Способ получения 3-галоидметилцефемов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<„>965357

Союз Советских

Социалистических

Республик (63) Дополнительный к патенту— (И) М. Кл. (22} Заявлено 21. 03. 77(21) 2462785/23-04 (23) Приоритет - (32) 22.03.76

С 07 D 501/04

С 07 D.501/24

Р A 61 К 31/545

Государственный комитет

СССР но делам «зобретеннй н открытнй (33) CfJIA (3l ) 669365

Опубликовано 0710.82.. Бюллетень№ 37 (53) УДК 547. 869. .1.07(088.8) Дата опубликования описания 07.10 ° 82

Иностранец

Гари Аллен Коппел (США) (72) Авторы изобретения

1 )

1. Иностранная фирма

"Зли Лилли энд Компани" (США) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ГАЛОИДМЕТИЛЦЕФЕМОВ

2 гревании в среде органического растворителя (1).

Недостатком известного способа яв", ляется то, что целевой продукт полу- . чают в две стадии.

Цель изобретения - упрощение технологии процесса.

Эта цель достигается способом получения соединений общей формулы 1, который заключается в том, что соединение формулы (I)

E2СН СОЗН е X сн2Х соои, !

C00R где R> и q. имеют указанные значения; — фенилоксигруппа, фенил или тиенил-2, подвергают взаимодействию с основанием, вйбранным из группы, включающей соль щелочного металла вторичного

С -С спирта, используемую в количестве 3 б эквивалентов, соль щелочного металла первичного С -С или третич ного Сл-С.! спирта, используемую в ко-, Изобретение относится к способам получения 3-галоидметилцефемов общей формулы (o)< !! где Х - атом галогена;

q = 0 или 1;

R - трет-бутил, 4-метоксибензил, бензгидрил, 4-нитробензил или 2,2,2-трихлорэтил;

R<- феноксигруппа, фенил, тиенил-2 или 5-бромтиенил-2, которые являются ценными промежуточными продуктами при получении антибиотиков ряда цефалоспорина..

Известен способ получения 3-галоидметилцефемов, который заключается в том, что 3-метиленцефамовое соединение подвергают взаимодействию со сво- 25 бодным галогеном при пониженной температуре в среде органического растворителя и промежуточно образующееся

3-галоид-3-галоидметилцефемовое соединение обрабатывают. основанием при на(ОИ

R34Н2с0мн

0 СН

965357 личестве 1-3 эквивалентов, и бициклическое амидиновое основание формулы (I I I) где z = 3, 4 или 5, в присутствии 1-6 эквивалентов положительного галоидирующего агента, выбранного из группы соединений, включающей трет-бутил гипохлорит, бром, трет-бутил гипобромит, пербромид гидробромида 1,5-диазабицикло(5, 4, О) ундец-5-ена,.йод, перхлорил фторида, в среде инертного органического растворителя при температуре от -80 до

20ОС, при условии, что соль щелочного

15 металла первичного C -C спирта не вводят во взаимодействие в сочетании а трет-бутилгипохлоритом, и в случае когда используют соединение Формулы (II), где R< — тиенил, и бромирующий агент, то для получения целевого продукта, где R> — тиенил, процесс ведут в присутствии галоидгасящего агента при температуре ниже С С.

При этом, в качестве галоидгасящего агента используют диметилсульфид или триметилфосфит.

Под термином "галоидметил" подразумевается хлорметил, бромметил, йодметил, или фторметил. 30

Порядок введения реагирующих веществ не является определяющим фактором, но наиболее предпочтительно, чтобы основание не контактировало с исходным экзометиленцефамом в от- 35 сутствие галоидирующего реагента.

В качестве среды для проведения предлагаемого процесса галоидирования может быть использован любой из известных инертных органических раст-40 ворителей, который в условиях протекающей реакции не взаимодействует ни с одним из исходных реагентов, ни с продуктами реакции . Предпочтительным является апротонный сухой органи-45 ческий растворитель. Допустимо наличие следов воды, однако предпочтитель но проводить в совершенно безводных условиях. Пригодными растворителями являются такие ароматические углеводороды, как бензол, хлорбензол, толу- 50 ол, .этилбензол или ксилол; такие галоидированные алифатические углеводо. роды, как хлороформ, хлористый мети.лен, четыреххлористый углерод,,2-дихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан 55 и 1,1-дибром-2-хлорэтан; такие алифатические нитрильные соединения, как ацетонитрил или пропионитрил; такие сложные эфиры, как этилацетат или бутилацетат; такие простые эфиры, как 60

1,3-диоксан, тетрагидрофуран, диэти- ловый эфир или диметоксиэтан; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид (TNCA) или другие апротонные растворители. Предпочтительными растворителями являются такие, у которых точка замерзания лежит ниже -10ОС.

