Способ получения ацилированных производных 6-амино-2,2- диметил-3-(5-тетразолил)-пенама или его щелочных солей

 

Оп ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26.08,76 (21) 2390250/23-04 (23) Приоритет (31) (32) (ЗЗ) Опубликовано 23. 09. 82. Бюллетень М 35 (SЗ) УДК 547.789. 6.07(088 ° 8) Дата опубликования описания 23.09.82

/

Ф

Иностранец

Вэйн Эрнст,Барст (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк." (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

6-АМИН0-2,2-ДИМЕТИЛ-3-(5-ТЕТРАЗОЛИЛ)ПЕНАМА

ИЛИ ЕГО ЩЕЛОЧНЫХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способам получения новых производных 6-амино"2,2-диметил-3-(5-тетразолил)пенама, которые могут найти применение в медицине, так как обладают антибактериальной активностью.Цель изобретения - разработка способа получения новых производных пенама, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения ацилированных производных б-амино-2,2-диметил-3-(5-тетразолил). пенама структурной формулы

Известны различные производные пенама, отличающиеся различными заместителями в 6,3-положении пенамового коль- 1п ца, например имеющие в 3-положении кар-, боксильную группу, а в 6-положении ациламиногруппу 1.1), или же имеющие в 3-положении аминокарбонильную груп о ф Ъ о С =1е, к ня — м пу f23.

Указанные соединения проявляют антибактериальную активность.

Известны таюме производные пенама, имеющие в 3"положении тетразолильную 2о группу и трифенилметильную группу в

6-.попожении пенамового кольца. Указан" ные соединения могут быть использованы в синтезе антибиотиков пеницилли" нового ряда.

НО где Z - группа в которой Z - водород, алканоил С g, алкилсульфонил С„, или его щелочных солей, основанным на известной реакции ацилирования аминосоединений 1 3 ).

Гееудэретвеммый квммтет

СССР вв делам мзебретеммй и аткрытий (51) М. Кл.

С 97 0 499/12

С.07 0 499/54

// А 61 К 31/43

3 961

Предлагаемый способ получения сиединений формулы 1 заключается в том, что пенам формулы ,рО

% с „, (й) оЯ

ИЯ вЂ” Ж подвергают ацилированию ангидридом

4-оксинафтиридин-3-карбоновой кислоты или имидазолидин-2 -он-1-карбонилгалогенидом или его 3-ацильным или

3-алкилсульфоксильным производным с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде щелочной соли.

Активированным производным карбоновой кислоты, которое может быть при менено в конкретном случае, когда обозначает но является смешанный ангидрид. В типичном случае соль 4-гидрокси-1,5-нафтиридин-3-карбоновой кислоты обрабаты- . вают приблизительно одним моль-экви валентом хлороформиата низшего алкила в инертном апротонном органическом растворителе при (-20} - (20) С, пред почтительно при 0" С. Подходящими солями для этого процесса являются соли щелочных металлов, например соли натрия и калия, и соли третичных ами" нов, например соли триэтиламина, трибутиламина, N-этилпиперидина, М,И"ди" метиланилина, Й-метилморфолина и пиридина. Подходящими растворителями являются хлороформ, метиленхлорид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан и N,N-диметилформамид, Смешанный ангидрид карбоновой и угольной кислот, полученный таким образом, применяется обычно in sity для ацилирования указанного соединения. Обычно это осуществляется путем соединения растворов предварительно полученного смешанного ангидрида и соединения формулы 111. Ацилирование проводят обыч" но при (-30) " (20) С, предпочтительно,приблизительно при - 10 С. Обычно для завершения реакции требуется несколько часов. В большинстве случаев смешанный ангидрид и соединение фор562 4

49

59

5

19

"29

39

35 мулы Iil берут в молярном соотношении

1:1.

