Способ получения замещенных 2-циклопропилхромонов или их солей
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К П АТИНТУ
Союз Советских
Соцналистичвских
Республик. (61) Дополнительный к патенту(51) М. Kë. (22) Заявлено 15. 10. 79 (21) 2644251/ — 2835 389/2 3-0 4 (23) Приоритет 01.08,78 (32) 02.08. 77
С 07 D. 311/22
//A 61 К 31/365
ГосударственннЯ комнтет
СССР по делам нзобретенпЯ и открытнЯ (33)Италия (31) 26399A/77
Опубликовано 070982 .. Бюллетень ¹ 33 б
Дата опубликования описания 07. 09 ° 82 (53) УДК 547. 814. . 07 (088. 8) Иностранцы
Джанфедерико Дория, Чириако Ромео, Мар
Франческо Лаурия, Пьеро Сберзе и Марче (Италия) (72) Авторы изобретения т,х!ач%1
Иностранная фирма
"Карло Эрба С.п.A" (Италия) 1 йр5 М Р 1 М (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕНЦЫХ
2-ЦИКЛОПРОПИЛХРОМОНОВ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ г
В,ОО1 где R1
Изобретение относится к способам получения новых соединений - замещен-, ных 2-циклопропилхромонов общей формулы 0
Зр
CS«Cm (z)
СНЕ м атс м водорода или алкил
С -Cgg незамещенный или замещенный алканоилоксигруппой С -С или группой — Я 15 в . «в, где В4 и Rg каждый независй мо друг от друга низший алкил, алкил С4 -Cj или алкенил
С -С4, 20 фурил, тиенил или пиридил, каждый из которых незамещенный или замещенный метилом, Rs или группа, где
Кб и R7 каждый независимо. друг от друга атом водорода нли группа -(0)н-йб, где nцелое число, равно 0 или 1, а R8 - алкил C„-С> или их солей.
Эти соединения обладают противоаллергической активностью.
Известен способ получения 4-оксихромонов циклнзацией продуктов конденсации 0 -оксиацетофенонов с галоидангидридом в присутствии кислоты f1) .
Цель изобретения - получение новых эамещенных 2-циклопропилхромонов формулы Z, обладающих ценными биологически активными свойствами.
Эта цель достигается тем, что соединение формулы
СО
З 00(: йВа
ОН 0 (zz)
Сн — ORE Г 3
СН где К4, R и R имеют указанные значения, подвергают циклизации в присутствии кислотного катализатора, такого как соляная кислота, при температуре кипения реакционной среды в среде инерт957766 ного органического растворителя, выбранного из группы, включающей метанол, этанол, диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол и уксусную кислоту или их смеси, и выделяют целевой продукт формулы I, где R — атом водорода, 5 в свободном виде или в виде соли и/или переводят его в соединение формулы I, где R< -Сл-С > алкил, незамещенный или замещенный С -Cg-алканоил10 оксигруппой или группой вЂ Я я, где К4 и R5 имеют укаэанные значения, и выделяют целевой продукт или переводят его в соединение формулы I где Ел — атом водорода, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.
В качестве кислотного катализатора можно использовать кроме хлористоводородной иоди стоводородную, серную или муравьиную кислоты.
