Способ получения 7 @ -алкилпроизводных стероидов в виде @ - или @ -изомеров или их смеси

 

ОП ИСАЫИЕ

ИЗОБРЕТЕ Ы Ия

К ПАТЕНТУ

Союз Советски к

Социалистических

Республик

„ 942602 (6l ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.02.80(2 I ) 2891743/23-04 (23) Приоритет — (32) 22.03.79

Э (51) М. Кл.

С 07 J 9/10

С 07 Х 21/OOII

А 61 К 31/575

А 61 К 31/585

Гесударетвеиимй комитет (31) 7907273 (зз) Ф, „„

СССР ло делам изобретеиий и отирьпмй

Опубликовано 07.07.82. Бюллетень Ле 25

Дата опубликования описания 07.0 7.82 (53) УДК 547.689..07(088.8) И ностра нцы

Люсьен Неделек, Весперто Торелли, Робер Фу не"и Колетт Турнемин (Франция) . 1, (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Руссель-Ю клаф» (Франция) (74) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7Ы -АЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ

СТЕРОИДОВ В ВИДЕ д - ИЛИ Р -ИЗОМЕРОВ

ИЛИ ИХ СМЕСИ

1 2

Г -0

О, Г

Изобретение относится к способу получения новых соединений формулы

1О где к — в положении или 1ь-алкил или алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкилалкил с 4-8 автомамн углерода или арилалкил с 7-12 атомами углерода и/или

Х и У вЂ” группировка.

15 или Х вЂ” оксигруппа и У вЂ” группировка

zo

II

- — (.v> (u> (— ом где М вЂ” атом водорода, атом щелочного металла или группировка NH@.

Когда К - насыщенный алкил, то предпочтительными радикалами являются этил, пропил, изопропил, бутил, изобутип илн третичный бутил, -пентил, -гексил, 2-метилпентил, 2,3-диметилбутил или Н -гептил, когда р- алкенил, то предпочтительными радикалами являются винил, изопропенил, аллил, 2-метилаллил, бутенил или изобутенил, когда R — циклоалкилалкил

I то предпочтительными радикалами являются шпслопропилалкил, в частности пиклопропилметил или циклопропилэтил, когда R — арилалкил, то предпочтительным радикалом является бензил.

Когда М-атом щелочного металла, то предпочтительными металлами являются натрий, калий или литий.

Предпочтительными соеди не ниями, п олученными предлагаемым способом, являются соединения формулы (I ), где

Х и У - группировка

3 0 l2602 а также те, где Х вЂ” оксигруппа и УСЦСН СО К. При этом g находится в положении 7ф и имеет следующие значения: этил, н -пропил, H-бутил, 2-метилпропил, винил или аллил, В частности, предпочтительными соединениями являются калиевая соль, 7 с(-пропил, -17 8ок си-3-оксо-1 7о(прег н-4-е н-2 1-ка ро боновой кислоты и -лактон 7 -про- (l пил-1 7 р -окси-3-оксо-1 7с(, -прегн-4 Iî е н-21-карбоновой кислоты.

Известчо, что 7-замешенные стероиды ..ъ прегBBHDBoI ряда, в частности g -лактон 7с(,-тиоацетил-1 7 Р-окси-3-оксо-1 7дпрегн-4-ен-21-карбоновой кислоты 15 (спиронолактон), обладают антиальдосте— роновым и пониженным побочным антиандрогенным действием Pl).

Известен способ получения 7-алкил— производных а ндрост-5-ен-3-она, который 2О включает обработку исходного андроста- 4, 6-дие н-3-она диалкиллитийкупра том в органическом растворителе 2).

Цель изобретения» расширение средств воздействия на живой организм. 25

Указанная цель достигается способом получения соединений формулы (Х), заключающимся в том, что соединение формулы

ОН О

II (н н,йм

RANÍ Е, (i V) 45 (К) CuI,i

О, 55

35 вводят во взаимодействие с соединением формулы

4О где имеет укаэанные выше значения и

На Р-атом хлора или брома, в присутствии соли одновалентной меди или с соединением формулы где К имеет указанные выше значения, а затем реакционную смесь обрабатывают кислотой для получения соединения обшей формулы где R имеет указанные вьпце значения, которые или выделяют или обрабатывают гидроокисью щелочного металла или гидрата окиси аммония для получения соединения обшей формулы

I где имеет укаэанное выше значение, М-атом щелочного металла или группировка и Н4 которое при необходимости обрабатывают кислотой для получения соединения формулы (1 ), где М-атом водорода с выделением целевых продуктов в виде с — или Р- изомеров или их смеси.