Соединения формулы I и их соли проявляют исключительную и неожиданную антибактериальную активность по отношению к различным грам-положительным и грам-отрицательным организмам. Эта активность может быть показана методом двукратного последовательного разбавления. Практически это осуществля" ют путем заражения агаровой пластинки, содержащей испытуемое соединение в различных концентрациях, стандартным количеством соответствующих мик" роорганизмов. Пластинки выдерживают в течение инкубационного периода (81 ч при температуре 379С), затем каждую пластинку исследуют визуально на наличие роста бактерий. Регистрируют минимальную ингибиторную (подавляющую) концентрацию (ИИК), т.- е. наименьшую концентрацию испытуемого соединения, при которой прекращается рост данных микроорганизмов. К микроорганизмам, по отношению к которым соединения формулы II и их соли проявляют активность, относятся, например штаммы Staphilоcocus aureus, Streptococus pyogenes, Escherichia coli, Кlebsiella pneumoniae, Proteus morgani, Proteus mi rabi1is, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens u Salmonella typhimuГ I um °

Сравнительные результаты определения ИИК описанным способом для предлагаемых и аналогичных им соединений приведены в таблице.

Антибактериальная активность соединений формулы II и их солей обусловли вает их ценность в качестве промышленных противомикробных веществ, при" меняемых, например для обработки воды, борьба с образованием слизи, сохранения красок и древесины, а также для местного применения в качестве дезинфицирующих средств. В случае использования этих соединений для местного применения часто бывает целесообразно смешивать активный ингредиент с нетоксичным носителем, например с растительными или минеральным маслом или мягчителем (кремом). Активный ингредиент может быть также растворен или диспергирован в жидких разбавителях или растворителях, например в воде, алканолах, гликолях или в смесях этих веществ, В большинстве случаев пригодны концентрации активных ингре961562 д«нтов приблизительно от 0,1 до

10 вес. 4 в расчете на общий вес состава.

Кроме того; соединения формулы II и их фармацевтически приемлемые (т. е. нетоксичные) соли проявляют исключительную и неожиданную антибактериальную активность In vIйго. Для определения этой активности испытуемое соединение дают мышам, зараженным патогенными бактериями путем интраперито- в нального введения летальной дозы. Испытуемое соединение вводят многократными дозами подкожно. Количество бактерий меняется от однократного до приблизительно десятикратного количества по отношению к количеству, необходимому для гибели 1000 мышей в условиях проведения испытания. По окончании испытания активность соединения оценивают путем подсчета количества выжив- 0 ших животных из числа обработанных и выражают в процентах выживших животных. Соединения формулы II и их Фармацевтически приемлемые соли проявляют большую антибактериальную активность in vitro по отношению, например, к штаммам Staphilococus aureus, Escherichia coli, KlebsIeIIa pneumoniae u

Pseudomonas aeruginosa.

К раствору 4,20 мл (0,030 моль) триэтиламина в 50 мл гексаметилфосфорамида добавляют 2,85 г (0,015 моль)

4-окси-1,5-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают 15 мин при 25 С, затем добавляют 5 капель й-метилморфолина. Раствор охлаждают о приблизительно до 0 С,и добавляют

1,44 мл (0,030 моль) этилхлорформиата. Смесь перемешивают 10 мин при 05 С, затемдобавляют еще 1,44 мл этилхлорформиата и перемешивают еще 10 мин., K раст вору полученного та ки м образом! смешанного ангидрида добавляют при 05 С раствор, полученный из 6,65 г (0,015 моль) тригидрата-6-(Л-2-амино"2"(4-оксифенил)-ацетамидо(-2,2-диме"

1 тил-3-)5-тетразолил3пенама, 2,10 мл (0,015 моль) триэтиламина и 50 мл гексаметилфосфорамида, Полученную смесь перемешивают 35 мин, В течение этого времени она медленно нагревается до

25 С. При этой температуре реакционную смесь разбавляют 1000 мл воды и фильтруют через слой цеолита (диатомитовый кремнеземистый продукт). Фильтрат добавляют к 1000 мл води, причем в процессе добавления Фильтрата рН поддерживают равным 2,5 путем прибавления

6 н. соляной кислоты, вследствие чего твердое вещество выпадает в осадок.

После перемешивания смеси при темпео ратуре приблизительно 0 С в течение

15 мин осадок отделяют Фильтрованием в атмосфере азота. Полученное твердое вещество промывают водой, затем эфи39

Антибактериальная активность in

vivo соединений формулы I I и их фармацевтически приемлемых солей обуславливает их ценность для борьбы с бактериальными инфекциями у илекопитающих, включая человека, особенно при парентеральном введении. Соединения .формулы II и их фармацевтически приемлемые соли найдут широкое применение для борьбы с инфекциями, вызван- 4р ными грам-положительными и грам-от-:.

