Способ получения 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

„„957760

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 25.10.79(211 2175253/

/2 832510/2 3-04 (23) Приоритет 24 ° 09. 75(32) 02. 10. 74 (51) М. Кл, 3

С 07 С 53/18 (31) 511349 (33) С111А

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий

Опубликовано 0709,82 ° Бюллетень № ЗЗ

Дата опубликованн;. описания 07. 09. 82 . (53} УДК 547.665.

° 07 (088. 8) Иностранцы

Роджер Джеймс Тулл .и Дэвид Грегори Иелилло (СШЛ) (72) Авторы изобретения

3К Ф,.Мм "1 " :.

ЕТжГтКОМ% )ЯСАМ

1 щьлаотвы

Иностранная фирма

"Мерк энд Ко, Инк" (СИ ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОР-2-МЕТИЛИНД1 НОН-3-УКСУСНОИ КИСЛОТЫ

Изобретение касается способа получения 5-фтор-2-инданон-3-уксусной кислоты, являющейся промежуточным продуктом для получения 5-фтор-2-метил-1-(и -метилсульфинилбензилиден)-инде5 нил-3-уксусной кислоты (1), проявляющей биологическую активность, и ранее не описанной.

Цель изобретения — синтез 5-фтор-2-метил-инданон-3-уксусной кислоты,-!

О которая позволяет упростить способ получения соединения (1).

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 5-фторf5

-2-метилинданон-3-ук сусной кислоты, фторбензол подвергают взаимодействию с гамма-карбонилгалоид -гамма-валеролактоном или гамма-карбокси-гаммавалеролактоном, или ангидридом гамма- 20

-карбокси-гамма-валеролактона в присутствии кислотного катализатора

Льюиса и полученный при этом гаммавЂ(ll -фторбензоил)-гамма-валеролактон

° нагревают в среде 0 -дихлорбенэола при температуре его кипения в присутствии хлористого или бромистого алюминия

Способ основан на реакции ацилирования ароматических соединений и циклиэации кетонов в присутствии кислот

Люиса по Фриделю-Крафтсу 111 .

Ацилирование фторбензола по реак-ции Фриделя-Крафтса гамма-карбонилгалогенид-гамма-валеролактоном можно проводить при избытке фторбензола, в инертном растворителе, таком как сероуглерод, полигалогенировьнный углеводород, углеводород или нитроуглеводород, или их смеси, предпочтительными являются неводные растворители.

Предпочтительные растворители включают дихлорэтан, хлороформ, метилендихлорид, 0 -дихлорбензол, нитробенэол, сероуглерод и гексан. Реакция протекает в интервале температур от 0 С до температуры кипения системы, предпочтительно 5-25 С. Скорость реакции зависит от температуры ее проведения.

Время реакции не является критическим и реакцию проводят до тех пор, пока она практически не пройдет полностью.

Ацилирование катализируют кислотами

Люиса, такими как тригалогениды галлия, алюминия, сурьмы, тетрагалогениды титана, тригалогениды бора и тригалогениды железа. Концентрация катализатора от 0,001 до 10,0 моль на 1. моль валеролактона, предпочтительно 0,01957760

3,0 моль. Предпочтительными катализаторами являются хлористый и бромистый алюминий.. Фторбензол как реагент обычно присутствует в избыточном количестве. Избыток фторбензола, который также действует как растворитель, способст- 5 вует образованию желаемого продукта.

Галогенангидрид кислоты обычно добавляют к смеси фторбенэола и катализатора, хотя катализатор можно добавлять к смеси галогенангидрида кислоты и 10 фторбензола, или фторбензол можно добавлять к смеси катализатора и галогенангидрида кислоты. Более 1 эквивалента катализатора по отношению к галогенангидриду кислоты необходимо для того, чтобы реакция протекала с 2,0 эквивалентами, т.е. теоретическим количеством для данной реакции.

Предпочтительно применяют 2-3 эквивалентов галогенида алюминия и в частности 2,2-2,5. Давление не оказывает влияния на реакцию. Обычно реакцию проводят при атмосферном давлении в открытой системе. Продуктом ацелирования по Фриделю-Крафтсу является гамма-(A -фторбензоил)-гамма-валеро25 лактон.

При использовании гамма-.карбоксигамма-валеролактона дополнительно к перечисленным катализаторам могут быть использованы фтористый водород, серная и полифосфорная кислота.

