Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина

 

О П И С А Н И Е >965358

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21.05 ° 80 (2! ) 2928399/23-04 (23) Приоритет — (32) 23.05.79 (5!) М. Кл.

С 07 D 501/24

С 07 П 501/60

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий

{3!) 79 13097 (33) Франция

Опубликовано 07.10 82. Бюллетень_#_y37 (53) УДК 547.869. с 1 ° 07 (088 ° 8) Дата опубликования описания 07.10 ° 82

Иностранцы

Даниель Фарж, Пьер Ле Руа, Клод Мутоннь и Хан-Франсуа Пейронель (Франция) (72) Авторы изобретения

«

1 r. 1

Иностранная фирма

"Рон-Пуленк Эндюстри" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ОКСИВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНЛ

It ,В4-СН-CI йв

Изобретение относится к способу получения производных 3-оксивинилцефалоспорина, которые являются полупродуктами в синтезе йовых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных 3-тиовинилцефалоспоринов.

Известен способ получения биологически активных производных 3-тиометилцефалоспоринов взаимодействием . tO

3-ацетоксиметилцефалоспоринов с соответствующими тиолами (11, Цель изобретения - получение новых полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, расши- 15 ряющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается способом получения производных 3-оксивинилцефалоспорина формулы 20 (о)„

Я вун, . (11 о Ч .: СН= СН-О-В5 соотг q где R — водород, тритил, трет.-бу1 токсикарбонил, радикал формулы где R — фенил или 2-тиенил;

R5 — ВОдОРОд или д ащище иная трет . -бутоксикарбонилом аминогруппа, или R„- радикал формулы

Ф где йь - атом водорода или тритил и

R> - метил или винил;

R1 - атом водорода или бенэгидрил;

R - тоэил, мезил, ацетил или

3 этоксималонил;, n — 0 или 1; пунктирная линия означает двойную.связь в положении

2 или 3 цефалоспоринового кольца, в ниде смеси изомеров «или, отдельных иэомеров, который аключает9б5358

-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4, 2»0)-.2-октена растворяют в 2 см> пири-. дина. Раствор охлаждают до -15 С, затем добавляют 21 мг и-толуолсульфонилхлорида. Перемешивают в течение

15 мин при -15ОС, затем 1 ч при температуре от -15 до -ООС. Реакционную смесь выливают в 50 см дистиллированной воды. Экстрагируют 50 смз этилацетата и провывают органическую фазу два раза 50 смЗ 0,1 н. соляной кислоты, потом два раза 50 см> дистиллированной воды. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.от ° ) при 30 С. Полу-. чают бб мг .смеси форм Z u. E 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-.оксид-3-(2..-тозилоксивинил)-5-тиа-.1-азабицикло" (4,2,0)-2-октена в виде твердой пены оранжевого цвета. Методом хроматографии на пластинке с силикагелем (растворитель циклогексан-этилацетат

50-50 (по объему) разделяют формы

Z (10 мг) и E (40 мг).

ИК-спектр форэм Z (CHBrg): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010 и 730 см ".

ЯМР.-спектр (350 МРц, CDCl> д м.д., в Гц) 1,49 ($» 9H» -С(СНз)з)»

2,44 (S,. 3H, -СЙ3);. 3,36 и 4,04 (2d, j 19 ° 2H, -SCHWA); 4,44 (d, j = 4»5» 1Н» Н в 6); 5 ° 73 (d»j = 9»

1Н, -CONH-); 5,81 (dd, j = 4,5 и 9, 1Н» Н в 7) 6»42 (d» j = 7» 1Н»

СН СН-0$0а-); 6»46 (d, j 7, 1Н, =СН-0$0 -); 6,89 (S, 1Й, -СООСН);

7,77 (d, j 9, 2Н, Н в ортоположении тоэила).