Пример 1. Метил-3-валероил-4-оксибензоат (9 r), растворенный в безводном бензоле (100 мл)и пиридине (10 мл), вводят в реакцию взаимодействия с 2-фенилциклопропил-1-карбонилхлоридом при комнатной температуре в течение 20 ч. Органический раствор промывают разбавленной НС1, 5%-ным ИаНС05 и водой, затем упарива- ют до сухого остатка в вакууме с получением масла (17 r), которое растворяют в 2-бутаноне (150 мл), а затем вводят в реакцию с безводным
К СО (18,6 r) в ходе перемешивания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в лед с водой и экстрагируют этилацетатом после нейтрализации. Органи-40 ческую фазу отделяют и упаривают в вакууме до сухого остатка с получением неочищенного материала (15,4 г), который обрабатывают 99%-ной муравьиной кислотой (30 мл) при температу- 45 ре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь выливают на лед с водой и остаток отфильтровывают, тщательно промывают водой и перекристал" 50 лизовывают из этилацетата с получением транс-6-карбометокси-3-пропил-2†(-2-фенилциклопропил)-хромона (6,7 г) с т.пл. 171-173 С, который вводят в реакцию с 103-ным КОН в
95%-ном этанольном растворе (105 мл) при температуре кипения с обратным растворителем в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляют 23Ъ-ной НС1, концентрируют в вакууме и разбавляют ледяной водой. 60
Остаток отфильтровывают, промывают водой и перекристаллиэовывают из этилацетата с получением транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2-фенилциклопропил)—
-хромона (5,4 г) с т пл 195-196 С. 65
Используя аналогичную методику и исходя их подходящих 3-алканоил-4-оксибензоатов, получают следующие соединения: транс-6-Карбокси-3-метил-2-(2-фенилциклопропил)-хромон.
1 транс-6-Карбокси-3- этил-2- (2-фенилциклопропил) -хромон, т. пл. 217-218ОС; транс-6-Карбокси-3-изопропил-2— (2- фе н илци клоп ропил) - хромо н; транс-6-Карбокси-3-бутил-2-(2-фенилциклопропил)-хромон, т. пл. 198199 С.
Пример 2. Используя методику примера 1 и исходя иэ подходящих транс-2-арилциклопропил-1-карбонилхлоридов, получают следующие соединения: транс-6-Карбокси-3-этил-2- 2- (2-метилфенил) -циклопропил)-хромон, т, пл. 226-228 транс-6-Карбокси-3-этил-2- 2— (3-метилфенил) -циклопропил| -хромон; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил) -циклопропил1-хромон, т, пл.,206-207 С; транс-6-Карбокси-3-пропил-2-L2
†(4-метилфенил) -циклопропил)-хромон, т. пл. 215-216 С; транс-6-Карбокси-3-пропил-2- (2†(З-метилфенил)-циклопропил)-хромон, т. пл. 177-178 С; транс-6-Карбокси-3-пропил-2-(2†(2-метоксифенил)-циклопропил -хромон, т. пл. 161-163 С; транс-6-Карбокси-3-пропил-?- (2†(3-метоксифенил)-циклопропил) -хромон, т. пл. 158-160 С. транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил)-хромон, т. пл. 137-138 С. транс-6-Карбокси-3-пропил-2- (2-(2-этилфенил) -циклопропил)-хромон, т. пл, 211-212 С; транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2†(З-этоксифенил)-циклопропил -хромон, т. пл. 208-209 С; транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(2, 5-диметилфенил) -циклопропил| -хромон. т. пл. 161-163 С; транс-6-Карбокси-3-пропил-2-(2†(2 3-диметоксифенил) -циклопропил)—
I о
-хромон, т. пл. 184-186 С; транс-6-Карбокси-3-пропил-2-(2†(2 5-диметоксифенил)-циклопропил)—
1 о
-хромон, т. пл. 180-181 С; транс-6-карбокси-3-пропил-2- (2†(2-метокси-3-этоксифенил)-циклопропил)-хромон, т. пл. 205-207 С; транс-6-Карбокси-3-пропил-2-(2†(2-этокси-3-метоксифенил)-циклопропил)) -хро лон, т. пл. 219-220 С; транс-6-Карбокси-3-аллил-2- 2— (2-метилфенил) -циклопропил1-хромон, т. пл. 189-190 С; транс-6-Карбометокси-3-пропил-2— <2-(3-метилфенил) -циклопропил1 -хромон; т. пл, 115-117 С;
957766
40 транс-б-Карбометокси-3-.пропил-2— (2-(2-метоксифенил)-циклопропил)-хромон, т. пл. 125-127 С.