Гамма-(й -фторбензоил)-гамма-валеролактон циклизуют нагреванием с катализатором, кислотой Льюиса, до 80200 С, преимущественно 105-180 С. Скорость реакции зависит от.температуры, при которой ее проводят. Время реакции не является критическим и обычно реакцию ведут до тех пор, пока она практически не пройдет до конца. Кислотами 40

Льюиса, применяемыми в качестве катализаторов, являются те же кислоты, которые используют в вышеописанном ацилировании по Фриделю-Крафтсу, преимущественно тригалогениды алюминия, 45 и предпочтительно хлористый алюминий.

Катализатор нрисутствует в концентрации 0,001-10,0 моль на 1 моль валеролактона, преимущественно 0,01-3,0 моль, - -50

Циклиэацию можно проводить в раст-i ворителе „ таком как галогенированный углеводород, нитрированный углеводород или расплавленная соль. Предпочтитепьными растворителями являются смесь хлористого натрия и хлористого алюминия, в частности 0 -дихлорбенэол.

Давление не влияет .на данную реакцию.

В общем случае реакцию проводят при атмосферном давлении в открытой системе. При реакции образуется смесь 60

5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты и 5-фторинданон-2-пропионовой кислоты, с преобладанием инданон-3-уксусной кислоты, когда реакцию проводят при повышенной температуре. 65

Циклизацию можно проводить в том же самом реакторе, что и ацилирование, добавлением дополнительного катализатора, если это необходимо, для замещения разрушенного количества и нагреванием реакционной смеси для циклизации гамма-(n -фторбенэоил)-гамма-валеролактона. Когда комбинируют две стадии, то предпочтительно использовать высококипящий растворитель, который можно нагревать до более высоких температур, необходимых для цикЛизации, например 0 -дихлорбензол.

Пример 1. Гамма-карбонилхлорид-гамма-валеролактон.

Частичный раствор 12,0 г (0,832 моль) гамма-карбокси-гамма-валеролактона и 12,0 r (0,01 моль) перегнанного хлористого тионила обрабатывают

5 каплями ДМФ (диметилформамида) и затем нагревают при 50ОC до тех пор, пока не перестанет выделяться газ (около 6 ч) . Систему присоединяют к вакуумной откачке для удаления непрореагировавшего хлористого тионила, после чего продукт перегоняют с получением гамма-карбонилхлорид-гаммавалеролактона, т.кип. 85-86ОС/0,9 мм рт. ст., в виде бесцветной жидкости.

Аналогичным образом, когда вместо хлористого тионила применяют треххлористый фосфор, пятихлористый фосфор или хлорокись углерода, в соответствии с вышеописанным примером, получают аналогичные результаты, Соответственно, когда применяют эквивалентное количество трехбромистого фосфора, пятибромистого фосфора, бромокиси углерода или бромистый тионил, вместо хлористого тионила в вышеприведенном примере, получают гамма-карбонилбромид-гамма-валеролактон.

Пример 2. Гамма-(пара-фторбензоил)-гамма-валеролактон.

77,8 r (0,478 моль) гамма-карбонил; хлорид-гамма-валеролактона добавляют по каплям к суспензии 147 r (1,10 моль) хлористого алюминия и 138 r (1,43 моль) фторбензола, которую поддерживают при

12-15О С. Суспензию перемешивают дополнительного 1 ч при 12-15 С после того, как добавление завершают, и в течение дополнительных 15 ч при температуре окружающей средь . Илообразную смесь охлаждают до 10ОС и добавляют

100 мл диэтилового эфира (выделение тепла), получая раствор. Раствор выливают в смесь льда и соляной кислоты, еще добавляют диэтиловый эфир, и слои разделяют, Водный слой подвер.— гают обратной экстракции диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют и промывают соляной кислотой (2И), водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 раза), водой, сушат и концентрируют, получая влажное желтое твердое вещество.

957760

Твердое вещество растворяют в 100 мл иэопропанола при 45ОС, охлаждают, за=травливают кристаллами и оставляют стоять при 5 С 2 ч. Добавляют 100 мл гексана. Раствор выдерживают 1 ч при

5ОC фильтруют, промывают 60 мм сме- 5 си 1/1 изопропанола и гексана, 60 мл гексана и сушат в вакууме, получая белое твердое вещество с т.пл. 48,550 С. Выход 74,49 r.