Для проведения реакции галоидирования по предлагаемому способу используют такие основания, как бициклические амидиновые .основания или соли щелочных металлов C Ñ„ ñïèðòîâ, например

1,4-диазабицикло(4,3,0)нон-5-ен (ДБН) и 1,5-диазабицикло(5,4,0)ундец-5-ен (ДВУ) °

Используют следующие соли щелочных металлов С -С спиртов: натриевые, калиевые или литиевые соли первичных, вторичных или третичных спиртов, таких как метанол, этанол, изопропанол, втор-бутанол, трет-бутанол, -пропанол циклогексанол, бензиловый спирт или и -гексанол; Примерами алкоголятов, приемлемых для проведения реакций, являются метилат лития, метилат натрия, этилат калия, бензилат натрия, третбутилат калия, изопропилат лития, и -пропилат натрия или циклогексйлат натрия.

Предпочтительными из упомянутых оснований, используемых для проведения реакций, являются- бициклические амидиновые основания и литиевые соли вторичных спиртов,; ДВУ и изопропйлат. лития являются наиболее предпочтительными. При использовании алкоголята первичного или третичного спирта или бициклического амидинового основания конверсия протекает в присутствии 2-3 эквивалентов основания и 3-4 эквивалентов галоидирующего реагента; предпочтительно, чтобы реакция протекала в присутствии 3 эквивалентов основания и 3 эквивалентов галоидирующего реагента на каждый эквивалент 3-экзометиленцефама фор- мулы (II). Однако в том случае, когда используют алкоголят вторичного спирта, реакцию проводят в присутствии 4-6 эквивалентов основания и галоидирующего,реагента на каждый эквивалент экзометиленцефама Формулы (II) предпочтительно - в присутствии .6 эквивалентов каждого. По мере снижения количества галоидирующего реагента ниже примерно 2,5 эквивален" тов на эквивалент экзометиленцефама в продуктах реакции обнаруживается возрастающее количество соответствующего дезацетоксицефалоспорина.

Предпочтительно проводить процесс при температурах от -80 до ООС. Обычно наиболее предпочтительным для проведения реакций является температурный интервал от -10 до -40ОС; однако если остаток боковой цепи цефама формулы (II) также склонен к реакции галоидирования, особенно к бромированию, то предпочтительно предлагаемый способ осуществлять при температуре ниже -40 С. К реакциИ галоидирования склонна 2 -тиенилацетамидогруппа.

965357

Галоидгасящий (обрывающий реакцйю галоидирования) агент добавляют для .того, что связать избыток бромирующего агента и таким образом прекратить или существенно снизить протекание реакции между избытком бромирующего агента и реакционноспособной боковой 2-тиенилацетамидогруппой исходного соединения и образующегося

З-галоидметилцефама. .Типичными обрывающими галоидирова- 0 ние реагентами, используемыми при осуществлении предлагаемого способа, являются восстанавливающие галогены соединения, однако приемлемы и другие обрывающие галоидирование соединения, 15 взаимодействующие с избытком галоидирующего реагента быстрее, чем протекает реакция последнего с соединениями

З-галоцефама.

Обрывающими галоидирование соедине-20 ниями являются ди (С1-С алкил)суль„фиды, три (С.,-С„ алкил) фосфиты, оле; фины, ацетилены, а также водные расА воры известных восстанавливающих неорганических солей, таких как бисульфит, 5 метабисульфит, тйосульфат или дитионовые соли.

Предпочтительно в качестве галоидгасящего агента используют,диметилсульфид или триметилфосфит.

Количество используемого агента, обрывающего реакцию галоидирования, .не является определяющим фактором.

Обычно используют 1-10 кратный избыток или более. обрывающего реакцию галоидирования агента.

При использовании таких агентов удается достичь более высоких выходов 3-галоидметилцефемов. Поэтому обрывающие реакцию галоидирования . 40 соединения используют обычно при осуществлении предлагаемого, даже если исходный экзометиленцефам не содержит реакционноспособных боковых групп. 45

Время реакции составляет обычно от 2 мин до 1 ч, в зависимости от природы исходных реагентов, использованных растворителей и температуры, при которой проводится реакция. Реакция завершается в течение 5-15 мин с момента смешения реагентов при предпочтительной температуре. Состав реакционной смеси можно контролировать, например, с помощью сравнитель-. ной тонкослойной хроматографии, что позволит определить окончание реакции галоидирования.

Для анализа соединений применен метод ЯМР на спектрометре Т-60 Вариан

Ассошиэйтс, где в качестве стандарта использован тетраметилсилан. Химические сдвиги выражены в Ф зиачениях в частях на миллион (ч/млн), а константы взаимодействия (7) выражены в циклах в секунду. 65

Пример 1. 4-нитробензил

7-феноксиацетамидо-3-бромметил-3-цефем-4-карбоксилат.