П р и л е р 3. Используя методику примера 1 и исходя из подходящих транс-2-гетероарилциклопропил-1-карбонилхлоридов, получают следующие соединения: транс-б-Карбокси-3-пропил-2- (2-(5-метил-2-фурил)-циклопропил)-хромон, т. пл. 166-169ОС; 10 транс-б-Карбокси-3-пропил-2- (2-(5-метил-2-тиенил)-циклопропил) †.
-хромон, т. пл. 179- 181 С; транс-б-Карбокси-3-пропил-2- 2-(2-тиенил)-циклопропил)-хромон, т. пл. 196-197 С; транс-.б-Карбометокси-3-пропил-2— (2-(5-метил-2-тиенил)-циклопропил)—
-хромон, т. пл. 151-153 С;
О
zpaнс-б — Карбометок си-3-пропил-220 — (2-(2-пиридил)-циклопропил)-хромон, т. пл. 180-182 С; транс-б-Карбокси-3-пропил-2-(2†(2-пиридил)-циклопропил) -хромон, т, пл. 209-210 С;
Пример 4. Трет-Бутиловый эфир транс-6-карбокси-3-пропил-2— (2-(2-метилфенил)-циклопропил) -хромона (4,3 г) вводят в реакцию с трифторуксусной кислртой (30,2 мл) при комнатной температуре в течение б ч.
Трифторуксусную кислоту отгоняют в вакууме и остаток разбавляют ледяной водой; осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции.
Кристаллизация из этанола дает транс-35
-б-карбокси-3-пропил-2-(2-(2-метилфенил)-циклопропил)-хромон, (3,2 r) с т. пл. 206-207 С.
Используя аналогичную методику, получают следующие соединения: транс-б-Карбокси-3-пропил-2- (2†(З-метоксифенил)-циклопропил)-хромон, т. пл. 158-170 С; транс-б-Карбокси-3-пропил-2-j2-(2-метоксифенил)-циклопропил)-хромон, т. пл. 161-163 С.
Пример 5. Трет-Бутиловый эфйр транс-б-карбокси-3-пропил-2- 2-(5-, -Mezmp-2-фурил)-циклопропил)-хромона (4,25 r) вводят в реакцию с йодидом триметилсилила (2 г = 1,42 мл) в четыреххлористом углероде (50 мл) в атмосфере азота в ходе перемешиванияпри комнатной температуре в течеййе
2 ч, а затем при 50ОС -в течение
2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром и экстрагируют 2Ъ-ным VaHCO>, водный слой отделяют и подкисляют добавлением 234-ной НС1. Осадок отфильтровыващт и промывают водой до нейтральной реакции.
Кристаллизация из изопропилового спирта дает транс-6-карбокси-3-пропил-.2-(2-(5-метил-2-фурил)-циклопропил) -хромон (2,35 r)с т.пл 166-169 С. 65
Аналогично получают транс-б-карбокси-3-пропил-2-(2-(5-метил-2-тиенил)-циклопропил)-хромон с т. пл. 179181 С.
Пример б. Транс-б-Карбокси-3-пропил-2- (2-(2-метилфенил)-циклопропил) -хромон (8 r) вводят в реак» цию с этилиодидом (5,4 г) и безводным К СО (6,3 r) в диметилформамиде (70 мл) в ходе перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч.
После разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают и кристаллизовывают из изопропилового эфира. Получают транс-б-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил) -хромона этиловый эфир (7,8 r) с т. пл . 118120Р С.
Аналогично получают транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(5-метил-2-фурил)-циклопропил -хромона этиловый эфир с т. пл. 76-78ОС.
П р и и е р 7. Транс-б-Карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил)-хромон (5 г) вводят в реакцию с хлорметилпивалатом (5 мл) и триэтиламином (2 мл) в диметилформамиде (40 мл) при 70ОС в течение
2 ч. После охлаждения смесь разбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатом; органический слой промывают 5Ъ-ным NaHCO и водой. После упаривания в вакууме до сухого остатка остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Получают транс-б-карбокси-3-пропил-2-(2-(2-метилфенил)-циклопропил) -хромона пивалоилоксиметиловый эфир (3,65 г).
