Предлагается усовершенствованный способ получения 9- 8-0-рибофуранозил-6меркаптопурина (тиоинозина). Тиоинозин. наряду с другими производными 6-меркаптопурина, обнаруживает ингибирующее действие по отношению к размножению опухолевых и лейкозных клеток и может быть использован для лечения злокачественных новообразований и лейкозов, а также в качестве полупродукта для синтеза соединений, обладающих разнообразной биологической активностью.

Известен способ получения тиоинозина, который заключается в.том, что производное сахара - 2 3 5 -три-0-бензоил-9Р-0-рибофуранозилгипоксантин в смеси хлороформа и диметилформамида обрабатывают при кипячении хлористым тионилом, образовавшееся хлорпроиэводное2 3 5 -три-0-бенэоил-9- Р-0-рибофуранозил6-хлорпурин вЂ” обрабатывают тиомочевиной при кипячении в спирте с последующим взаимодействием полученного 2,3,5 -три-0бензоилтиоинозина с раствором метилата натрия в метаноле при кипячении и выделяют тиоиноэин добавлением к реакционной смеси воды, экстракцией этой смеси хлороформом, подкислением водного слоя уксусной кислоты до рН 4 и кристаллизацией целевого продукта при 20ОС. Суммарный выход целевого продукта составляет 50 в расчете на исходный 2, 3. 5 -три-0-бензоил9- Р-0-рибофуранозил гипоксантин, Недостатком данного метода является использование бензоильной группы для защиты гидроксильных групп инозина. Являясь стабильной к действию кислых и сравнительно слабоосновных агентов, она требует жестких условий (таких, как кипячение в растворе метилзта натрия в метаноле с рН 9 в данном случае) для полного ее удаления, что может привести к образова. нию побочных продуктов, Образующийся при этом трудноудаляемый метиловый эфир бензойной кислоты также затрудняет выделение целевого продукта.

Целью изобретения является повышение выхода тиоиноэина, Настоящая цель, достигается описываемым способом получения 9 Р -0-рибофуранозил-6-меркаптопурина (тиоинозина), заключающимся в том. что в качестве сахарного три-0 -ацильного производного используют три-0-ацетилинозин. перацетзтное производное в смеси хлороформа и диметилформзмида подвергают взаимодействию при кипячении с хлористым тионилом, обработке полученного хлорпроизводного тиомочевиной при кипячении в спирте, а

5Э

55 последующее взаимодействие полученного тиопроизводного с раствором метилата натрия в метаноле осуществляют при комнатной температуре и целевой продукт выделяют из реакционной смеси при рН 5-6 при 0-5ОС. Суммарный выход целевого продукта составляет 64% в расчете на исходный инозин..

Отличием предлагаемого способа является использование в качестве сахарного три-0-ацильного производного три-0-зцетилинозина. Использование .ацетильных защитных групп позволяет проводить их удаление в мягких условиях (обработка метилатом натрия в метаноле при комнатной температуре) и выделять целевой продукт из реакционной смеси при рН 5-6 и температуре 0-5 С.

Пример. 9-P-0-Рибофуранозил-6-меркаптопурин (тиоиноэин), Суспензию 56 r (0.20 моль) инозина в смеси 350 мл уксусного ангидрида и 15 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре до полного растворения и оставляют стоять 1О- l2 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и эфиром. Маточный и промывные растворы объединяют и упаривают досуха. Остаток обрабатывают 300 мл эфира, выпавший осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Осадки обьединяют, получают 80 г

2,3,5 -три-0-ацетил-9-P -0-рибофуранозилгипоксантина. выход 93%. 50 r (0.13 моль) полученного триацетата иноэина беэ дополнительной . очистки растворяют в 1 л хлороформа, добавляют 33 мл диметилформамида. 100 мл хлористого тионила и кипятят 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и при перемешивании вливают в 700 мл смеси льда и воды. Органический слой отделяют, водный слой промывают 200 мл хлороформа и объединенные хлороформные растворы промывают 250 мл воды, 2х250 мл насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Хлороформ упаривают, остаток растворяют в 500 мл абсолютного спирта, добавляют 14,5 r (0,19 моль) тиомочевины, кипятят- раствор 1 ч и оставляют стоять cMecb при комнатной температуре 10-12 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным спиртом и эфиром. Получают (после высушивания)

36,5 г белого порошка 2 .3 .5-три-0-зцетата тиоинозина, выход 70 в расчете на 2,3 5 три-0-ацетат инозина. К суспензии 36,5 г триацетата тиоиноэина в 400 мл метанола добавляют раствор 2,1 г металлического на961355

Найдено. : С 42.30; Н 4,30: N 19,60;

$11,20, C10H12N4O4$

Вычислено, : С 42,25: Н 4.26 N 19,71, 5 $11,26. (56) йеЬага М;, Uno N„ lshikawa F. Изучение нуклеоэидов и нуклеотидов XXIII, широко применимый метод замены 6-гидроксильной группы пуриннуклеозйда. Chem. Pharm, 10 Bull, 1964, Я, 267-271.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-P-0-РИБОФУРАНОЗИЛ-6-МЕРКАПТОПУРИНА включающий взаимодействие три-оацильного производного сахара в смеси хлороформа и диметилформамида при кипячении с хлористым тионилом, обработку полученного хлорпроизводного тиомочеви- 20 ной при кипячении в спирте с последующим взаимодействием полученного

Составитель

Редактор M.Êóçíåöoâà Техред M.Моргентал Корректор О.Кравцова

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

Заказ 3239

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r, Ужгород, ул.Гагарина. 101 трия в 100 мл метанола. раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч, подкисляют 5 н. раствором уксусной кислоты до рН 5-6 и выдерживают при 0-5 С 1 ч, Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным метанолом, эфиром и сушат, Получают 25,8 г (99 ) тиоинозина с т.пл, 217вЂ”

218 С. Суммарный выход тиоинозина в раечете на исходный иноэин составляет 64 .

УФ-спектр, А макс . 324 нм (е 21200). тиопроиэводного с раствором метилата натрия в метаноле и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве сахарного три-о-ацильного производного используют три-о-ацетилинозин, взаимодействие тиопроизводного с раствором метилата натрия в метаноле осуществляют при комнатной температуре, а целевой продукт выделяют из реакцион. ной смеси при рН 5-6 при 0 -5 С.