A. К раствору 248 r ДБН в 20 мл тетрагидрофурана (ТГФ) при -78 С добавляют 0,109 мл брома. Сразу же после этого приливают раствор 0,483 r

4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилата в 15 мл

ТГФ . В течение 10 мин реакционную смесь перемешивают .при -78 С, затем повышают температуру до О С и смесь перемешивают еще в течение 10 мин.

После этого приливают 0,118 мл триметилфосфита. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом, в, результате чего получают красноватокоричневый остаток, который затем растворяют в хлористом метилене, последовательно промывают 5%-ной соляной кислотой и насыщенным раствором хлористого натрия, осушают безводным сульфатом магния и выпаривают досуха, в результате чего получают 536 мг (95%) указанного продукта в виде розового пенистого остатка

ЯИР (CDG1 >) Ф: 3,6 (bs, .2, CZ-Н)

4,46 (bs, 2, С>-СН Вг ), 4,58 (s, 2, боковая цепочка СН ), 5,05 (d 1, Л =

5 Гц, СБ-Н), 5,40 (s 2, сложный эфир СН ), 5 95 (ц, 1, 3 = 5 и 9 Гц, (С -Н) и 6,8-8 3 (ArH)

Б. К раствору 0,336 г трет-бутоксида калия в ТГФ при -80О С приливают 0,12 мл брома. Затем добавляют раствор 0,483 r 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилата в 4 мл ТГФ. Температуру реакционной смеси повышают до ООС и раствор перемешивают в течение

10 минут, после чего добавляют 10 капель триметилфосфита.

Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом, в результате чего получают остаток, который растворяют в хлористом метилене, последовательно промывают 5Ъ-ной соляной кИслотой и дважды — рассолом, осушают безводным сульфатом магния и снова упаривают досуха под вакуумом. Полученный в результате этого продукт чистят с помощью препаративной тонкослойной хроматографии и получают

0,50 r указанного продукта. Спектр

ЯМР полученного продукта идентичен

ЯМР-спектру продукта, полученного по методу, описанному в части А, В. К раствору 36„48 r ДБУ в 820 мл

ТГФ при -80ОС приливают 14,4 мл брома и раствор 38,64 r 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилата в 160 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 10 мин при -80 С, а затем,в течение 6 мин по каплям приливают 14,4 мп триметилфосфита.

После установления температуры реакционной смеси на О С приливают дополнительно 60 мл триметилфосфита. 3а965357 ния растворителя вместо охлаждающей смеси сухой:лед/ацетон используют смесь азот/ацетонйтрил (-41 C) и вместо диметилсульфида используют триметилфосфит в качестве агента, обрывающего реакцию галоидирования. По результатам тонкослойной хроматографии и ЯИР выход указанного продукта составляет 100 мг.

F. В соответствии с методикой, описанной в пункте А, но при использовании в качестве реакционной среды вместо хлористого метилена метанола и в качестве галогеноохлаждающего агента триметилфосфита вместо диметилсульфида, получают 229 мг неочищенного продукта. Иетоды тонкослойной хроматографии и ЯМР подвергают протекание требуемой реакции и образование указанного продукта. тем реакционную смесь упаривают досу" ха и остаток растворяют в хлористом метилене, Раствор хлористого метилена последовательно промывают 5%-ной соляной кислотой и насыщенным раствором хлористого натрия, а затем отфильтровывают через слой силикагеля и активированного угля. После этого филь,трат упаривают досуха под вакуумом, в результате чего получают 35,6 г (80%) указанного продукта.. 10

Г. К раствору 0,,456 г ДБУ в 15 мл ТГФ при -80 С приливают 0,18 мл брома.

Затем .добавляют раствор 0,483 г 4-нитробензил 7-Феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилата в 4 мл ТГФ. По до- 15 стижении температуры 0 С реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем ее отфильтровывают через слой силикагеля, использовав в качестве элюента этилацетат. Объединенные элюаты упари- 20 вают под вакуумом досуха, в результате чего получают указанный продукт, который идентифицируют с помощью ЯМР..

Пример 2 ° 4-Нитробензил 7-феноксиацетамидэ-3-бромметил-. 3-цефем-4-карбоксилат.

А. К раствору 2,28 г ДБУ в 50 мл

ТГФ при -20ОС приливают 0,82 мл брома, а затем сразу же раствор 2,415 г

4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-ме- 0 тиленцефам-4-карбоксилата в 20 мл ТГФ.