ИК-спектр: (С=0) эфира
1735 см ; (C=O) хромона — 1640 см .
„-(Пример 8. Транс-б-Харбокси-3-пропил-2- (2-(2-метилфенил)-циклопропил)- хромон (3,6 г) вводят в реакцию с .1-хлор-2-диэтиламиноэтанолом (2,7 г) и безводным К С05 (2,8 г) в диметилформамиде (40 мл) в ходе перемешивания при 20 С в течение, 8 ч.
После разбавления водой осадок отфиль тровывают и промывают водой до нейтральной реакции; перекристаллизация из изопропилового эфира дает 2-диэтиламиноэтиловый эфир транс-б-карбокси-3-.пропил-2- (2-(2-метилфенил)-циклопропил) -хромона (2,2 г) с т. пл. 89-.90ОС.
Пример 9. Транс-б-Карбокси -3-пропил-2-(2-(2-метилфенил)-цийло-пропил -хромон (12 г) вводят в реакцию с тионилхлоридом (б MJI) в диоксане (120 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч., а затем смесь упаривают до сухого остатка в вакууме. Остаток растворяют в диоксане (80 мл) и триэтиламине (2 мл) и подвергают взаимодействию с 2-диэтиламиноэтанолог. (4 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч. После разбавления водой осадок отфильтровывают, раство957766 ряют в этиловом эфире (100 мл) и обрабатывают стехиометрическим количеством НС1 в эфире. Осадок отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и растворяют в воде. Подщелачиванием с помощью К<СО> и фильтрованием получа- 5 ют 2-диэтйламиноэтиловый эфир транс-6-карбокси-3-пропил-3-(2-(2-метилфенил)-циклопропил) -хромона (7,8 r) с т. пл. 89-90 С.
ИК-спектр: 3 (С = О) эфира 10
1720 см ; 4 (С=О) хромона — 1640
1610 см °
Пример 10. Используя методику примеров 1 и 2 и исходя из подходящих трет-бутиловых эфиров транс-6-карбокси-3-пропил-2-замещенных хромонов, получают следующие соединения: транс-6-Карбокси-3-пропил-2-(2-2-(метилфенил))-циклопропил -хро20 мона трет.-бутиловый эфир: маслообразный продукт. ИК-спектр: 1 (С=О) эфира -1710 см "; 4 (C=O) хромона
1640 см . транс-6-Карбокси-3-пропил-2-(2†(5-метил-2-фурил)-циклопропил1—
-хромона трет.-бутиловый эфир: маслообразный продукт. ИК-спектр: (C=0) эфира - 1720 см""; 9(C=O) хромона — 1645 см .
Транс -6-Карбокси-3-пропил-2- (2-фенилциклопропил) -хромона с т. пл, 92 94о С; транс-6-Карбок си-3-пропил-2- (2- (2-ме тилфенил) -циклопропил) -хроМона 2-диэтиламиноэтиловый эфир с 35 т. пл. 89 -90 С, ЯМР (СОС1 ) б : 0,90 И) (10 () 2 3
СН2 СНз
1. 55 (т) (-СН СН2СН ) 1 87(m) (-СН вЂ”,СН) /
Я.52() (-CH,) 2. 50-2,90 (гп) (-СН СН СН вЂ” СН вЂ” СН-) (2.950) (-OCHp CH@)(()
4.+9 (t) (— ОСНОВ СН МС )
6. 96-7. б (т) (пириои ьные протоны
7. Ф7 (cf) (k-8 кроманияьныи протон)
8 32(a,й) (С-7 ".. )
8.95(а ) (С-5 . ) Пример 13. транс-6-Карбокси-3-пропил-2- (6-метил-2-пиридил)— циклопропилхромон (1,6 r) растворяют в стехиометрическом количестве
Пример 11. Транс-6-Карбокси
-3-пропил-2-(2-(6-метил-2-пиридил)— циклопропил)-хромон (0,6 г) реагирует с йодистым этилом (0,54 г) и безводным К СО (0,63 r) в среде диметилформамида (7 мл) при перемешивании и при комнатной температуре в течение 6 ч. После разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из н-гексана с образованием 0,4 r транс-6-карбоэтокси-3-пропил-2-(2-(6-метил-2-пиридил)-циклопропил1 -хромона с т. пл.