ИК-спектр формы E (CHBr):3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935 и 745 см . союз

Удаление защищающих аминогруппутрет.-бутоксикарбонила и тритила осуществляют в кислой. среде. Предпочтительно применяют трифторуксусную кислоту при 0-20ОС,.или муравьи- 4Q ную кислоту, безводную или в виде водного раствора, или п-толуолсуль-. фокислоту или метансульфокислоту в ацетоне или ацетонитриле при температуре от 20ОС до температуры рефлюкса реакционной смеси. В этих условиях продукт общей формулы I может быть получен в виде трифторацетата, сольвата муравьиной кислоты, метилсульфоната или п-толуолсульфоната, из которых можно выде» лить свободное соединение, не затрагивая остальную часть молекулы.

Это осуществляют приведением в контакт с ионообменной смолой или дейс вием органического основания. э .Удаление защищающего карбоксигруппу:,бенэгидрилаi осуществляют обработкой в кислой Среде в описанных условиях для удаления радикала тритила, защищающего аминогруппу. 60

Процесс можно вести в присутствии аниэола.

Пример 1. 52,5 мг 2-бензгидрилокдикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино,-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-, 6g ся в том, что соединение формулы (o)„ ври в

I сн -оно (й)

oi где R< и к. имеют указанные эначе ния кроме водорода и при условии, что свободные аминогруппы защищены и и имеет укаэанные значения, 15 подвергают взаимодействию с соединением формулы кэ - с1 (Е) .где R3 имеет укаэанные значения, Яо в растворителе в основной среде при температуре от комнатной до -30 С и в случае необходимости, когда п = 1, полученный S-оксид переводят восстановлением в сульфид или, когда n = О, 25 полученный сульфид переводят окислением в S-оксид и в случае необходимости полученный целевой продукт, где R - бензгидрил, переводят в целевой продукт, где R - водород и/или З»ъ в случае необходимости удаляют груп пу R„ èëè Кь, защищающую аминогруппу, и выделяют целевой продукт в виде бмеси иэомеров или разделяют его на отдельные изомеры.

ЯМР-спектр (350 МГц, СРС1 З, Ум.д., j в Гц): 1,48 (S, 9Н, (СН .)> С-);

2 46 (S, 3H, -СН»); 3,16 и 3,81 (2d, j = 18,2Н, -$СН -); 4,46 (d, j = 4,5, 1Н, Н s 6); . 5» 73 (d» j = 9» 1Н» -CONH);

5,8 (dd, j 9и4,5, 1Н, Йв7);

6,83 (d, j = t3, 1Н, -СН=СН-0$0 );

6,83 ($, 1Н, 2СООСЙ); 7,08 (g, j

13, 1Н, =СН-0$0.»-);. 7, 73 (d, j 9, 2Н, H в ортоположении тозила), 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет..-бутоксикарбониламнно-8-оксо-3-(2-оксоэтил) -5-оксид-5-тиа:1-аэабицикпо(4,2,0)-2-октен может быть приготовлен следующим образом.. . 2,7 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-2-(диметиламиновинил) -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена (форма E) растворяют в 54 см3 тетрагидрофурана. Добавляют последовательно 27 смЗ дистиллированной воды и 2,7 смЗ чистой муравьиной кислоты и перемешивают реакционную смесь в течение 40 мин

965358 (уширенный, 10H: ароматические); 9, 55 (d, j = 1 Гц, 1Н:-CHO), 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутокси карбо нилами но-3- (2-диметиламиновинил) -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 (форма E) может быть получен следующим образом, К раствору 2,4. г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) -2-.октена в 12 см безводного N,N-диметилформамида в атмосфере сухого азота при 25 С добавляют раствор диметоксидиметиламинометана в 12 см э безводного N,,>-диметилформамида. Реакционную смесь подогревают до 80 С в течение 3 ч

20 мин, затем выливают в смесь 150 см этилацетата и 150 см дистиллированной воды. Водную фазу декантируют и экстрагируют 100 см этилацетата.

Собранные органические растворы промывают два раза 100 смЗ дистиллированной воды, потом сушат над сульфа- том магния и фильтруют. После выпаривания растворителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30 С получают 2,7 r массы каштанового цвета. Анализ методами хроматографии в тонком слое (силикагель, элюент циклогексан-этилацетат 60-40) и

ИК-спектр указывают, что получен в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3†(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-.

