Способ получения производных бензоциклогептена или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОВРЕТЕН ИЯ

Союз Сове тсннк

Социап1тстнчесннк

Рес убп (>959622

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23. 03. 78 (21) 2594304/23-04 (23) Приоритет - (32) 24. 03. 77 (5!) М. Кл.

С 07 С 93/06

С 07 С 87/28

Гесударетвенный квмитет

СССР (З1) 3751/77 (зз) Швейцария и 3753/77

Опубликовано 15. 09. 82. Бюллетень яв 34 (53) УДК 547. .233.07 (088..8) .

Ilo делам иаобретеннй и втирытнй

Дата опубликования описания 18. 09. 82 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Тревор Глин Пэйн (Австралия) и Риха

Иностранная фирма

"Сандос АГ" (Швейцария} (71) Заявитель (54) СПОСОБ. ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОЦИКЛОГЕПТЕНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу .получения новых производных бензоцик-. логептена общей формулы

ОСН МСЩ Ж1

ы1 В2

lCHHz)> (t,> 3 к (I) М5) р

1О где либо р = О, п = 1 или 2 и в 1; либо р = 1, и = l,è е = О или 1; либо р = 1, и = 2 и m = 0;

R -алкил

С т, фенилалкил, феноксиалкил или 1s фенклтиоалкил Св» н, которые в фениль,ном кольце имеют заместитель алкилили алкоксигруппу С, атом галоида, трифторметил или цианогруппу, причем фенилрадикал отделен по крайней мере 20 двумя атомами углерода от атома азо« та, с которым связан R», R. и В а либо вместе образуют неразветвленный С -С -алкилен, либо R и Rg каждый представляет собой атом водорода или алкил С,(=:(, причем, если р равно О, à m и и равны 1, то

R< и R> не могут. сразу обозначать два атома водорода;

R< и R каждый представляет собой атом водорода или алкил С .

Описываемые соединения обладают блокирующим воздействием на адренер" гические Р-рецепторы и поэтому могут применяться для профилактики и терапии коронарных заболеваний.

Известны различные производные бензоциклогептена.

Известен способ получения 10-1.2-окси-3-(2,2,5,5-тетраметил-l-пирролидинил)-пропокси)-4Н-бензо-(4,51-циклогепта(1,2-Ь)тиофен-4-она, заключающийся в том, что смесь 10-(2,3-. эпоксипропокси)-4Н-бензо(4,5)-цикло" гепта-L1,2-Ь1rиoфен-4-она и 10-(3-хлор-2-окси-пропокси)-4-она кипятят с 2,2,5,5-тетраметилпирролидином в метаноле 1 .

Согласно способу получения производных бензоциклогептена общей фор3 95962 мулы I или их солей соединение формулы II

lO где R<-R5, р:, и и m имеют указанные значения, а Я представляет собой группу — CH — С.п.

Ъ 1, 15

-СЕ-СН 7

ОН . где У - галоген или группа R -БО -О, У 20 где R>-фенил, толил или низший алкил, подвергают взаимодействию с первичным амином формулы III

3, — ЗК2 ! 15 где Я» имеет указанное значение. Целевой продукт выделяют в виде свобод-. ного соединения или соли, которые мо" гут быть в форме рацемата или оптичес-1 ки активного антипода.

Процесс проводят преимущественно в инертном органическом растворителе, например в диоксане, при температуре кипения реакционной смеси, кроме техслучаев, когда реакция происходит в расплаве. 35

Пример 1. 1-(3-трет;Бутиламино-2-гидроксипропокси)-6,7,8,9-.тетрагидро-7,7-диметил-5Н-циклогептен-6-он. 2,2 r сырого 1-(3-хлор-24О

-гидроксипропокси)-6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-6-она кипятят в 20 мл диоксана и

10 мл трет.-бутиламина в автоклаве в течение 20 ч при 130 С,.затем.коню центрируют и растворяют в 104-ном

45 водном растворе винной кислоты и эфира. Водную часть экстрагируют с помощью эфира (т.пл. кислого малеината 186- 188 С - из этанола).

Количество полученного конечного продукта 2,2 г, Исходные реагенты могут быть получены следующим образом: а) К суспензии, состоящей из 21 г гидрида натрия в тетрагидрофуране, добавляют по каплям раствор 44,0 г

5-метокси-1-тетралона в тетрагидрофуране. После этого смесь подвергают

2 4 взаимодействию с 142 г метилиодида в тетрагидрофуране ° В, результате получают 5-метокси-2, 2-диметил-1- тетрао лон (т. кип. 162-170 С при

12 мм рт. ст.). б) Смешивают раствор метилмагнийиодида(получен из .69,7 r метилиодида и 11,9 г магния в эфире) с раствором 66,5 г 5-метокси-2,2-диметил-l-тетралона B эфире, далее примешивают раствор из 62 г хлорида аммония в воде, полученный карбинол экстрагируют с помощью эфира, повторно растворяют в бензоле,,в котором находится

0,5 г толуол-П-сульфоновой кислоты.