В течение 30 мин реакционную смесь перемешивают при температуре от -20 до -15ОС. После этого добавляют

50 мп хлористого метилена и 150 мл

Водного раствора метабисульфита натрия. Органический слой отделяют и дважды промывают раствором бисульфита натрия. После упаривания под вакуумом досуха получают 2,90 г продукта, который растворяют в 75 мл хлорис-40 тога метилена. Полученный раствор трижды промывают насыщенным раствором

;хлористого натрия 5%-ной соляной кислотой, сушат безводным сульфатом магния и упаривают под вакуумом досуха. 45

Полученный в результате этого продукт суспендируют в 50 мл диэтилового эфира и смесь перемешивают в течение

2 ч. После фильтрования получают

1,71 г (60,8%) укаэанного продукта. 50

В. Все операции осуществляют в соответствии с методикой описанной в примере 2А, но вместо метабисульФита натрия используют бисульфнт натрия. Выход указанного продукта состав- 55 лфет 59,4%.

Пример 3. 4-Нитробензил

7-феноксиацетамидо-3-бромметил-3-цефем-4-карбоксилат.

A. К раствору 0,228 r ДБУ в 20 мл хлористого метилена при -73 С (сухой лед/ацетон) приливают 0,082 мл брома, а затем раствор 0,241 r 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилата в 15 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при -78ОС, затем повышают температуру до 0 С и перемешивают еще в течение 10-15 мин. После этого в реакционную смесь вводят

0,07 мл диметилсульфида. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом и полученный в результате остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор хлористого метилена промывают

5Ъ-ной соляной кислотой, насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом, в результате чего получают 300 мг коричневого пенообразного остатка.

В соответствии с результатами сравнительной тонкослойной хроматографии и спектров ЯМР основную часть продукта составляет указанное вещество.

Б. Все операции осуществляют в соответствии с методикой, описанной в пункте А, но в качестве растворителя вместо хлористого метилена используют толуол. Данные тонкослойной хроматографии и ЯИР подтверждают образование указанного продукта. Выход неочищенного продукта 256 мг.

В. Повторяют всю последовательность операций, описанных в пункте А, но в качестве растворителя вместо хлористого метилена используют 1,1,2-трихлорэтан; для предотвращения выморажива

Д. Всю последовательность операций осуществляют в соответствии с методикой, описанной в пункте А, но в качестве растворителя вместо хлористого метилена используют ГМФА, вместо охлаждающей смеси сухой лед/ацетон используют охлаждающую смесь жидкий азот/ацетонитрил (-41 C), в качестве обрывающего реакцию галоидирования агента вместо диметилсульфида используют триметилфосфит. По данным тонкослойной хроматографии получают указанный продукт с выходом 150 мг.

Е. Всю последовательность опера- . ций осуществляют в соответствии с ме965357

10 с силикагелем, проявляемые раствором бензол:этилацетат в соотношении 7:3.

Выделяют 126 мг указанного продукта.

ЯМР-спектр продукта идентичен спектру продукта, полученного в примере 1., Пример 5. 4-нитробензил

7-феноксиацетамидо-3-бромметил-3-цефем-4-карбоксилат-1-оксид.

К раствору 0,912 r ДБУ в 15 мл

T1 Ф при -80ОС приливают 0,36 мл брома. Затем добавляют раствор 0,499 г

4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-метиленцефаМ-4-карбоксилат-1-оксида в 4 мл ГМФА, а через 10 мин 0,186 мл триметилфосфита. Температуру реакционной смеси повышают до ООC и через

5 мин приливают дополнительно 2 мл триметилфосфита. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом и полученнйй в результате этого остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор хлористого метилена промывают последовательно 54-ной соляной кислотой, водой, дважды насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают под вакуумом досуха, в результате чего получают продукт, который подвергают очистке с помощью метода препаративной тонкослойной хроматографии, выделяют 60 мг указанного соединения.

ЯМР (DMSO d-6) Ф: 3,96 (bs, 2, С -H) 4,57 (s, 2, С >-Cg

1, 7 = 5 Гц, С -Н), 5,50 (s„2, сложный эфир СН ), 6,10 (q, 1, J 10 и 5 Гц, С -H) и 6,9-8,2 (ArH) .

Пример б. 4-Нитробензил

7-(2-тиенилацетамидо) -3-бромметил-3цефем-4-карбоксилат.

К раствору 9.12 г ДБУ в 200 мл сухого ТГФ при -78 С (смесь сухого льда и ацетона) приливают 3,5 мл брома.