-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен (форма Е).

= 0,29; хроматография на силикагеле -с элюентом циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет.—

-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен может быть получен следующим образом. !

К раствору 188,6 r 7-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в 2100 см > ацетонитрила добавляют по каплям в течение 45 мин и 25-30 С раствор 116,,5 г дифенилдиазометана в 800 см3 ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 22 С, затем упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 40 С . Остаток растворяют в 2 л этилацетата и раствор проьывают

700 см 2 н.соляной кислоты, потом

700 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 700 см з насыщенного водного раствора хлорида натрия. Раствор сушат над сульфатом натрия, обрабатывают растительной сажей и фильтруют, затем упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 40 С. Остаток растворяют в 600 см этилацетата при

HK-спектр (CFIBr> ): 2720, 1800, 1720 и 1050 см .

ЯМР-спектр (350 МГц, СРС1, Ф м.д.):

1,47 ($, 9Н, (СН ) СО ); 3 37 и 3 57 (Zd, АВ, j = 19 Гц, 2Н: -СНОСНО);

3,60 н 4,20 (2d, AB j = 18 Гц, 2Н:

SO-CH ); 4,56 (d, j = 4 Гц, 1Н:Н в

6); 5,24 (d,j = 10 Гц, IH:-CONH);

5,82 (dd, j = 10 и 4 Гц, 1H:Í в 7);

6,87 (S, 1Н:-CH(C<4I )q); 7,2-7,5 65 при 25 С. После частичного упаривания реакционной смеси при пониженном давлении (20 мм рт. ст. ) .и 30 С и добавления 200 см > этилацетата органическую фазу отделяют и промывают два раза 100 см насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния в присутствии растительной сажи, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)10 и 30 С.Получают 2,3 r продукта в виде твердой пены оранжевого цвета, который используют без дополнительной очистки.

Раствор 1,02 г полученного продук- 15 та в 100 см метиленхлорида охлажда3 ют до температуры (-5) до(-10) С. Добавляют по каплям в течение 20 мин раствор 0,34 r 85Ъ-ного метанхлорнадбензойной кислоты в 40 см мети3 ленхлорида. По окончании добавления реакционную смесь, перемешивают в течение 10 мин при температуре от (-5) — О С, затем .промывают 50 см о 3 полунасыщенного водного раствора бикарбоната натрия, потом три раза

50 см дистиллированной воды. После сушки над сульфатом натрия и фильтрования растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30 С. Остаток снова растворяют в

25 см метиленхлорида. Добавляют з

5 r. двуокиси кремния (0,56-0,2 мм) .

Упаривают досуха при давлении

400 мм рт.ст. и 30 С и помещают полученный порошок в колонку с 25 г силн кагеля (О, 5 б-О, 2 мм), при гото вленную со смесью циклогексан-этилацетат 80-20,по объему); высота колонки 21 см, диаметр 2 см. Элюируют смесями циклогексан-зтилацетат в по- 40 следовательных следующих соотношениях (по объему): 80-20 (100 см ), 70-30 (200 см ), 60-40 (40 см )

50-50 (400 смЗ) и. 40-60 (400 см ) отбирая фракции по 60 см .:.фракции, 45

10-21 упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30 С.

Получают 0,2 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-оксид-5- gp

-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в виде твердой пены оранжевого цвета.

Rg = 0,32; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 20-80 (по объему). 55

965358 температуре кипения. добавляют 1 л циклогексана, нагревают с рефлюксом, затем оставляют охлаждаться. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, проьывают три раза 250 смЗ диэтилового эфира, потом сушат. Получают 191 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3.-метил«8-оксо-5-тиа-1-азабицикло« (4,2,0)-2-октена в виде .белых кристаллов (т.пл.179ОС). При упаривании 10 маточного раствора до 500 смЗ полу чают вторую фракцию продукта (32,6 г, т пл 178оС).