Маточную жидкость от укаэанной вы- 10 ше операции растворяют в 75 мл иэопропанола.и охлаждают в холодильнике, пс7Лучая двухфазный раствор (T ° е. продукт вымасливается). Двухфазную смесь затравливают криста.,лами, оставляют сто 15 ять 3 дня, фильтруют, промывают три раза смесью 50/50 изопропанола и гексана, затем два раза гексаном и сушат, получая белое твердое вещество. Выход .5,7g г.

Аналогичнь1м образом, когда используется эквивалентное количество бромистого алюминия вместо хлористого алюминия в вышеописанном примере, получают сходные результаты.

TI p и м е р 3. Гамма-(й -фторбензоил)-гамма-валеролактон.

К 0,5 моль фторбензола и 0,2 моль серной кислоты при 80 С добавляют о порциями 0,2 моль гамма-карбоксигамма-валеролактона. Смесь выдержи- 30 вают при 80ОC дополнительно 1 ч, охлаждают до 10 С и добавляют 100 мл эфира. Смесь выливают в лед и добавляют 100 мл эфира. Слои разделяют, и водный слой снова экстрагируют эфи-35 ром, а эфирные экстракты объединяют.

Объединенные эфирные экстракты промывают водой, насыщенным бикарбонатом натрия (дважды), водой, сушат и концентрируют до сырого продукта. 40

Аналогично, когда применяют эквивалентное количество соляной кислоты, полифосфорной кислоты или одной из вышеперечисленных кислот Льюиса, таKoA KBK xJ1opHcTHA HJIH бромистый ctJIIO» 45 миний, вместо серной кислоты, получают те же результаты, Когда используют либо.хлористый, либо бромистый алюминий, продукт реакции выливают в смесь льда и соляной кислоты. Когда в качестве катализатора применяют кислоты

Льюиса, требуется 0,64 моль катализатора.

Пример 4. Гамма-(rt -фторбенэоил)-гамма-валеролактон.

К перемешиваемому раствору:;

0,5 моль фторбензола и 0,2 моль ангидрида гамма-карбокси-гамма-валеролактона добавляют 0,9 моль безводного порошка хлористого алюминия порциями, для поддержания умеренной скорости 60 орошения. После завершения добавления реакционную смесь наrревают с орошением еще 1 ч. Смесь охлаждают до

10 С и добавляют 100 мл эфира, затем выпивают в смесь льда и соляной кислоты и добавляют 100 мл эфира. Слои разделяют, и водный слой снова экстрагируют эфиром, а эфирные экстракты объединяют. Объединенные эфирные экстракты промывают соляной кислотой (2. 1), водой, насыщенным бикарбонатом натрия (дважды), водой, суиат и концентрируют с получением сырого.продукта.

Аналогичным образом, когда применяют эквивалентное количество бромистого алюминия вместо хлористого алюминия, получают те же результаты.

Пример 5. 5-Фтор-2-метил-инданон-3-уксусная кислота.

Раствор 2,096 г (9;4 моль) гаммавЂ(П -фторбензоил) -гамма-валеролактона 2,760 г (20,7 моль, 2,2 эквивалента) безводного хлористого алюминия и 8,0 мл перегнанного 0 -днхлорбензола нагревают до температуры дефлегмации 10 мин (газ все еще выделяет- ся но " го-аздо более медленной скоростью, чем в начале). Раствор охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда и 2М соляной кислоты. Водный раствор экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают

2II соляной кислотой, водой и насыценным бикарбонатом натрия, Основные водные экстракты содержат кислотный продукт. Основной водный раствор промывают простым эфиром, нейтрализуют соляной кислотой, экстрагируют метилендихлоридом, сушат и концентрируЮт, получая 5-фтор-2-метил-инданон-3-уксусную кислоту. Выход 1,862 r смолообразного вещества.

Аналогичным образом, когда используют эквивалентное количество бромистого алюминия вместо хлористого алюминия, получают сходные результаты.

Аналогичным образом, когда в описанном выше примере вместо хлористого алюминия используют .каталитически эффективное количество фтористого водорода, полифосфорной кислоты или о серной кислоты, получают сходные результаты.

Пример 6..5-Фтор-2-метилинданон-3 †уксусн кислота.

I< перемеииваеиому раствору 138 г (1,43 моль, эквивалентов) фторбенэола и 68 г (0,47 моль) гамма-карбоксигамма-валеролактона добавляют 206 г (1,55 моль, 3,3 эквивалента) хлористого алюминия порциями. Образующую смесь нагревают с ороиением 5 ч.

150 мл 0 -дихлорбензола добавляют в реакционную смесь, H смесь нагревают для QTIoHKH избытка фторбензола.