B течение 10 мин полученную смесь перемешивают при -78oC. Затем по каплям в течение 5 мин вводят раст-. вор 9,46 г 4-нитробензил 7-(2-тиенилацетамидо)-3-метиленцефам-4-карбоксилата в 100 мл ТГФ. По окончании вве.дения раствора основного реагента смесь перемешивают в течение 10 мин при -78 C. Баню со смесью сухого льда и ацетона заменяют ледяной баней и смесь перемешивают в течение

6 мин, после чего прибавляют 5,0 мл триметилфосфита. Смесь перемешивают в течение 10 минут, а затем упаривают под вакуумом досуха и получают .темный остаток. Этот остаток., *растворяют в хлористом метилене и по. лученный раствор последовательно промывают водой, 5Ъ-ной соляной кислотой и насыщенным раствором хлористого натрия, а затем сушат безводным сульфатом натрия. После этого добавляют примерно 10 r Дарко G-60. Раствор фильтруют и полученный желтовато-оран:жевый.фильтрат упаривают под вакуумом тодикой, описанной в пункте А, но в качестве растворителя вместо хлористого метилена используют 1,4-ди.оксан, для предотвращения вымораживания растворителя вместо охлаждающей смеси сухой лед/ацетон исполь- 5 зуют чистый лед, в качестве обрывающего реакцию галоидирования агента вместо диметилсульфида используют триметилфосфит. По данным тонкослойной хроматографии получают укаэанный 1р продукт, выход 150 мг.

Ж. Всю последовательность операций осуцествляют в соответствии с описанной в пункте А методикой, но в качестве растворителя для проведения реакции вместо хлористого метилена используют 1,2-диметоксиэтан; для предотвращения вымораживания растворителя вместо охлаждающей смеси сухой .лед/ацетон используют смесь жидкий азот/ацетонитрил (-41ОC) и. в качестве обрывающего реакцию галоидирования агента вместо диметилсульфида используют триметилфосфит. По данным тонкослойной хроматографии получен указан- 25 ный продукт, выход 279 мг.

3. Всю последовательность операций осуществляют в соответствии с методикой, описанной в пункте А, но в качестве растворителя вместо хлористого метилена используют диметилформамид. и в качестве обрывающего реакцию галоидирования агента вместо диметилсульфида используют триметилфосфит.

По данным тонкослойной хроматографии конечный неочиценный продукт иденти- З5 фицирован как указанное соединение.

Пример 4. 4-нитробензил 7-фе.ноксиацетамидо-3-бромметил-3-цефем-4-карбоксилат.

К раствору 64 мг метанола в 20 мл 40

ТГФ при -80ОC приливают 1,15 мл

1,75 M раствора метиллития. через.

5 мин к полученному раствору метилата лития в ТГФ добавляют 0,11 мл брома.

После этого по каплям прибавляют 45 раствор 0,483 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбо ксилата в 4 мл ТГФ. После введения тетрагидрофуранового раствора метиленцефамового субстрата смесь пере- 5р мешивают в течение 5 мин при -80ОС, а затем повышают ее до ООC. После перемешивания в течение 10 мин при

ООС прибавляют 4 капли триметилфосфита. После этого реакционную .смесь

i упаривают под вакуумом досуха, полученный остаток растворяют в хлористом метилене, раствор последовательно промывают 5Ъ-ной соляной кислотой, водой и насыщенным раствором хлористого натрия. Органический слой отделяют,сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха под вакуумом. Полученный продукт чистят с ,помощью препаративной тонкослойной хроматографии, исйользуя пластинки

965357

12 досуха. Полученный в результате этого остаток нерекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и гексана, в результате чего получают 6,96 г (63%) указанного соединения.

ЯМР (DMSO d-б) o : 3,80 (bs, 4, бо- 5 ковая цепь СН + СН -Н), 4,55 (bs>:2s

-CHqBr), 5,20 (d, I, 7 = 4,5 Гц С -Н) >

5 82 (dds I 7 = 4к5 z 9 Гц С Н и 6,9-8,4 (ArH), Пример 7. Бензгидрил 7-(2- !О

-тиенилацетамидо)-3-бромметил-3-цефем-4-карбоксилат.

Бензгидрил 7-(2-тиенилацетамидо)3-метиленце ам-4-карбоксилат 4,91 г конвертируют в указанное соединение 15 в соответствии с методикой, описанной в примере б. яМР (CDClg ) с : 3,50 (bs 2, Cg-H), 3,84 (s 2, боковая цепочка СН ), 4, 30 (з, 2, Сз-CH Х, Л

45 Гц, Сб-Н), 5,86 (q, I, 3 = 4 5 и 9 Гц, С -Й), 6,84 (Й, 1, Б =. 9 Гц, боковая цепочка ЙЕ1) и 7,0-7,6 (ArH).

Пример 8. 4-Нитробензил-7†(2-тиенилацетамидо)-3-бромметил-3-цефем-4-карбоксилат.

Гидробромид пербромида ДБУ синтезируют следующим образом.