:рицательными бактериями у человека.

При применении соединения формулы

II или его соли для лечения млекопитающих, в частности человека, соединение может быть введено одно или в смеси с другими антибиотиками и/или фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями s соответствии с обычной фармацевтической практикой.

Так, для парентерального введения, включающего внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное и внутривенное введение, готовят обычно стерильные

55 растворы активного ингредиента„рН растворов доводят до нужных значений, добавляя буфер. Для внутренних влива" ний необходимо контролировать общую концентрацию растворенных веществ, чтобы раствор был изотоническим.

Если предлагаемое соединение применяют для лечения человека, то суточная доза не отличается существенно от дозы других клинических пенамовых ан,тибиотиков. Подходящую дозу для данного человека определяет врач, выписывающий лечение, причем эта доза может меняться в зависимости от возраста, веса и реакции каждого пациента, а также от природы и интенсивности проявления симптомов болезни. Обычная суточная доза предлагаемого соединения составляет приблизительно 10-400 мг на 1 кг живого веса. Однако в некоторых случаях необходимо применять дозировку, выходящую за указанные пределы.

Пример 1. 6-$0-2(4-0кси-1,5-нафтиридин-3-карбоксамидо)-2-(4-гидроксифенил)ацетамидо(-2,2-диметил-3-) 5-тетразолил1пенам.

7 96156 ром, сушат и получают 3,7 г целевого соединения. Затем продукт очищают растиранием с ацетоном и последующей сушкой. Выход конечного, продукта 3,6 r (431).

Пример 2. Натриевая соль 6-(0-2- (4-окси-1,5-нафтиридин-3-карбоксамидо) -2- (4-оксифенил) -ацетамидо (-2, 2-диметил-3-)5-тетразолил)пенама.

Суспензия 6,0 г 6-(0-2-(4-окси-1,5->о

-нафтиридин-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)-ацетамидо(-2,2-диметил-3-)5-тетразолил)пенама в 450 мл воды перемешивают при 25 С и медленно добавляют l н„ гидроксид натрия до постоянного рй 7. Небольшое количество нерастворимого вещества отделяют фильтрованием, фильтрат лиофилиэуют и получают указанную соль (6,6 r).

ИК-спектр продукта (CKBr-таблетка) 26 показывает полосы поглощения 3400, 1770, 1655, 1575, 1550, 1540, l520

1470, 1430, 1380, 1330, 1250 и 12l0 см .

ЯМР-спектр (в смеси О<О и /СО /БО) показывает полосы поглощения 9,15-Ы,8 25 (мультиплет., 2Н); 8,5-8,1 (мультиплет, 1Н); 8,1-7,7 (мультиплет, 1H); 7,45 (дублет, 2Н); 6,85 (дублет, 1Н); 6,15,8 (мультиплет, 1Н); .5,8-5,4 (мультиплет, 2Н); 5,2 (синглет, 1Н); 1 6 N (синглет, 1H) и 1,0 (синглет, 1Н). Полосы поглощения выражены в м. д. (мил.лионных долях) в низком пале от тетраметилсилана.

" 35

Пример 3. Калиевая соль 6 (О-2-(4-окси-1,5-нафтиридин-3-карбоксамидо)-2-(4- оксифенил)ацетамидо(-2-2диметил -3-)5-тетразолил.(пенама.

Повторяют методику, описанную в примере 2, за исключением того, что вместо 1 н, раствора гидроксида натрия берут 1 н. раствор гидроксида ка". лия. В результате получают калиевую соль 6-10-2-(4-гидрокси-1,5-нафтиридин-3-карбоксамидо)-2-(4-гидроксифенил)ацетамидо(-2,2-диметил-3-)5 -тетразолил)пенама.

Пример 4. 6-Г0-2-(3 -Ацетилимидазолидин-2-он-1-карбоксидо)-2-(4-гид- . роксифенил)-ацетамидо(-2,2-диметил-3-)5-тетраэолил)пенам.