При предпочтительном варианте способа в качестве соли одновалентной меди употребляют монохлорид, монобромид или моноиодид меди, используемой . кислотой является соляная, азотная или серная, полученные различные изомеры разделяются хроматографическим способом или дробной кристаллизацией, гидроокисью ще лочного металла, действию которой подвергают соединение формулы (IA), является едкое кали или едкий натр, -кислотой, которой обрабатывают соединение формулы (Ta ), является соляная, азотная или уксусная.

Пример 1. -лактон 7Q этил17 fb -окси-3-оксо-17 о -прегн-4-ен-21карбоновой кислоты.

К 2,86 r моноиодида меди приливают

5,25 см сульфида И-бутила, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре.

Полное растворение соли одновалентной меди заканчивается приблизительно чечерез 10 мин. К полученному комплексу прибавляют раствор 10,2 г канренона (или ф -лактона 17 Р-окси-3-оксо-1 7 —

-прегна-4,6-диен-21-карбоновой кислоты) в 150 см безводного тетрагидрофурана.

Полученный раствор охлаждают до

-30 С и к нему при интенсивном перемешивании медленно прибавляют в течение

75 мин 54 "м 0,9 М эфирного раствора этилмагнийбромида,, разбавле нного

50 см этилового эфира и 50 см тетрагидрофурана. Продолжают перемешивание при — 30 С еще в течение 60 мин, а о затем подкисляют реакционную смесь, добавляя 120 см 2н. раствора соляной кислоты. Перемешивают 60 мин при комнаткой температуре, декантируют органический слой, промывают его водой, су942602

5 шат и упаривают досуха. Полученный кристаллический остаток хроматографируют на двуокиси кремния, используя смесь циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты (3:2). Выделяют последовательно:

6,3 г ц(-moMepa целевого продукта, плавящегося при 167 С, точка плавления не иженяется после перекристаллнзациипродукта в метаноле, (сД =+67+1,5 (1%, 10 хлороформ),.

3,2 г Р-изомера целевого продукта, о плавяшегося при 150 С, а затем при

° 1 70ОС.

Аналитический образец получают пере-1s кристаллизацией нз метанола. Т. пл.

155 С, а затем 172 С после отвердеванияЯ =+62,5+1,5 (1%, хлороформ).

Пример 2. Я -лактон-7о(-пропил-1 7 (Ь-оксн-3-оксо-1 7 -прег н-4-е н21-карбоновой кислоты.

К полученному при перемешнвании при комнатной температуре комплексу из

382 мг моноиодида меди и 0,7 см суж фида н -бутила прибавляют раствор 5,1 ту, канренона (или р лактона-17 -окси3-оксо-1 7с -прегна-4,6,-диан-21-карбоновой кислоты) в 75 см > безводного тетрагидрофурана и 50 см безводного этилоа о вого эфире. Охлаждают смесь до - 20 С зо и при интенсивном перемешивании прибав» ляют s течение 35 мин 1,2 М эфирный раствор пропилмагнийбромида. По истече- нии добавочных 10 мин перемешивания.. при - 20 С реакционную смесь подкисля33 ют, добавляя 50 см 5 н. раствора соляной кислоты, Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, а- затем акстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают водой, 0,2 н. раствором тиосульфата натрия и во дой, высушивают сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, используя смесь бензол - этиловый эфир (Ми4). Выделщот последовательно:

3,3 r кристаллического ф -изомера целевого продукта, 1,4 r аморфного р -изомера целевого продукта.

Аналитический образец целевого про дукта (7с пропильное производное) получают перекристаллизацией из метанола.

Т пл 205 Cfa3w70+1 5о (1% хло .. форм).

Я

Пример 3. Калиевая соль 7а -пропил-1 7 Ъ-окси-3-оксо-1 7gL-прегн-4 ен21-карбо новой кислоты.