К раствору 20,3 г ДБУ в 100 мл

48%-ной бромистоводородной кислоты при -5 С по каплям, в течение 10 мин добавляют 32,06 г брома. Образовавшийся оранжевый осадок отфильтровывают, промывают уксусной кислотой и водой, а затем растворяют в хлористом метиле"не. Полученный раствор хлористого ме- 35 тилена промывают водой и сушат безвод.ным сульфатом натрия. Затем к раствору хлористого метилена при охлажде. нии добавляют этилацетат для иници-. ирования процесса кристаллизации. 4О

После отстаивания раствора при 0 С в течение 2 ч пербромид отфильтровывают и промывают этилацетатом и серным эфиром. Выход продукта 22,6 r

Тгг 119-122 С. Оставшийся фильтрат 45 упаривают и после охлаждения получают дополнительно 9,5 г пербромида . . в виде кристаллов оранжевого цвета (Т„„, 118-121 С) . Общий выход продукта 32,1 r (62%) .

° К раствору 2,35 г пербромида гидробромида ДБУ и 0,34 г ДБУ в 20 мл

ТГФ при комнатной температуре прибавляют 9,946 г 4-нитробензил 7-(2-тиедилацетамидо)-3-метиленцефам-4-,кар- 55 бфксилата и 20 мл ТГФ. Раствор сразу же приобретает темную окраску. Через

2 мин приливают 0,5 мл триметилфосфита и реакционную смесь немедленно упаривают под вакуумом досуха. Полу- О ченный остаток растворяют. в метиленхлориде и раствор промывают 53-ным раствором соляной кислоты и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, и затем испаряют под вакуумом, досуха. 65 бстаток кристаллизуют из метиленхло рида/этанола и получают 0,92 г целевого продукта в виде кристаллов. Строение продукта подтверждают данные ЯМР спектра и тонкослойной хроматографии.

Пример 9. 4-Нитробензил

7-(2-(5-бромтиенилацетамидо) -3-бромметил-3-цефем-4. карбоксилат.

К раствору 4„56 г ДБУ и 50 мл ТГФ при -78oC добавляют 1,8 мл брома. 3атем смесь перемешивают в течение

15 глин при -78 C и добавляют раствор, 4,73 г 4-нитробензил 7-(2-тиенилацет" амидо)-3-метиленцефам-4-карбоксилата в 40 мл ТГФ. Смесь доводят до -15 С в течение 30 глин, затем добавляют

250 мл воды и 150 мл метиленхлорида.

Органический слой отделяют, промывают 5%-ной соляной кислотой и водой и сушат над безводныгл сульфатом натрия.

Затем метиленхлоридный раствор фильтруют через 150 г силикагеля и элюируют метиленхлоридом. Элюэнт, содержащий наибольшую часть. продукта реакции, испаряют в вакууме досуха.

Полученный при этом остаток перекристаллизовывают иэ хлористого метилена/гексана, в результате чего получают указанное соединение в виде светло-желтых кристаллов в количестве

370 мг; T„ 144-146ОC (разл.)., EtOH

260 мм (1960 О.);

ЯМР (DMSO d-6) d : 6,79 и 7,05 (d s, I " каждый, «J = 3,5 Гц, тиофен

С З и С4 ПРОТОНЫ) °

Элементный анализ.

Вычислено: С 39,01; Н 2,63; И 6,50; 3r 24,76 л

C 14 H11 ЗО652.8r<

Найдено: С 4022; Н 257; N 659;

Br 24,37.

Пример 10. 4-Нитробензил

7-феноксиацетамидо-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилат.

К раствору 0,312 r ДБУ в 15 мл

ТГФ при -80ОС приливают 0,286 мл гипохлорита трет-бутила. К охлажденной до -80 C смеси добавляют раствор

0,483 г 4-нитробензил 7-феноксиацет-" амидо) -3-метиленцефам-4-карбоксилата в 4 мл ТГФ. После перемешивания реакционной смеси при -80 C в течение

10 мин к ней добавляют 10 капель триметилфосфита. Температуру смеси повышают до О С и смесь затем упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в хлористом метилене и полученный раствор промывают 5%-ной соляной кислотой и насыщенным раствором хлористого натрия, разделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают под вакуумом досуха, в результате чего получают 260 мг указанного соединения.

ЯМР (CDC13) : 3,60 (bs, 2, Cq-Н)

4,58 (з, 4, Ñs-СН С1 + боковая цепочка СН ), 5,03 (d, 1, 3 / 5 Гц, CБ-Н), 5,38 (s, 2, сложный эфир СН ), 5,93

965357 14 (q, Х, 7 / 5 и 9 Гц, С.,-Н) и 6,8-8,4 (ArH) .

Пример 11. 4-Нитробензил

7-феноксиацетамидо-3-фторметил-3-цефем-4-карбоксилат.

