рН, а затем. выдерживают в течение 2 ч при 5ОС без перемешивания. Целевое соединение выделяют вакуумным фильтрованием и в каждом случае промы-

У 55 вают 25 мл дистиллированнои воды при

5 С, а затем 25 мл ацетона при 5вС, после чего сушат до- постоянного веса в сушилке при комнатной температуре.

В табл. 3 приведены данные выхода целевого соединения, полученного при различных величинах рН, совместно с содержанием влаги продукта.

Данные ЯИР-спектра идентичны приведенным в примере 1. рН Выход, Влагосодержамол/мол 3 ние, 94259

19 активно действующего компонента желательно,. чтобы он мог быть переведен в порошкообразную форму. Предпочтительно также порошкообразные препараты должны содержать соответствующее нетоксичное основание, что позволяет улучшить водорастворимость активнодействующего компонента и/или обеспечить при совмещении такого порошка с водой достижение такой вели- to чины рН образовавшейся водной композиции, которая оказывается физиоло-

Ф гически приемлемой. По другому варианту это основание можно вводить в воду, с которой предусматривается 15 последующее совмещение порошка. В качестве такого основания можно использовать, например, неорганическое основание, в частности карбонат натрия, бикарбонат натрия, третичный щ ортофосфоат натрия или сульфат натрия, или органическое основание, в частности лизин, лизинацетат, трометамин, аргинин или глицинат натрия.

С использованием пентагидрата мо- р3 гут быть также изготовлены суппозитории, например, включающие в себя обычные суппозиторные основы, в частности масло, какао и другие глицериды. 30

Для лечения глаз и ушей препараты могут быть изготовлены в виде индивидуальных капсул в жидкой или полужидкой форме, а также в форме капель.

Композиции для ветеринарных целей могут быть приготовлены в форме препаратов для введения в молочную железу либо долгодействующего типа, либо .4О как быстро выделяющие основы.

Эти композиции могут содержать от

0,1ã. и выше, например 0,1-99/, активнодействующего материала в зависимости от способа введения в ор- ганизм. В том случае, когда такие композиции представляют собой единичные дозировки, каждая дозировка предпочтительно должна содержать 501500 мг активнодействующего вещества. so

Дозировка, применяемая для лечения взрослых, должна составлять 006000 мг/день в зависимости от пути и частоты введения в организм. Так, например, при лечении взрослых удовлетворительной является ежедневная дозировка 1000-3000 мг для внутривенного или внутримышечного введения.

При лечении микроорганизмов Pseu9 20

domonas могут употребляться более значительные ежедневные дозировки.

Пентагидрат формулы (I) можно ВВо. дить в организм в сочетании с другими терапевтическими агентами, в частности в сочетании с антибиотиками, например с пенициллинами или другими цефалоспоринами.

Фармацевтические композиции могут быть проиллюстрированы с помощью следующих препаратов.

Препарат А, для инъекции, мг: (6R, 7R)-7- ((2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо1-3-(1-пиридинийметил)— цеф-3-ем-4-карбоксилат пентагидрат 582

Карбонат натрия (безводный) 58

Гидрат цефалоспорина смешивают с карбонатом натрия и переносят содержимое в стеклянный флакончик. Пространство головки флакончика продувают азотом и комбинированное уплотнение осуществляют путем обжима. Этот продукт для введения в организм растворяют добавлением 2 мл воды для инъекций.

Препарат В, двойная упаковка для инъекций. а) Стерилизованный (6R, 7R)-.7— ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2— карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо)—

-3-(1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилат пентагидрат переносят в стеклянные флакончики с защитным слоем стерилизованного азота таким образом, что каждый флакончик содержит количество материала, эквивалентное 500 мг безводного цефалоспорина. Затем флакончики закрывают резиновыми дисками или пробками, которые закрепляют алюминиевыми уплотнителями, что позволяет предотвратить гаэообмен с окружающей средой или проникновение микроорганизмов. б) Готовят раствор концентрацией

3,84 вес/объем бикарбоната натрия, осветляют его фильтрованием и помещают по 2,15 мл этого раствора в чистые ампулы. До герметизации через содержимое каждой ампулы продувают в течение 1 мин углекислый гаэ.

Далее ампулы подвергают стерилизации в автоклаве и производят проверку их содержимого на прозрачность.

Формула изобретения

30

Корректас И. Демчик,»

Тираж 445 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР пэ делам изобретений и открытий . 113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4885/53

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

9425 с) Цефалоспориновый антибиотик следует подготовить незадолго до его введения в организм путем растворения в 2,0 мл раствора бикарбоната натрия.

Препарат С, для инъекций, мг: (6R, 7R)-7- ((2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо) — $0

-3-(1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилат пентагидрат . 582

L-аргинин 167

Цефалоспорин смешивают с L-арги- ts нином и смесь помещают в стеклянный флакончик. Горловину флакончика продувают азотом и комбинированную герметизацию обеспечивают обжигом. Для введения этого препарата в организм zo продукт растворяют добавлением в него 1,5 мл воды для инъекций.

Препарат О, для инъекций, мг: (6й, 7Р)-7- ((2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)- ацетамидо}-3-(1-пиридинийметил)—

-цеф-3-ем-4 карбоксилат пентагидрат 582

L-аргинин 167

Дигидрат первичного кислого фосфата натрия 15

Стерильный L-аргинин и стерильный

3s первичный кислый фосфат натрия перемешивают в асептических условиях.

Далее образовавшуюся порошкообразную смесь также в асептических условиях смешивают со стерилизованным цефалоспорином. В асептических условиях этой смесью заполняют стеклянные флакончики под защитным слоем стерилизованного газообразного азота.

Затем эти флакончики закрывают с помощью резиновых дисков или пробок, которые закрывают алюминиевыми уплотнительными кожухами, что позволяет предотвратить газообмен с окружающей средой и проникновение микроорганизСоставитель

Редактор И. Иихеева Техред C.

99 22 мов. Перед введением в организм продукт препарата растворяют в воде для инъекций или другой подходящей стерильной основе для приготовления лекарств.

1. Способ получения пентагидрата (бк, 7R)-7-((Z)-2-(2-аминотиазол-.4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо)-3-(1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата, о т л ич а ю шийся тем, что рН раствора кислой или основной соли (6й, 7й)-7- )(Z) -2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо)3-(1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата в водной среде доводят до 2,7-4,8 и кристаллизуют целевой продукт.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что используют кислую соль (6R, 7R) -7- $(Z) -2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо1-3-(1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата и рН доводят до 3,0-4,0.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю— шийся тем, что используют основную соль (6R, 7R)-7-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо)-3-(1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата и рН доводят до 3,5-4,2.

4. Способ по и. 1, отличаюшийся тем, что рН раствора кислой или основной соли (6R, 7R)-7- f(Z3-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо1, -3-(1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата в водной среде доводят до 3,.3-4,0 и кристаллизуют целевой продукт.

7 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании

М 1522140, кл. С 07 0 501/46, опублик. 1978.

3. Латыпова

Мигунова