95 97ос
Пример. 12. транс-6-Карбокси-3-пропил-2- Р-(6-метил-2-пиридил)—
- циклопропил) -хромон (1,3 г) реагиру ет с SOCf (0,6 мл) в среде диоксана (30 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в безводном.диоксане.(30 мл), содержащем триэтиламин (0,5 мл), и .проводят реакцию с 2-диэтиламиноэтанолом(1мл) при комнатной температуре в течение
24 ч. После разбавления водой осадок экстрагируют этилацетатом и полученный раствор выпаривают досуха в вакууме. Полученный остаток очищают с использованием силикагелевой хроматографической колонки и смеси бензолэтилацетат в качестве элюента. В ре-. зультате получают 0,4 г транс-6-кар-, бокси-3-пропил-2- (2-(6-метил-2-пиридил)-циклопропил)-хромона 2-.диэтиламиноэтилового эфира в виде масла. (.H QHg C+g) 2 н. NaOH. Затем полученный раствор концентрируют в вакууме и разбавляют ацетоном. Осадок отфильтровывают
65 и промывают ацетоном. Получают транс957766
Н
DR — 1 где В - дозировка соединения-антагониста, мг/кг;
DR — коэффициент дозировки (антилогарифм расстояния между логарифмическими функциями эффекта дозировки для сыворотки при наличии и отсутствии антагониста).
Величина К в данном случае не зависит от дозировки препарата и концентрации реагента,используемого для сенсибилизации. Чем ниже значеййе
К, тем выше противоаллергическая ак- . тйвность.
Противоаллергическая активность определялась по подавлению 1 g-опосредствованной ППЧКП в соответствии с методикой Goose I и Е1а г АМЗА при использовании антител, выработанных у крыс в соответствии с методикой Но а J, Immunology.
Испытуемые соединения предписывались перорально за 15 мин до введения антигена. Для каждой дозировки испольэовали минимум 6 животных. Для предлагаемых соединений оценивали семисуточную индикативную острую токсичность после перорального приема.
Например, для соединения К 13262, наблюдалась ЕПу ) 400 мг/кг для крыс.
Соединения формулы 1 обладают, кроме того, противоязвенной активностью: они оказываются активными в отношении подавления вызванных стрессовыми состояниями язв у крыс, подвер. гающихся ограничению подвижности в о водяной ванне при 25 С в течение
-6-карбокси-3-пропил — 2- (2- (6-метил-2-пиридил) -циклопропил) -хромон нато риевую соль с т. пл. 300 С.
П р и м е .р 14. Натриевую соль транс-6-карбокси-3-пропил-2- (2- (2-метилфенил)-циклопропил)-хромона (2,5 г) растворяют в малом количестве воды и подкисляют 23Ъ-ной соляной кислотой. Осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального рН.
Кристаллизацией из метанола получают 10 транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил)-хромон с т. пл. 206-207 С.
Пример 15. Натриевую соль транс-6-нарбокси-3-пропил-2-(2-(2метилфенил)-циклопропил -хромона (5,15 r) вводят в реакцию с Иа11С03 (1,25 г) в воде (30 мл) при 1ОООС до завершения растворения. После охлаждения до 5 С получают осадок, ко- 20 торый отфильтровывают и промывают ледяной водой. Получают натриевую соль транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2 †(2-метилфенил)-циклопропил1-хромона (4,3 г) с т. пл." выше 300 С. о
Пример 16. Пивалоилоксиметиловый сложный эфир транс-6-карбокси-3-пропил-2- 12-(2-метилфенил)-циклов пропил) -хромо на (4, 8 г), приготовленный в соответствии с примером 15, взаимодействуют с 1Ъ-ным раствором едкого калия в 95Ъ-ном этаноле (68 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение
30 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляют и отфильтровывают осадок. Осадок промывают этанолом и водой до нейтрального рН. Кристаллизацией иэ этанола получают 3,1 г транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2-(2-метилфенил)-Миклопропил)-хромона 40 с т. пл. 206-2070С.