К раствору 3,54 r тригидрата 6-jD-2-амина-2-(4-гидроксифенил) ацетамидо (-2,2 диметил-3-) 5-тетразолил1пенама

H в 100 мл смеси тетрагидрофуран - вода (25:75) добавляют при 0 С при перемешивании триэтиламин до достижения рН

8,0. Затем к полученному раствору до2, 8 бавляют по частям в течение 30 мин

1,78 г хлористого 3-ацетилимидазоли" дин-2-он-2-карбонила, поддержи вая все время рН 8,0 путем добавления триэтиламина. После добавления хлорангидрида реакционную смесь перемешивают 15 мин при рН 7,5, затем добавляют 200 мл воды. Тетрагидрофуран удаляют отгонкой под вакуумом, затем рН оставшего ся водного раствора доводят до 3;8 при помощи 6 н. соляной кислоты. Через 15 мин выпавшее в осадок твердое вещество отделяют фильтрованием и высушивают. Получают 3,5 г неочищенного продукта, который суспендируют s воде и повышают рН до 8,0 при помощи 2 н. гидроксида натрия. Смесь перемешивают

15 мин, затем фильтруют. рН фильтрата доводят до 3,8 и твердое вещество отделяют фильтрованием. При этом получают 2,3 г (выход 533) целевого соединения. ЯМР-спектр (в растворе /CD

ИК-спектр продукта (в минеральном масле) показывает си.пьные полосы поглощения 1780, 1730 и 1660 см ".

Пример 5. 6-t D-2-(3-Метилсульфонилимидазолидин-?-он-1-карбоксамида(-2-(4-оксифенил)ацетамидо(-2,2-диметил-3-)5-тетразолил1пенам.

Указанное соединение получают с

67В-ным выходом путем ацилирования тригидрата 6- tD-2-амина-2-(4-оксифенил)ацетамидо(-2,2-диметил-3-)5-тетраэолил)пенама хлористым 3-метилсульфонилимидазолидин-2-он-1-карбонилам па способу, списанному в примере

ИК-спектр продукта (в минеральном масле) показывает, сильные полосы поглощения l780, 1730, 1660 и 1160 см .

ЯМР- спе ктр (в раст воре /CD / SO) показывает полосы поглощения 9,0 (мультиплет1; 8,2 (мультиплет); .7,6 . (дублет); 7,8(дублет);6,8;(дублет); 5,7 (мультиплет); 3;-9 (синглет) 3,4 (синглет); 1,6 (синглет) и 1,0 м. д. (синглет) в низком поле от тетраметилсилана.

Пример 6. 6-(D 2 (Имидазоли, дин-2-он-1-карбоксамидо) -2- (4-оксифенил)-ацетвмидо(-2,2-диметил-3-)5-тетра залил) пенам.

9 9615

Указанное соединение получают почти с полным количественным выходом путем ацилирования тригидрата 6- 0-7 "ами но-2- (4-оксифенил) - ацетамидо (2;

2-диметил-3-) 5-тетразолил 1пенам хлористым имидазолидин-2-îí-1". карбонилом по способу, описанному в,примере 1, за тем исключением, что вместо триэтиламина применяют 2 н. гидроксид натрия. ИК-спектр продукта, (в мине- 10 ральном масле) показывает сильные полосы поглощения 1760, 1730, 1680 и

1660 см 1. ЯИР-спектр (в /СЦ SO) показывает полосы поглощения 7,4 (дублет, 3H); 6,8 (дублет, 2H); 5,7 (уши- 15 ренный синглет, 3H); 5,3 (синглет, 1Н);

3,8 1уширенный синглет, 2H); 3,5 (уши ренный синглет, 2Н); 1,7 (синглет, 3Н) и 1,1 (синглет, 3Н) м.;д. в низком по-.. ле от тетраметилсилана. 20

Получение 4-гидрокси-1,5-нафтири- . дин-3-карбоновой кислоты.

А. Диэтил-2-(/3-пиридиламино/-метилен)малонат.

2S

Смесь 23,5 r (0,25 моль) 3-аминопиридина и 54 г (0,25 моль) диэтил-2-(этоксиметилен)-малоната перемешивают при 155 С в течение одного часа. д

Смесь охлаждают до 25 С, после чего 80 она затвердевает. Твердое вещество толкут пестиком и получают 64,5 (выход 983) диэтил-2-(/3-пиридиламино/

/метилен)-малоната.