К раствору 0,483 r 4-нитробензил

7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилата в 30 мл сухого ТГФ При

-78 С в атмосфере сухого азота приливают 25 мл сухого насыщенного раствора перхлорида фторида в диметилформ - 10, амиде (4,7 r РС10 /литр при 25ОС),, полученного пропусканием газообразного .перхлорил фторида через диметилформамид при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному ðàñò-35 вору основного метиленцефама и перхлорил фторида при -78ОС приливают раствор 0,153 г ДБУ, в 5 мл сухого

ТГФ по каплям, в течение 5 мин. По окончании добавления раствора ДБУ смесь перемешивают s течение 3 мин при -78ОС, после чего добавляют

0,118 г триметилфосфита. Затем реакционную смесь упаривают под вакуумом почти досуха. Полученный в результате25 этого остаток растворяют в хлористом метилене и раствор промывают. последовательно 1н. раствором соляной кислоты, водой и дважды насыщенным раствором хлористого натрия. Отмытый раствор хлористого метилена сушат.над безводным сульфатом натрия, а затем упаривают под вакуумом досуха, в результате чего получают 443 мг бесцветного пен.ообраэного остатка. После первичной очистки с помощью жидкостной хромато- 35 графин под давлением продукт.окончательно чистят с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с использо ванием растворителя бензол/этилацета г

7- 3 для проявления пластинок с силика40 гелем.

Экстракция соответствующей полосы хлористым метиленом позволяет получить 21,1 мг указанного соединения в виде бесцветной. смолы. 45

ЯМР (CDC13) Фл 3,56 (bs, 2, С>-Н), ° 4,55 (s, 2, боковая цепочка СН ), 5,0 (d, I, 3 = 5 Гц, Сь-Н), 5,35 (d, ABq s, 2 3 р = 47 Гц, C9-CH F), 5,32 (s 2, сложный. эфир СН2), 5,91 (q, 1, 7 = 5 и 9 Гц, С -Н) йб,7-8,2 (АгН); фтористый магнитный резонанс (CDC1 s) триплет, 3„47 Гц.

Пример 12. Бензгидрил 7=(2-тиенилацетамидо)-3-фторметил-3-це- 55 фем-4-карбоксилат.

Указанное соединение получают иэ бензгидрил 7-(2-тиенилацетамидо)-3-метиленцефам-4-карбоксилата в соответствии с методикой, описанной в примере 11.,60

ЯМР (CDCl3): 3,44 (s, 2, С уН), 3,80 (s, 2, боковая цепочка СН ), 4,89 .(d, I, 7 = 5 Гц, Сь-Н), 4,84 и 5,64 (2 bs I каждый, 3р = 48 Гц

Сэ-CB F) ° 5 86 .(q, I, Л = 5 и 9 ru), 65

6 г 6 5 (d ° I у 7 = 9 Гц, боковая цепочка NH) и 6,8-7,5 (ArH) .

Пример 13. 4-Нитробензил

7-феноксиацетамидо-3-йодметил-3-цефем-4-карбоксилат.

К раствору 0,456 r ДБУ в 15 мл

ТГФ при -80ОС приливают раствор

0,84 йода в 4 мл ТГФ, а затем по каплям раствор 0,483 r 4-нитробензил

7-феноксиацетамидо-3-метиленцефем-4-карбоксилата в 4 мл ТГФ. После термостатирования смеси в течение

5 мин при -80ОC добавляют 0,983 мл триметилфосфита и температуру реакционной смеси повышают до ООС. Примерно через 10 мин вводят дополнительно 1 мл триметилфосфита. Затем реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом, полученный в результате этого остаток растворяют в хлористом метилене и промывают последовательно 5Ъ-ной соляной кислотой, водой и дважды насыщенным раствором хлористого натрия.

Раствор хлористого метилена сушат над безводным сульфатом натрия, а затем упаривают под вакуумом досуха.

Получают неочищенный продукт, который пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем и выцеляют

260 мг указанного соединения:

ЯМР (CDCl 3) 3,44 и 3,82 (ABq 2, 3 = 18 Гц, С -H), 4,40 (s, 2, C -Сй,7), 4,54 (s, 2, боковая цепочка CH ) 4,98 (d, I, J = 5 Гц, С -Н), 5,34 (s, 2, сложный эфир СН ) 5. 82 (q, I, 7 = 5 и. 9 Гц, С- -Н) и б, 8-8,4 (ArH) °

Пример 14. 4-Нитробензил

7-феноксиацетамидо-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилат.