Пример 17. 2-Диэтиламиноэтиловый эфир. транс-б-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил)—
-хромона (4,5 r), приготовленный в 45 соответствии с примером 10, реагирует с 1Ъ-ным раствором KOH в 95Ъ-ном этаноле (68 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляют 23Ъ-ной соля-,. ной кислотой, осадок отфильтровывают . и промывают этанолом и водой до нейтрального рН. Кристаллизацией из этанола получают 2,95 г транс-6-карбокси-3-пропил-2- (2-(2-метилфенил)— циклопропил) -хромона с т. пл. 206207 С.
Соединения формулы I характеризуются противоаллергической активкостью и поэтому могут быть использованы в качестве препаратов для предотврар1ения и лечения всех заболеваний аллергической природы, например бронхиальной астмы аллергического ринита, сенной лихорадки, крапивни 65 цы и дерматозов. Противоаллергическая активность соединений формулы 1 демонстрируется, например, тем, что они активны при проведении теста на пассивную повышенную чувствительность кожного покрова (теста на ППЧКП) крыс, проводимого в соответствии с методикой Goose J. Blair АМЗА; Важной спецификой соединений формулы I является то, что они проявляют высокую противоаллергическую активность также и при пероральном введениии.
В таблице даны величины активности, полученные в ходе теста на ППЧКП крыс после перорального введения, для ряда предлагаемых соединений,: обозначенных индексами К 13423, К 13262, К 13462, K 13449, К 13456, в сопоставлении с известным противоаллергическим препаратом кромолиннатрием DiSodium Gromoglucate (DSCG) .
Значения активности выражены для величины КВ. Это дозировка активного соединения, способная снизить наполовину активность сыворотки, используемой для сенсибилизации: ..957766
Время предварительной обработки, мин
Соединение
К 13423
К 13262
0,48
4,3
40 мин в соответствии с методикой
Tahagi К. и Okabe S.
Соединения Формулы 1 обладают также бронхорасширительной активностью они активны в отношении устранения ,бронхоспазма, вызванного введением 5 гистамина морским свинкам в соответствии с методикой KanzeH u Rossier.
Соединения формулы I могут вводиться обычным путем, например перорально и парэнтерально, при суточ fp ной дозировке, предпочтительно 0,515 кг/мг или с помощью ингаляций, предпочтительно при суточной дозировке 0,5-.100 мг, предпочтительно
0,5-25 мг, или же местно, например в виде крема, содержащего 0,5-5 мг, предпочтительно 1-2 мг активно действующего начала на 100 мг крема.
Характер фармацевтических препара-. тов, содержащих предлагаемые соединения вместе с Фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, зависит от метода введения.
Препараты могут быть составлены обычным путем и с применением обычных ингредиентов. Например, соединения формулы I могут быть введены в виде водных или масляных растворов или суспензий, аэрозолей, а также порошков, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов, капель, све- З0 чей, кремов или лосьонов для местного применения.
Так, для перорального приема фармацевтические препараты, содержащие соединения формулы I составляют в 35 виде таблеток, пилюль или желатиновых капсул, которые включают активное вещество вместе с раэбавителями, такими как, например лактоза, декстроза, сахароза„ маннит, сорбит, целлюлоза, 4р смазками, например, кремнеземом, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния или кальция, и/или полиэтиленгликолями, или они могут содержать также связующие, например крахмалы, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлоэу, гуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон; распадающиеся вещества, например крахмалы, альгиновую кислоту, альгинаты, крахмальный гликолят натрия; гаэирующие смеси, красители, подсластитвли, смачивающие вещества, например лецитин, полисорбиты, лаурилсульфаты, и в общем случае - нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических препаратах. Укаэанные фармацевтические препараты могут быть приготовлены известным путем, например с помощью смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленками.