° М яик, мкгlмп

» » и

Eschar I-. Serra» Se Ieone I- Proteus Klebs l e I! а

chi a ca» tie В&Г- la typhl nergaol pneumonia

II cescens аиг1це й

pseudbmonas

ae rog l nose

«ЮЮ»Ь»

4»ва аи ов оо

III

1tO

625 312 0 78

6,25, 3912

0,78

12jj 6,25 3, )2

1,56

1,56 6,25

25 12 5 50

6,25 25

12 5 е-во-с и,-ca-co- Д й- co- е е-ио-»у,-q-C»gg- CO- - CO- CII

62 10

В. Этил-4-гидрокси-1,5-нафтиридин-З-карбоксилат.

Смесь 265 г дифенила и 735 г дифеwI1oeor0 эфира нагревают при 255 С, затем добавляют сразу весь полученный ранее диэтил-2-(/3-пиридиламино/мети лен)-малонат. Темйературу реакционной смеси поддерживают равной 255 С до прекращения выделения этанола. Затем смесь охлаждают до 25 С и образовавшийся осадок отделяют фильтрованием.

Его обильно промывают гексаном и сушат. При этом получают.:40,5 г (выход

7Q) этил-4"гидрокси- 1,5-нафтипиридин-3-карбоксилата.

С. 4-0кси-1,5.-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

К раствору 8,0 г (0,2 моль) гидроксида натрия в 200 мл воды добавляют

20,0 г (0,0917 моль) этил-4-окси-1,5-нафтиридин -3-карбоксилата. Смесь на-:, гревают с обратным холодильником 6 ч, затем горячий раствор обрабатывают обесцвечивающим активным углем и филь- труют горячим. Фильтрат охлаждают доэ

25 С и подкисляют до рН 3,6 соляной кислотой. Затем смесь охлаждают на ледяной бане .в течение 15 мий и осадок отделяют фильтрованием. Полученное твердое вещество промывают водой, затем эфиром, затем ацетоном и высу-. шивают. При этом получают 11,2 г (выход 643) 4-окси-1,5-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

961562

Продолжение таблицы

Ю Г

НИК, миг/мл

Ю Ю

KleI«s 1 el I а

pneumon I a

»»

Esche r l

chla co»

1! е

Proteus

mor9a>1

Рвеи4оаолаа

aего0inosa

Sa Imone1là сурЫmurlum

Serra

tla earcescens

12 «5 1,56 1«56

3,12

3« l2

12«5

- 200 100 100

100

100

100

200 200 204

100

200

25 +l0O 1200 200

> 200 200

200 s200 260

200

200

100

0ЯО Оа3е6% ЕО щ co lslt . т200 200 100

l (арайиайаееа)

7 200. 200

° ее а»е»е»ееаае и» м ее»

Формула изобретения, О

H0 O cH- ex ° " g

ЯНСОХ СЕ ф

О С N

/ 5

И

rAe 2 - группа О или

I«

СН, С =)TN

HN — NP

О подвергают ацилированию ангидридом

4-оксинафтиридин-3-карбоновой кислоты или имидазолидин-2-он-1-карбонилгало! а-Ю-Call,-cp-Cqвй» оо- воа .ci

Еаза-р- боян» со (41 Исаа«меам) СаВа- cll doН вк- со (.врабиитемно),Еа11а- CII.- аоц

_#_l ®Ь (арабаыюмаа) i

ce3a

Я00-.. М (арабнаеаажМ :

Способ получения ацилированных производных б-амино-2,2-диметил-3-(5-тет разолил)пенама общей формулы !

t в котозюй Z - водород, алканоил С>-С « алкилсульфенил С -C, < или его щелочных солей, о т л и ч а- ю шийся тем, что, соединение формулы

Составитель Н. Пивницкая

Техред.А. Бабинец Корректор А. Гриценко

Редактор H. Егорова

Заказ 7331/78

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4

13 961562 14 генидом, или его 3"ациальным, или 3- 1. Патент США Ю 3720665, -алкилсульфонильным производным с по- кл. С 07 4 99/16, 1973. следующим выделением продуктов в сво- 2. Патент США М 3705160, бодном виде или в виде щелочной соли. кл. С 07 d 99/16, 1972.

3. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксИсточники информации, перимента в органической химии. М., принятые во внимание при экспертизе "Химия", 1968, с. 510.