После хроматографической очистки с помощью петролейного эфира получают метил-l-(5,6,7,8-тетрагидро-б,б-диметил-5-метиленнафтил)-эфир (сырое масло - прямо может обрабатываться). в) 125 r таллиумтринитрат-тригидрата в метаноле подвергают взаимодействию с 55.г метил- 1-(5,6,7,8-тетрагидро-б,б-диметил-5-метилен- нафтил)-эфира в бензоле, выпадающий тринитрат таллия отфильтровывают и раствор экстрагируют с помощью метиленхлорида. 6,7,8,9-Тетрагидро-l-метокси-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-б-он плавится при 58-59 С (из гексао на), r) 4,0 г 6,7,8,9-тетрагидро-l-метокси-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-6-она кипятят вместе с 45 мл уксусной кислоты и с 5 мл 404-ного раствора брома в воде в продолжение

20 ч,. потом раствор сгущают, далее его разбавляют водой и экстрагируют с помощью эфира. 6,7,8,9-тетрагидро"7,7-диметил-б-оксо-5Н-бензоциклогептен- 1, остающийся после удаления растворителя, плавится при 152-154 С (из толуола). д) К раствору из 1,8 г 6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-б-оксо-5Н-бензоциклогептена- 1 и 8 мл эпихлоргидрина добавляют 2 капли пиперидина и перемешивают в течение 4 ч при

100оС. Раствор выпаривают, вносят в эфир, фильтруют и сгущают, причем остается 1-(3-хлор-2-гидроксипропокси)-6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5H-бензоциклогептен-б-он.

Пример 2. 8 †(З-трет.-Бутиламино-2-гидроксипропокси)-спиро

1 циклогептан-1,2 -(1 -Н)-нафталин1-4 (3 Н)-он, Аналогично примеру 1 из 4,6 г

8 - (3-хлор-2-гидроксипропокси)-спи622 . в тан-1,2 -(1 Н)-нафталин1-4 -(3" Н)/

-она получают 8 - (3-хлор-2-гидроокси " пропокси)-спиро(-циклопентан-1,2-(1 Н)-нафталин -4 -(3 Н)-он (сырой).

Пример ы 3-16а. Аналогично примерам 1 и 2 путем взаимодействия соответствующих соединений формупы 1l, где Rg означает. -СНСН -С, с соединением формулы 111 (в избытке) получают соединения формулы 1 представленные в таблице.

Пример 17. 1-(3-трет.-Бутиламино-2-гидроксипропокси)-6,7,8,9:-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклопентен-б-он.

Аналогично примеру из 1,7 г 1†(2,3-этоксипропокси)-6,7,8 9 тетра. гидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклопен-6-она получают 1,6 г целевого соеди. нения (т.пл. кислого малеината 186- .

188 С - из этанола).

О

Исходный продукт получают аналогично примеру lе путем обработки в течение 1 ч после реакции превращения с эпихлоргидрином полученного сырого продукта с эквивалентом трет.

-бутилата калия в абсолютном тетрагидрофуране при комнатной. температуре.

Пример 18. 1-(3-трет.-Бу-. тиламино-2-гидроксипропокси)-6;7,8,9 -тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоцик" лопентен-б-он. . Аналогично примеру 1 из 2,3.г. 1-"(3-бром-2-гидроксипропокси)-6,7,8,9"

-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-6-она получают 2,1 г це-; левого соединейия (т.пл. 186- 188 С »: из этанола).

Исходный продукт получают аналогично примеру .17 при использовании эпибромгидрина вместо эпихлоргидрина.

С0

5 959 ро (ци клопентан- l, 2 (1 . Н) - нафтали н1-4 (3 Н)-она получают 4,5 г целевого соединения,(т.пл. гидрогенмалеината

188- 190 С - из этанола).