Для лечения аллергической астмы соединения формулы I могут вводиться путем ингаляции. С этой целью, соответствующие препараты могут представлять собой суспензию или раствор активного ингредиента; предпс чтительно.в виде соли, такой как натриевая, в воде, и предназначены для введения с помощью обычного распылителя. В альтернативе препараты могут представ4 ять собой суспензию или раствор ак- тивного ингредиента в обычном сжиженном пропелленте, таком как дихлордифторметан или дихлортетрафторэтан, и предназначены для введения с помощью находящегося под давлением баллона, т.е. аэрозольной упаковки.
Если медикамент нерастворим в пропелленте, может потребоваться добавление совместного растворителя, например этанола, дипропиленгликоля, изопропилмиристата, и/или поверхностно.активняго вещества в полученный со став с целью суспендирования медикамента в среде пропеллента. Поверх1 остно-активными веществами могут
ыть любые вещества, обычно применяемые с таким назначением, например неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как лецитин.
Соединения формулы I могут также предписываться в виде .порошков с помощью подходящего распылительного приспособления. В этом случае тонкоизмельченные частицы порошков активного ингредиента могут смешиваться с раэбавителем, таким как лактоза.
Кроме того, соединения формулы I могут быть предписаны для введения с помощью подкожных или внутренних инъекций обычным путем.
В дополнение к приему внутрь соединения формулы 1 могут найти применение в составах для местного наружного нанесения, например в виде кремов, лосьонов или паст, с целью лечения дерматологических заболеваний. Для подобных составов активный ингредиент может быть смейан с общепринятыми маслоподобными или эмульги-. рующими воспринимающими средами.
Противоаллергическая активность К, мг/кг, (перорально) 957766
Продолжение таблицы
1 i
К 13449
К 13456
Кромоли нди натрий
15
5,62
200
П р и м е ч а н и е. К 13423 — транс-6-карбокси-3-пропил-2 2-(2-метилфенил) -циклопропил1 -хромон;
К 13262 — транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2-фенилциклопропил)-хромон;
К 13449 — транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(3-метоксифенил)-цикло пропил)-хромон;
К 13456 — транс-6-карбокси-3-пропил-2- (2-(5-метил-2-фурия)-цикло- . пропил)-хромон.
Формула .изобретения
СО д1 1 сни2 он Са
В1ООЕ 2 (H СН2 25 где R4 R9 или их ся те «лы II: Составитель И. Дьяченко Редактор Н. Егорова Техред Т.Фанта Корректор С. ШекмаР. Заказ 6634/50 Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Способ получения эамещенных 2-цик-20 лопропилхромонов общей формулы I атом водорода или алкил С<-С2р, незамещенный или за- мещенный алканоилоксигруппой 3О С -Сб или группой; 5 5 где R4 и К6 каждый независимо друг от. друга — низший алкил; алкил С -Св или алкенил С,-С4, - фурил, тиенил или пиридил, каждый из которых неэамещенный или замещенный мети Б лом, или группа 7 где Кб и R7 кажд и независимо друг от друга атом во- 45 дорода или группа -(o)g-Re,i где n - целое число, равное 0 или 1, а Rs-алкил С4-Сб, солей, о т л и ч а ю щ и йм, что соединение общей форму.- 5О (н — Сна, Г Сна где R, р и R имеют укаэанные эначЕния, подвергают циклизации в присутствии кислотного катализатора, такого как соляная кислота, при температуре кипения реакционной среды в среде инертного органического растворителя, выбранного из группы, включающей метанол, зтанол, диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол и уксусную кислоту или их смеси, и выделяют целевой продукт формулы I, где R — атом водорода, в свободном виде или в виде соли и/или переводят его в соединение формулы I, где R <-С -С20 алкил, неэамещенный или эамеще н ный С> -Су-алканоилок сигруппой или группой — ., где R4 и Rg By, .П5 имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт или переводят его в соединение формулы I где R - атом водорода, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Эльдерфильд Р. Гетероцикличес- кие соединения. Т.II . N., Иностранная литература", 1954, с. 265.