1Д.5 r пщтученного в примере 2 соединения, 5,4 см 0,53 н. аствора едкого э кали в этаноле и 5,4 см воды нагре вают до кипения с обратным холодильником в течение 15 мин, а затем упарй вают до малого объема при пониженном давлении до получения густого желтого сиропа. Посж прибавления 50 см ацетона отфильтровывают кристаллический осадок, промывают его ацетоном и сушат . при 50 С, после чего перекристаллизовывают нз 1,3 см воды .с добавлением

19,5 см ацетона. Получают 1 r целево-, го продукта в виде моногидрата. Т. пл. около 29СРС,pa(g>=+48+1,5о (1%, вода).

Пример 4. 3 -лактон 7Q-бутил-1 7/рокси-3-оксо-1 7а(-преги-4-ей21-карбоновой кислоты.

К 191 мг " моноиодида меди прили-. вают при перемешивании 0,35 см суль фида ц -бутила, полученный комплекс растворяют в 35 см безводного тетрагидрофурана и прибавляют 1,7 г канренона (или 3 лактона 17 Р-окси-З»оксо1 7с(-прег на-4,6 å н-21-карбо новой кислоты). Полученный раствор перемешивают на ледяной бане и к нем прибавляют в течение 30 мин. 7,5 см 1,2 M раствора бутилмагнийбромида в этиловом эфире..Через 30 мин реакционную смесь подкисляют, используя большой избыток

5,н. раствора соляной кислоты и обрабатывают в соответствии с примером 2.

Хроматографией на двуокиси кремния, используя смесь инклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты (3:2), выделяют последовательно: кристаллический О . -изомер, который растирают в изопропиловом эфире, отфильтровывают и высушивают на воздухе, получают 1,12 г щшдукта т. пп. 147оС.

Аналитический образец после перекристало лизации из метанола шмвится при 149 С., ГфД +54+ 1 (1%, хлороформ), 0,65 r аморфного Р-изомера.

Пример 5. Калиевая соль 7 (, -бутил-17 g, -окси Зоксо-1 7 с .-прего-4 н21-карбоновой кислоты.

В течение 15 мин нагревают до кипения с обратным холодильником 1,19 г пс лученного а иримере 4 соединения1, 5,4 см 0,53 н. раствора едкого кали

s этаиоле и 5,4 см воды, а затем реакционную смесь концентрируют в вакууме до получения светло желтого густого сиропа. После добавления 50 см ацетона калиевая соль кристаллизуется в виде тонких игол. Кристаллы отфильтровывают, 942602 промывают ацетоном, сушат при 50 С и затем перекристаллизовывают, растворяя

s 33 ссм М а rцrеeтTо н а, содержащего 50% во ды, и добавляя 28,5 см ацетона. Получают 1;13 r целевого продукта в гиде 5 дигидрата. Т. пл. около 260 С) с()=

=36,5+ 1,5 (1%, вода).

Пример 6. -лактон 7Q-(2-метилпропил)-1 7 pr-окси-3-оксо-1 7g-прег н4-е н-21-карбо новой кислоты, 1О

Комплекс, полученный из 135 Mr моноиодидд меди и 0,25 см сулъфида

H -бутила, растворяют в 15 см безвод3 ного тетрагидрофурана и прибавляют

680 мг канренона (или Я -лактона 1 7P - >> окси-3 оксо-1 7д . -прег на-4,6-ди е н-2 1карбоновой кислоты). Раствор охлаждают до - 30 С, при интенсивном перемеО шивании к нему прибавляют по каплям в течение 20 мин 4,3 см 0,7 М раствора 20 изобутилмагнийбромида в этиловом эфире.

После окончания добавления реакционную смесь перемешивают 15 мин при

-30 С.

Затем образовавшуюся суспензию под- ? кисляют большим избытком 2 н, раствора соляной кислоты, перемешивают в тече« ние 30 мин при комнатной температуре, а затем .экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракты промывают Зо водой, высушивают и упаривают досуха.

Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, используя смесь бензол-этиловый эфир (1:9). Выделяют последовательно:

450 мг ос -изомера, который перекристаллизовывают из 1 см .метанола, получают 320 мг сольватированных с . 0,5 моль метанола кристаллов целевого продукта, плавящегося при 190 С, после десольватации т. пл. около 100 C;Ea3= 40

+63+, 5 о (1% хлороформ)

310 мг Р -изомера, продукт перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и изопро1тилового эфира и получают

230 мг продукта, т. пл. 218 С; о(,3 = 45

+79 +1,5 (1%, хлороформ).

Пример ?.g-лактон 7 -этенил-1-, -1 7 окси-3-оксо/1 7а ./-4 прегнен«21-карбоновой кислоты.

fIpH комнатной температуре перемеши- 50 вают 2,1 г моноиодида меди и 5,6 см сульфида H --бутила, а затем образовавшийся комплекс добавляют к раствору

10 r канренона (или "-.чактона-1 7Р-окси3-оксо-1 7 g(--прегна-4,6-дие н-21-карбоновой кислоты) в 200 см безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор охлаждают до - 20 С и к нему прибавляют по

0 каплям в течение 80 мин при интенсивном перемешивании 44 см н. раствора винилмагнийхлорида в тетрагидрофуране.

После окончания прибавления перемешивание продолжают при - 20 С еще 60 мин, а затем реакционную смесь подкисляют с помощью 45 см н. раствора соляной кислоты. Перемешивают 90 мин . при комнатной температуре и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают водой, 0,2 М раствором тиосульфата натрия, высушивают и упаривают досуха. Оставшееся масло хроматографируют на двуокиси кремния, используя смесь циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты (1.1).

Выделяют последовательно:

2,9 г целевого изомера, плавящегося при 199 С после перекристаллизации изоо бутилового эфира уксусной кислоты, а затем из этанола при 75 СЯ) =+17,5 +

+1,5 (1%, хлороформ), 3,5 г P -èçoìåðà, обладающего трой ной точкой плавления: около 100, затем

142 и 161 С после перекристаллизации а из смеси хлористый метилен/изопропиловый эфир.

П ри м е р 8. -лактон 7с .-(2пропенил)-1 7 р -окси-3-оксо-1 7с -прегн.-

4-е н-21-карбоновой кислоты, a) Получение растворимого комплекса бис-(сульфид H -бутила)-моноиодид меди.

При комнатной. температуре перемешивают 475 мг моноиодида меди r»

0,875 см сульфида н -бутила. Слегка

3 экзотермическое растворение одновалентной меди заканчивается через 10 мин.

Полученный комплекс (желто-орла нжевая жидкость) растворяют в 10 см безводного этилового эфира, б) Получение" ди-аллилкупрата лития.

К раствору 1,95 r трифенилаллилолоза в 15 см безводного этилового эфира при перемешивании прибавляют 2,85 см

1,75 М раствора фениллития в смеси бензол этиловый эфир (7:3). Немедленно образуется обильный белый осадок тетрафенилолова. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем охлаждают до

-30 С, прибавляют к ней в течение 10 мин эфирный раствор полученного выше комплекса и продолжают перемешивание еще 15 мин. Получают раствор диаллилкупрата лития, содержащий тетрафе— нилолово в виде суспензии. в) Реакция со стероидом.

К полученной выше смеси прибавляют раствор 680 мг канренона (или -лак9 9426, тона 1 7 .окси-З=оксо-1 7 -прег на-4,6диен-21-карбоновой кислоты) в 25 см безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 90 мин. при

-30 С реакционную смесь подкисляют о прибавлением 15 см 2 н. раствора соляь ной кислоты и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч.

Тетрафенилолово отделяют фильтрованием, органический слой отделяют, про- 10 мывают водой, высушивают и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на . двуокнси кремния, используя смесь хлороформ/этиловый афир уксусной кислоты (95:5). Выделяют 408 мг целевого iS соединения, плавящегося при 184 С, а затем при 194 С после повторного отвердевания. Аналитический образец получают после перекристаллизации из метанола, т. пл. 196 СЯ =+113+3 щ (0,7%, хлороформ).

H p и м е р 9. р-лактон 7 -циклопропилметил-1 7 р -окси-3-сксо-1 7+ -прегн4-ен-21-карбоновой кислоты.