Исходное вещество может быть полу- $ чено следующим образом: а) К раствору 2-метоксибензилмаг- нийхлорида (получен из 5,3 г магния и 31,2 г 2-метоксибензилмагнийхлорида, растворенных в 400 мл эфира) 10 по каплям добавляют раствор 39,9 г циклопентилиденциануксуснокислого . этилового эфира в 350 мл тетрагидрофурана. Смесь в течение 2 ч перемешиваЮт при комнатной температуре. 1$

Далее смесь перемешивают с 300 мл

153-ного раствора хлорида аммония, продукт экстрагируют, с помощью эфи,ра и эфирный раствор сгущают. В результате получаются-циано- 1- (2. -метоксибензил3-циклопентан -уксуснокислый этиловый эфир, который ne" регоняют при 140-180 С, 0,002мм рт.ст. (сырой продукт может подвергаться дальнейшей обработке). 25 б) K раствору из 32,4 гс(,-циано-fl- (2-метоксибензил 1-циклопентан -.

-уксусйокислого этилового эфира и

300 мл этиленгликоля добавляют 33,6 г гидроокиси калия и раствор перемеШивают в течение 40 ч при 180 С. Раствор охлаждают, а нейтральные побочные продукты удаляют путем эфирного экстрагирования. Водную часть подкисляют соляной кислотой и экстраги-. руют с помощью эфира. После упаривания растворителя остается (1-(2-метоксибензил) циклопентан1уксусная кислота (т..пл. 85-87 С - в гексане). в) 5,7 г 1-(2-метоксибензил)циклопентан)уксусной кислоты перемешивают с 30 r полифосфорной кислоты при. температуре 110 С в течение о

10 мин. Раствор охлаждают и добавляют

250 мл водц, Путем экстракции с помощью эфира и концентрирования эфир-

I ного экстракта получают 8 -метокси-спиро(циклопентан-1,2 (1 Н)-нафта-! лин)-4 (3 Н)-он (т.пл. 62-66 С, непосредственно сразу подвергается дальнейшей обработке), r) Аналогично примеру 1 (абзац r) из 8 -метокси-спиро(циклопентанI

-1,2 (1 Н)-нафталин -4 (3 Н)-она получают 8 -гидрокси-спиро(циклопентан- 1, 2 (1 Н)-нафталин)-4 {3 Н)-он (т.пл. 163- 165ОС вЂ” из толуола). д) Аналогично примеру 1 {абзац д). из 4,6 г 8 -гидрокси-спиро(циклопенПример 19. 1-(3-трет..-Бутилами но-2- гидроксипропокси) -6, 7, 8, 9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоцик- лопентен-б-.он.

Аналогично примеру 1 из 1,6 г 1-(2-гидрокси-3-мезилоксипропокси)-6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-6-она получают

1,3 г целевого продукта (т.пл. 186188 C - из этанола).

Исходный продукт получают аналогично примеру 17 при использовании

1,2-эпокси-3-мезилоксипропана вместо эпихлоргидрина.

П р .и м е р 20. 1-(3-трет.-Бутиламино-2"гидроксипропокси)-6,7,8,9959622

-тетрагидро-7,7,-диметил"5Н-бензоциклопентен-б-она.

Аналогично примеру 1 из 2,7 г 1-(2-гидрокси-3-д-тозилоксипропокси).

-6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-6-она получают

2,3"г целевого соединения (т.пл. !86188 С - из этанола).

Исходный продукт получают аналогично примеру 17 при использовании

1,2-эпокси-3-Ю-тозилоксипропана вместо эпихт1оргидрина.

Пример 21. 1-(3-трет.-Бутиламино-2-гидроксипропокси) 6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-б-он.

Аналогично примеру 1 из 2,2 r 1"

-(3-бензолсульфонилокси-2-гидроксипропокси)-6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-6-она получают 1,9 г целевого соединения (т.пл. 186"1.88 С - из этанола).

Исходный продукт получают аналогично примеру 17 при использовании

3-бензолсульфонилокси- 1,2-эпоксипропана вместо эпихлоргидрина.

959622

30 а и

Y о с о а

C т и

Л Э О

В В

n3 м м

O В во

ФЧ

В вв В 4ВВ вэ еч

В В

«Ф

° о

ФЧ

4А

Ф

4 CQ л Фч

Z

3» эоо — е

3» 3 3- 433 -Ф

ИООЭ-М!

Э Z YCI и X а>в> 1 СО Саб

I и

0 б

В 1

I с I

C 1

3» 4

CL,1

I ю э аа

C l

3»

> 44В

s+ э о

3 »«

44 Е. ВЬ

В

ФЧ -т

CA

В э э л о еч вбв

О

ФЧ

° Ч

ВВВ М м cv

Г ФЧ

3Ч

С3С3 вбб

34В Ов

1 3

ФЧ

CA 0Ъ

О О п3 п3

3 Ф

CO. ФЧ

О3Ч CV

ЭЧ 3ЭВ ов

ФЧ б °

О 4ФЪ

4Эв

4Ч

4ве

A в !