К раствору 0,12 r изопропанола в 20 мл ТГФ при О С приливают 1 1 мл

1,84 М раствора метиллития в ТГФ. Пос ле охлаждения полученной смеси до

-80 С в нее последовательно вводят

0,286 мл гипохлорита трет-бутила и раствор 0,483 r 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилата в 4 мп ТГФ. Затем температуру реакционной смеси повышают до

О С. После термостатирования при

ООС в течение 10 мин добавляют 1 мл . уксусной кислоты и 1 мл триметилфосфита. После этого смесь упаривают под вакуумом досуха, в результате чего получаЮт остаток, который растворяют в хлористом метилене и промывают водным раствором бикарбоната натрия. Раствор хлористого метилена сушат -и упаривают под вакуумом досуха. Полученный продукт чистят с помощью препаративной хроматографии в толстом слое (пластины с силикагелем) элюирование смесью бензол/этилацетат и выделяют 100 мг укаэанного соединения.

ЯМР (CDC1>)о : 3,63 (brs, 2, С 1 Н), 4,58 (s 4, С -Н и боковая цепочка

СН ), 5 05 (d, I, Э = 5 Гц, Сь-Н) 965357

В СН2СОМЕ

Формула изобретения

50 (о) j в,сн, омн

dKX соои, 55 где Х - атом галогена;

q = О или 1

ВНИИПИ Заказ 7704/50 Тираж 445 Подписное

Филиал ППП "Патент", г,ужгород,ул. Проектная,4

5, 38 (s,, сложный эфир CH ), 5, 94 (Ййг I 3 = 5 и 9 Гц) и 6,8-8,4 (m 9, ArH) .

Пример 15. 4-Нитробензил

7-феноксиацетамидо-3-бромметил-. 3-цефем-4-карбоксилат.

К раствору 0,360 г изопропанола в 250 мл ТГФ при 9ОС приливают 3,26 мл

1,84. М раствора метиллития в ТГФ.

По .охлаждении смеси до температуры

-80ОС последовательно вводят 0,36 мл 10 брома и раствор 0,483 г 4-нитробенэил

7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилата в 4 мл ТГФ. Затем температуру реакционной смеси повышают до 0 С. По установлении указанной температуры смесь термостатируют в течение 10 мин, а затем добавляют

1 мл уксусной кислоты и 2 мл триметилфосфита. После упаривания смеси под вакуумом досуха получают продукт,г0 который растворяют в хлористом метилене и последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия и 5Ъ-ной соляной кислотой. После этого раствор отфильтровывают через слой 2 силикагеля Мерк. Фильтрат упаривают под вакуумом досуха и выделяют 0,374 г (67%) укаэанного соединения.

Пример 16. 4-Нитробензил

7-фенилацетамидо-3-бромметил-3-цефем4-карбоксилат.

К раствору ДБН в ТГФ при низкой температуре добавляют небольшое количество брома. Затем приливают раствор

4-нитробензил 7-фенилацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилата в ТГФ. Ре- 35 акционную смесь перемешивают при постоянной низкой температуре в течение небольшого промежутка времени, а затем вводят часть триметилфосфита. Далее реакционную смесь обрабатывают 40 так же, как описано в примере 1, в результате чего выделяют указанное соединение с довольно высоким процентом выхода.

1. Способ получения 3-галоидме» тилцефемов общей формулы г

R — трет-бутил, 4-метоксибензил, бензгидрил, 4-нитробензил или 2,2,2-трихлорзтил;

R — феноксигруппа, фенил, тиенил2

-2 или 5-бромтиенил-2, с применением 3-метиленцефемового соединения, галоидирующего агента и основания, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, 3-метиленцефемовое соединение формулы П . (o)l CH

ORi где q u R имеют указаннйе значения; й, - феноксигруппа, фенил или тиенил-2, подвергают взаимодействию с основанием, выбранным из группы, включающей соль щелочного металла.вторичного С>-С „ спирта, используемую в количестве 3-6 эквивалентов, соль щелочного металла первичного С -С„ или .третичного С - С„ спирта, используемую в количестве 1-3 эквивалентов, и бициклическое амидиновое основание формулы III — У 1 (Ег)г j где z = 3;4 или 5, в присутствии 1-6 эквивалентов положительного галоидирующего агента, выбранного из группы, включающей трет-бутилгипохлорит, бром, трет-.

-бутилгипобромит, пербромид гидробромида 1,5-диазабицикло(5,4,0)ундец-5-ена, йод и перхлорид Фторидаг в среде ин.ертного,органического растворителя при от -80 до 20ОС, при условии, что соль щелочного металла первичного С -С„ спирта используют в сочетании с любым галоидирующим агентом, кроме трет-бутилгипохлорита, и в случае, когда используют соединение формулы II, где .R -тиенил, и бромирующий агент, то для получения целевого продукта, где Й - тиенил, процесс ведут в присутствии галоидгасящего агента при температуре .ни» же ООС.

2. Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве галоидгасящего агента используют диметилсульфид или триметилфосфит.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании Р 1407348,- кл. С 2 С, опублик. 1975 (прототип),.