К 3 r магниевых стружек приливают 25

25 см эфира, а затем при перемешива3 нии добавляют около 10 см раствора

9,05 г хлорметилциклопропана в 75 см эфира. После начала реакции при кипении с обратным холодильником добавляют оо- Зв таток указанного выше раствора в течение 40 мин. Кипячение с обратным холодильником . продолжают при перемешиваиии в течение 30 мин, а затем остав— ляют при комнатной температуре.

Получают комплекс из 135 мг монохлорида меди л 85 мг хлорида лития в.

35 cM тетрагидрофурана.

К раствору данного комплекса прибав;ляют 1,7 г канренона, а затем охлаждают после растворения стероида до»30 С, в течение 30 мин при перемещивао нии добавляют 14,2 см вышеполучен3 ного магнийорганического раствора, продолжают перемешивание в течение 15 мин при — 30 С, а затем реакционную смесь о

15 см 5 н. раствора соляной кислоты, Дают температуре смеси подняться до комнатной и. акстрагируют ее этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический .слой промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния. элюируя смесью афир/бензол (75:25). Выделяют:

1,25 r целевого с(-изомера, который перекристаллизовывают из изопропанола

02

HIIH этилОВОГО эфира .уксуснОй кислоты, т. пл. 180 С,(оЦ =+58+1,5 (1%, хлорсьформ) .

Вычислено %: С 78,74;Н 9,15

С ф„О (396,57)

Найдено, %: С 78,9, Н 9,0

0,5 r P-изомера, который перекристалпизовывают из изопропанола,. т. пл.

132 С.

pa(3@ =+64+1,5О(1%, хлороформ).

Вычислено, %: С 78,74, Н 9,15

С Н üÑ ä (396,57)

Найдено, %: С 78,5, Н 9,0

Пример 10. Калиевая соль 7a(циклопропилметил-1 7Р-окси-3-оксо-1 7ц .— прег н-4-е н-21 карбо новой кислоты.

К 2 r полученного в примере 9 7 3 изомера прибавляют 7 см воды и 3,5 см

1,38 н. Этанолового раствора едкого кали. Нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем упаривают досуха.

К остатку прибавляют ацетон, отсасывают, промывают ацетоном и сушат полученный продукт. Получают 2,2 г целевого продукта Го(3 р =+39-1 (1%, вода)

Вычислено. %: С 65,72, Н 8,38

С,Н тО К . 1,25 Н2О

Найдено, lo. С 65,7, Н 8,3

Пример 11. -лактон 7 с-фенилме тил-1 7/Ü-окси-3-оксо-1 7 -п реги-4еí-21 êàрбоновой кислоты.

135 мл дихлорида меди и 84 мг хлорида лития перемешивают в 5 см тетрагидрофурана, прибавляют раствор 1,7 г канренона в 30 см тетрагидрофурана, реакЪ ционную смесь охлаждают до О С и к ней прибавляют в течение 40 мин

14,3 см 0,7 M раствора бензилмагнийЪ бромида в эфире, Затем реакционную смесь подкисляют 20 см 5 н. раствора соляЪ ной кислоты, перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавляют водой и экстрагируют атиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, алюируя смесью бензол/этиловый эфир уксусной кислоты (70:30), и получают..

l,2 r целевого а »изомера,. который перекристаллизовывают из метилатилке—

Формула изобрете ния

Способ получе ния 7Q -алкилпроиэводных стероидов общей формулы (1)

58

0,4 тона, т. пл. 258оС fdg +2 5+lо(1% хлороформ) .

0,15 r. P -изомера, который перекристаллизовывают из этанола, т. пл.

220 С. 5

Проводят фармакологическое исследова ние лактона 17 Pj-окси-3-оксо-7 а -пропил-;1 7a(, aperн-4-ен-21-карбоновой киолоты (продукт А), калиевой соли 17Р оксиЗ-оксо-7k -пропил-1.7с(-прег н-4ен-21 карбоновой кислоты (продукт В) и их известного гомолога g лактона

1 7 р -окси-3-оксо-7 4 метил-1 7с .-прегн

4-ен-21 карбоновой кислоты (продукт С).