О

CA л

1 м л л

4Ч

3А

ФЧ

Ф м о

ФЧ ФЧ

Э I

CA.

О

СЧ ФЧ

Ф CA ФЧ

О О m

ФЧ 4Ч

° Ф I

О м О

C3 Cvl еч nt

Ч» ВВ» Ч» ВЬ 44 .0 %

Ч Ч

I

1

C t

° - C3 О О

I Ф

z.r

1 1

1 Э

1 3 I

3 X

433 IJ

E 3- Y О

Ф

Ф б

1 б

Ф !

I

l .I Ф

I

3

Эев

ФС 1 б

I

1

I

3,а 433 > z 343 g * e а

° зс о о c3 z ct a

ZY333Yt3

1ы э .сад ! !3!3»

В

4:ЭУ Чз

Z э ебв т

z б

443 т

43 .1

Фев 444 т

1 Cl И

Ф те и" т

I °

Ф

Ф т и

1 т и е

° ЭВ т

43 т

4,Э

3t3 л z т

Ll и т

Ф Ф б т

44 В и и

1 1

l

Ф

I

1

t

CY I

4Е Л

° Ч т» и G

МФ

34В т и

43

I л л

433 Л Л т zz и ии

», и и б !

О еб вбв

° 3 ° Э г

Л 443 т

4»Э И б °

О а з а

I. Ф

I О. е2

Ф» б о Ф

О 3. 1

XSX Л1

З Х Э,а а 3

carоаФ оооао 3

xc Yc et! l- б

1 I

I I

I 1

1 Ф

Е 1

1 l ф Ю 433 л Я c r

E Е °

О О О О О О. I 1 3 . I о

ClI

° 33

-В. л Q у»и. и -ии и

I Ф л

И Z И 43 ° ! 1 ° I

44В ЭВВ

z z т

4»Э Z Ll 3 Э 1

1 l. Ф ° евв бев

z z и v z

I Э I l I ввв 443 и z z z

I I Ф Ф б

4» Л Л 444 ЭВ

° ФВ 444 Л 443 Ее\

z z z z

ВЭ ЭЭ И CJ И и и и и и и и

I Э 1 ° Э 1 вб

Эв, n3,Ì -Э IA во во

I !

Ф

Э

I

Ф

I б

Э

Ф

I

Э б

Э

Ф

Э

1

Э

I б

Э

Э

Ф

Ф

Ф

Ф

Э

1 б

Э

I

1

Э

1 б

1

-I

1

Э

1

1

1

1

1.

Э ! .!

Ф

1

Ф

Э

I

Ф

1

Э

Э

I б

Ф

1

Ф

1

1

1

1

Э

Э

1

Ф

Эв

Z C в

*a.с

682

КквОт

C3YZ

Z О э

1:. и ЭВ

V gt3

Лм

Y Э

ЕИФ

Э 3-о

° 41 3 Д э о а

C 4ct a, О О ви д

Y Э

L.

* Е

C Ct и L з о о+

О 3

3О Э

Ф ф

М(959622

Формула изобретения

OC+ I1>< g H

OH 2 (М„ з ®х в (1КgRg)p

Составитель Л. Иоффе

Техред З.Палий

Корректор A. Гриценко

Редактор Л. Веселовская

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 7036/78

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных бензо" циклогептена общей формулы 1: где либо р = О, и = 1 или 2, m = 1; либЬ р = 1, и 1, тп = 0 или 1; либо р = 1, и = 2, ()).= 0; !

R-алкил С т, фенилалкил, фенок.1 сиалкил или фенилтиоалкил Cg yg, ко торые в фенильном кольце в случае необходимости имеют заместитель алкил- или алкоксигруппу С,((, атом галоида, трифторметил или цианогруппу, причем фенилрадикал отделен по крайней мере двумя атомами углерода от атома азота, с которым связан R, R и R либо вместе образуют неразветвленный С -алкилен, либо

R и R каждый представляет собой атом водоррда или алкил С,1, причем, если р равно О, à m и и равны 1,,то

Rg u Rq не могут сразу обозначать два атома водорода;

12

R и R< каждый представляет собой атом водорода или алкил С„ .®, или их солей,,о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы II

00Е х х (СЕ ), . "э о (й) (CR К ) —

0 где R -R<, р, и и m имеют указанные значейия а RХ представляет собой группу

-CH — СН СН -СН<У (или

О 0Н где У - галоген или группа R>-S0 -О, где R - фенил, толил или низший алкил, подвергают взаимодействию с первичным амином формулы III 1 XH2 где R имеет вышеуказанное значение с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР N 597337, кл. С 07 D 205/04, 1975.