1-(гидразинокарбонил)алкил-1,2-дигидро-3н-1,4-бенздиазепин- 2-оны, обладающие транквилизирующими и противосудорожными свойствами

 

1-(Гидразинокарбонил)алкил-1,2дигвдро-ЗН-1 ,4-бенздиазепин-2-оны общей формулы где Rj - CHg, хлор, бром; Rji - И, О-С1, причем в случае, когда R - бром, R« может означать 0-С1, (Л обладаюг(ие транквилизирующими и против ос уд орожными свойствами. Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к, 1 -:(гидразинокарбонил)алкил-1,2-дигйДро-ЗН-1 ,4-бенздиазепин-2-онам общей формулы I . СН,, i--o где R - СНа, хлор, бром; R. - Н, О-С1, причем в случае ког да R . - бром, R2 может иметь значения 0-С1. Соединения формулы I являются фармакологически активны1 «1 соедине О сл Од ниями и могут быть использованы как 00 лекарственные препараты противосудорожного действия Указанные вещества, их свойства со и способ получения в литературе не описаны. Известны 1-(алкоксикарбонил)алкил-1 ,2,-диг1одро-ЗН-1,4-бенздиазепин2-оны , их соли и эфиры формулы II где R - Н, галоген, NOg;

СОКИ СОЕЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТЬИЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„„Ь0„„953819 (1) С 07 D 243/24, А 61 К 31/55

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСНОМЪГ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

СН,СОЫНЯН2

М О (Е) CO

С

С4

00 сО

СН; C03HNH (СН,)„С00Х где R» — Н, галоген, NO<,.

1"ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И CANPblTHRM

ПРИ ГННТ СССР (21 } 2990161/04 (22) 25.08.80 (46) 23.09.91. Бюл. N 35 (71) Физико-химический институт

АН,УССР (72) А.В. Богатский, З.И. Жилина, С.А. Андронати, Т.А. Воронина, Л.Н. Якубовская, Т.Л. Гарибова, А.С. Яворский и О.В. Кобзарева (53) 547.892 (088.8) (56) Патент США N- 3703510, кл. 260-239.3, опублик. 1972;, Патент Великобритании.У 1456162, кл. С 2 С, опублик. 1976. (54) 1- (ГИДРАЗИНОКАРБОНИЛ) АЛКИЛ-1, 2ДИГИДРО-ЭН-1,4-БЕНЗДИАЗЕПИН-2-ОНИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМИ И ПРОТИВОСУДОРОЖННИИ СВОЙСТВАИИ

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к.

1-,:(гидразинокарбонил)алкил-1,?-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онам общей формулы I

2 где R» — CH .хлор, бром3

R> — Н, о-CI, причем в случае ког да R 1 — бром, R может иметь значения о-С1.

Соединения формулы I являются . фармакологически активными соедине2 (57) 1-(Гидразинокарбонил)алкил-1,2 дигндро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-оны общей формулы

2 где к» вЂ” СН, хлор, бром;

Rg — Н, о-С1, причем в случае, огда Е» — бРом, R2 может означать о-С1, обладающие транквилизирующими и противосудорожными свойствами. ниями и могут быть использованы как лекарственные препараты противосудорожного действия.

Указанные вещества, их свойства и способ получения в литературе не описаны.

Известны 1-(алкоксикарбонил)алкил-1,2,-дигидро-ЗН-1;4-бенздиазепин2-оны, их соли и эфиры формулы II

953819

R — Н, галоген в о-, м- или и-положении;

Х вЂ” Н, алкил; и — 1,2,3,4, обладающие миорелаксантными, седативными и антиконвульсионными свойства3ки.

Целью изобретения являются новые соединения — 1-(гидразинокарбонил) алкил-1,2-дигидро-ЗН-1 4-бенздиазепин2-оны» расширяющие арсенал средств воздействия на живой организм..

Эти соединения обладают транквилизирующими и противосудорожными свойствами. 15

1- (Гидра зинокарбонил) алкил-1, 2дигидро-ЗН-1,4-бенздиа зепин-2-оны формулы I получают известным способом, основанным на реакциях конденсации производных гидразина, конденсацией 1-(алкоксикарбонил)алкил-1,2дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов с гидразингидратом.

При проведении реакции соединений формулы ХХ с гидразингидратом при их соотношении 1:20-1:30 в среде спиртов в,температурном интервале

20-80 С с высоким выходом образуются а целевые продукты формулы 1.

Пример 1. 1-(Гидразинокарбонил)метил-7-хлор-5-фенил-1,2-дигидро3Н-i,4-бенздиазепин-2-он.

К охлажденному раствору 0,5 г (0,001 моль) 1-(метоксикарбонил) -метил-7-хлор-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН1,4-бенэдиазепин-2-она в 5 мл этанола добавляют по каплям при перемеши" ванин l,5 мл (0,03 моль) гидраэингидрата. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 10 ч.

Образуется творожистая масса. Раст. 40 воритель упаривают в ротационном испарителе при пониженном давлении, остаток промывают смесью вода-эфир (1:1).

Полученный осадок сушат. Выход 0,4 r (80%), т.пл. 210-211 С.