Для изучения антиальдостероновой 15 активности у крыс самцов удаляют надпочечники за семь дней до диуреза, и животных оставляют натощак на 17 ч до диуреза. Исследуемые продукты вводят перорально за один час до диуреза. В 2о момент диуреза животным вводят внутрибрюшинно 9%-ный физиологический водный раствор хлористого натрия в количестве 5 мл (иа 1 крысу) и подкожно

1 мкг/нг 2,5%-ного спиртового раство 25 ра моноацетата альдостерона. Через 4 ч после принудительного диуреза уста навливают содержание в моче натрия и калия на плазменном фотометре автоматического анализатора. 30

Полученные результаты, выраженные в процентах торможения антиальдостероновой активности 1 мкг моноацетата альдостеро. на, введенного под кожу на кг веса (на логарифм отношения концентрация натрия/.35 концентре ия калия) даны в таблице.

Как видно из таблицы, при дозе в

2 мг/кг, введенной перорально, продукт

А оказывается более активен, чем продукт С, продукт Б при дозе в 0,4 мг/кг дает 58% торможения антиальдостероновой активности,- значительно превышая тем самым аналогичный показатель соединения .С.

Для изучения андрогенной активности .простату, взятую из кастрированных на

24 ч раньше крыс самцов, гомогенизи руют в буферном .растворе следующего состава: триметамин 10 мл моль, са02 12 хароза 0,25 М, НСХрН 7,4, после чего центрифугируют при . 105 000ф в тече-. ние одного часа.

Супернатант в определенной концентрации,содержащий третий Т, 17 -окс1 1 7о -метилэстра-4,9,1 1»триен 3-он (называемый далее К) с третнем Т, подвергают инкубации при О С в течение

2 ч в присутствии или в отсутствии увеличивающейся концентрации R не содержащего третий Т, тестостерона или изучаемого продукта.

По истечении двух часов определяют радиоактивность, содержащего радиоактив номеченный третий Т, связанный с акцептором .

Относительное средство изучаемого продукта или ARL определяют по формуле

МЬ=1OOg СТ1СХ, LY)i где СТ - концентрация "холодного тестостерона (без третия Т), которая торм< зит на 50% связывание Я с третием Т;

СХ вЂ” концентрация изучаемого продук та, которая тормозит на 50% связывание

К с третием Т.

Получены следующие результаты:

Продукт АК1

Тестостерон 100

Продукт А 0,4

Продукт В. 0,2

Продукт С 28 продукт А практически лишен сродства по отношению к простатическому акцептору тестостерона, тогда как продукт С обла,, дает по отношению к нему довольно значительным сродством, Продукт В дает значение A@4 равное 0,2,т. е. проявляет еще более низкое сродство по отношению к простатическому акцептору тестостерона

0 и где К - в положензж eL или .Р алкил или алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкилалкил с 4-8 атомами углерода или арилалкил с 7-12 атомами углерода и/или Х и У группировка

/ ()

/ — О

942602 14 где Й, имеет указанные выше значения, которые или выделяют, или обрабатывают гидроокисыо щелочного металла или гидрата окиси аммония для получения соединения общей формулы (1 ) 30

Составитель Ю, Хропов

Редактор Л. Филь Техред Т.Маточка Корректор М.йемчнк

Заказ 4886/53 Тираж 388 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

13 или Х-оксигруппа и У-группировка

О

ft

-1н21н C — ON где М - атом водорода или атом щелочного металла или группировка ЧНд., в виде о -или Р изомеров или их смеси, отличающийся тем, что соеди, нение формулы (П) 0

О 15 вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (И1)

КМ Н Е, где К имеет указанные выше значения и HaE - атом хлора или брома, (в присутствии .соли одчгччлентной меди или с соединением обшей формулы (Л) (й)д СоЬi где R имеет указанные выше значения, а затем реакционную смесь обрабатывают 25 кнслотой для получения соединения общей ,формулы (1д ) где К имеет указанное выше значение;

М вЂ” атом щелочного металла или группировка ЙН4, которое при необходи мости обрабатывают кислотой для получения соединения формулы (Т ), где Матом водорода, с выделением целевых продуктов в виде <>(и Р-изомеров нли их смеси.

Источники информации, принятые во внимание прн экспертизе

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., ",Медицина", т. 1, с. 392, 1 972.

2.Ger. оИеи.2,309, 328; кл. 120 25/02, опублик. 1975.