Реакционную смесь нагревают с орошением 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда и 2 н.соляной кислоты, воды и насыщенного бикарбоната натрия. Основной водный экстракт, содержащий кислотный продукт, промывают эфиром, ней957760

Формула изобретения

Составитель н. Антипова

Редактор Н. Киштулинец Техред Т.Фанта Корректор Г. Решетник

Заказ 6634/50 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, 14осква, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Фили зл Htlfl "Патент", r. ужгород, ул. Проектная, 4 тра. иную 2 н. <..оляной кислотой, сую«т и концентрируют до 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты, Аналогично, когда применяют эквивалентное количество бромистого алюминия вместо хлористого алюглиния, 5 получают одинаковые резулЬтаты.

Если каталитически активное Моличестно безводной плавиковой, полифосфорной или серной кислоты применяют вместо хлористого алюминия, то полу- 10 чают те же результаты.

Аналогично, те же результаты получают, когда применяют эквивалентное количество нитробензола вместо 6 -дихлорбензола. l5

Пример 7. 5-Фтор-2-метилинданон-3-уксусная кислота.

Смесь 147 r (1,10 моль, 2,3 эквивалента) хлористого алюминия и 138 r (1, 43 глоль, 3 эквивалентов) фторбенэола охлаждают до 15 С. 68,8 r (0,478 моль) гамгла-карбонилхлорид-гамма-валеролактона добавляют по каплям к интенсивно перемешиваемой суспензии при поддержании ее теглпературы от 10 до 15О С. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до окружающей температуры и перемешинают и течение ночи. 150 мл о -дихлорбензола добавляют в реакционную смесь, и смесь нагревают для отгонки избытка фхорбензола. Смесь нагревают с орошением 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до ф комнатной теглпературы и выливают н смесь льда и 2 н. соляной кислоты, затем .35 ее экстрагируют диэтиловым эфиром.

Эфирный экстракт промывают 2 í. соляной кислотой, водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Основной водный экстракт, содержащий кислотный про- 4р дукт, промывают эфиром, нейтрализуют

2 н. соляной кислотой, сушат и кон-. центрируют до 5-фтор-2-метилинданон3-уксусной кислоты.

Аналогичным образом, когда приме- 45 няют эквивалентное количество бромистого алюминия вместо хлористого, получают те же результаты.

Одинаковые результаты получают также, когда применяют эквивалентное количестно нитробензола вместо О-дихпорбензола.

Пример 8. 5-Фтор-2-метилинданон-3-уксусная кислота, Смесь 147 г (1,10 моль, 2,3 эквивалента) хлористого алюминия и 138 г (1,43 моль, 3 эквивалентов) фторбензола охлаждают до 15 С.72,9 г(0,27 моль) ангидрида гамма-карбокси-гамма-валеролактона,добавляют по каплям к интенсивно перемешиваемойсуспензии при сохране нии теглпературы от 10 до 15"С. После окончания добавления реактивную смесь нагревают до окружающей теглпературы и перемешивают в течение ночи.

150 мл о -дихлорбензола добавляют в реакционную смесь, и смесь нагревают для отгонки избытка фторбензола. Смесь нагревают с орошением 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают н смесь льда и 2 н. соляной кислоты, затем ее экстрагируют диэтилоным эфиром. Эфирный экстракт промывают 2 н. соляной кислотой, водой и насыщенныгл бикарбонатом натрия, Основной нодный экстракт содержащий кислотный продукт, промывают эфиром, нейтрализуют 2 н. соляной кислотой, сушат и концентрируют до получения 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты.

Аналогично, когда применяют эквивалентное количество бромистого алюминия вместо хлористого алюминия, получают те же результаты.

Аналогичные результаты получают и тогда, когда применяют эквивалентное количество нитробензола вместо ,0 -дихлорбензола.

Способ получения 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты, о т л ич а ю шийся тем, что фторбензол подвергают взаимодействию с гаммакарбонилгалоид-гамма-валеролактонсм или гамма-карбокси-гамма-валеролактоном, или ангидридом гамма-карбокси-гамма-валеролактона в присутствии кислотного катализатора Льюиса и полученный при этом гамма-(П -фторбензоил)-гамма-валеролактон нагревают в среде р -дихлорбензола при температуре его кипения в присутствии хлористого или бромистого алюминия.

Источники информации, принятые но внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. И,, 1968, "Химия", с. 769-770