Найдено,%: С 59,9; Н 4,6; N 16,4.

17 1Т Ф 2

Вычислено,%: С 59,5; Н 4,4;

N 16,3.

ИК-спектр, т см: C=N 16059

С=О-1689» 1659; NHNHz 3340 3180 °

УФ-спе ктр: A g y 205, 233,3 76 нм.

П.р и м е р 2. 1-(йщразинокарбонил) ме тил-? -бр ом-5- (о-хп орф енил)— 1, 2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиаз елин-2-он.

K раствору 0,5 г (0,001 моль)

1-(мет оксикарбонил) метил-7-бром-5(о-хл орфенил) -1, 2-ди гидр î-3Н-1, 4бенэдиазепин-2-она в 20 мп этанола добавляют по каплям при перемешивании 1 мл (0,02 моль) .гидразингидрата.

Реакционную смесь кипятят 1 ч. После охлаждения выпадают кристаллы белого цвета. Перекристаллизовывают из зтанола и получают 0,45 г (90%) 1-(гидразинокарбонил)метил-7-бром-5-(охлорфенил)-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она, т.пл. 256-258 С.

Найдено,%,: С 49,1; Н 4,0; N 12,3.

С 7 Н 4.ВгС1М+02..

Вычислено, : С 48»3; Н 3,6;

N 13,2.

ИК-спектры, 1» см: С-N 1600, С=О 1675; 1640, NHNHg 3340-3180.

Уф-спектр, „д„е. 205,231,376 нм.

В аналогичных условиях получают следующие соединения:

1-(Гидразинокарбонил)метил-7бром-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенэдиазепин-2-он. Выход 82%., т.пл. 2172180 С.

Найдено.7.: С 52,5; Н 3,8; N !4,4.

С 7Н ВгИ40у

Вычислено,/; С 52» 7» H 3,9;

N 14,5.

1- (Гидразинокарбонйл) метил-7-метил-5-фенил- 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-он. Выход 78%, т.пл. 18018!ОС

Найдено,%: С 67»0 Н 5,5; N 17,3.

С !8Н В И 10 ..

Вычислено,%: С 67»0; Н 5,6;

N 17,3.

1-(Гидразинокарбонил)алкил-1,2дигидрo-3Н-1,4-бенэдиазепин-2-оны в экспериментах на животных (см.таблицу) показали высокую активность по тесту антагонизма с коразолом, значительный антиагрессивный эффект, угнетение ориентировочных рефлексов. В условияк конфликтной ситуации у крыс представитель этого ряда веществ — 1-(гидразинокарбонил)метил-7бром-5-(о-хлорфенил)-1»2-дигидро-3Н1,4-бенздиазепин-2-он (соединение 4) обладает транквилизирующим эффектом.

По выраженности анксиолитического эффекта в условиях конфликтной ситуации указанное соединение превосходит хлордиаэепоксид (элениум) и диазепам.

Терапевтическая широта 1-. (гидразинокарбонил)алкил-1,2-дигидро-ЗН-1,4бенздиазепин-2-онов большая, чем широта действия .хлордиазепоксида и диазепама. Так, терапевтический индекс, определяемый соотношением ЭДg по по5 953819 б бочному действию (нарушение координа- фенил)-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазеции движений) к ЭДС() по антагонизму с пин-2-она (соединение 4) 32 и для коразолом, составляют для .хлодиазепок- 1- (гидразинокарбонил) метил-7-бром-5сида 2,5, для диазепама 5,3, а для фенил-1, 2-дигидр о-ЗН-1, 4-бе нздиа з елин1- (гидра зинокарбонил)метил-5-(о-хлор- 2-она (соединение I) 50.

Фариакологическая активнаств 1-(гидраэинокарбоиио)влиял-1,2-дигидро-!

Н-1,4-6енэдиаэелин-2-онов

СоедиСтруктурная фориула

Антиагрессивиое действие

Антагоянэм с кора эоле

Угнетение ориентировочньа реакций

Иаксииалъний электронох не ивине

70,0 (58 3-84,0) 86,0 (32,0-232,0) Вг Н

0,22 (О, !6-О,31) 11,0 (7 ° 3-16,5) >! игlкг

22,0 (15,9-40,4) С) Н

3,1 (2,5-3,8) 100 иг/кг

1002

0,84 (О, 58-1, 21) 23,0 (!4,4-36,8) СН СОМНКН2

О

М- . я, н

>1 иг/кг, )1 иг/хг р!О иг/кг

)10 игlкг

>!О иг/кг

0,3 (О, !4-0,66) 0,5 иг/кг

502

20 иг/кг

0Х

Br о-С1

0,21 (0,16-0,27) 6,8 (3, 2-14, 28) 4,6 (3,3-6,4) Хлордиаэ!и!оксид

13,5 (9, 64-18, 9) 17,0 (t2,5-23,1) ! I>8 (10,6-13,1) 6 Диаэенаи

2,7 (1 ° 37-5 50) 0;51 (0,39-0,67) 2,8 (2,3-3,2) Составитель Г. Коннова

Тежред JI.Сердюкова Редактор Н. Кузнецова

Корректор Л. Пилипенко

Заказ 3727

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иоскваэ Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгороде ул. Гагарина,101