7-Трет.-бутоксикарбониламино-2--карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1- t5

" -азабицикло(4,2,0)-2-октен может быть получен следующим образом.

371 r 7-амино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена растворяют в растворе 20

307 г бикарбоната натрия в смеси 2 л дистиллированной воды и 2 л диоксана. Добавляют в течение 10 мин раствор 421 г карбоната ди-трет.-бутила в 2 л диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при 25О C . .Полученную суспензию упаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст ° ) и 50ОС до остаточного объема приблизительно 2 л, затем разбавляют 1 л этилацетата и 2 л дистиллированной воды. Водную фазу декантируют, промывают 500 см этилацетата и подкисляют до рН 26 н. соляной кислотой в присутствии

1500 см этилацетата. Водную фазу . экстрагируют два раза 1 л этилацетата. Соединенные органические фазы промывают два раза 250 смЗ насыщенного раствора хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После 40 фильтрования отгоняют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 50С С. Получают 486 г 7-трет.-бутоксикарбоииламино-2-карбокси-З-метил-.

-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2- 45

-октена в виде желтых кристаллов (т.пл. 190 С разлагается). ,1, П р и м .е р 2. К раствору 113 7 r

50 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.—

-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-.октена (форма E) в 1 л тетрагидрофурана добавляют раствор

50 см муравьиной кислоты в 500 сМ3

3 вфды. Перемешивают гомогенный раствор при 20ОC в течение 20 мин, затем его упаривают до четверти первоначального объема при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 20 С.Концентрат растворяют в 2 л этилацетата, промывают два раза 500 см 5%-но- " го раствора бикарбоната Натрия два

1 .раза 500 см воды и два раза.500 см насыщенного раствора хлорида натрия,,сушат над сульфатом натрия,.фильтру- 65 ют и выпаривают досуха при 20ОС и пониженном давлении (20 мм рт.cT.).

Получают 112,4 г сырого продукта, который обрабатывают в растворе

250 смз пиридина при 5 С 57,2 г тоэилхлорида. После выдержки в течение 30 мин и температуре 5 С и в течение 1 ч при 20 С раствор выливают в 1 л смеси води с рубленым Льдом.

Отделяют водную фазу и промывают нерастворимый остаток 300 см дистиллированной воды. Пастообразный продукт растворяют в 200 см этилацетата, промывают два раза 750 смз

1 н. соляной кислотой два раза

I

750 см 5%-ного раствора бикарбоната натрия и четыре раза 750 смэ воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 20 С. Получают 121 r продукта,,состоящего в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, смеси форм

Е и Z, в виде неочищенной коричневой массы.

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет.»

-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2.-,октен (форма E) может бить получен следующим образом.

Растворяют 90,5 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикле(4,2,0)-2-октена в 400 см3 без- водного N,N-диметилформамида. Полученный раствор нагревают до 80 С в атмосфере азота. Затем быстро добавляют раствор 36,1 г бис-диметиламино-трет.-бутоксиметана в 60 см безводного, предварительно нагретого до

80ОС N,N-диметилформамида. Реакционную смесь подцерживают при 80ОС в течение 5 мин, затем выливают в 3 л этилацетата. После добавления 1 л дистиллированной воды органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 1 л дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия и фильтруют в присутствии растительной сажи. Выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и

ЗООС и получают 101 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (формула Е) в виде -оранжевой масCbI °

Rg =. 0,29; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат. 50-50 (по объему).

Пример 3. К раствору 9,3 г неочищенного 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-(Р, -трет.-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло965358

10 (4,2,0)-2-октена в 100 см> тетрагидрофурана добавляют последовательно при 25ОС 50 см дистиллированной воды и 8 см чистой муравьиной кисло» ты. Реакционную смесь перемешивают в течение 50 мин при 25ОС, затем частично упаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и ЗООC,è разбавляют 200 см> этилацетата. Орга-. ническую фазу декантируют, -промывают последовательно 100 см дистиллированной воды, 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 см З насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния и фильтруют ° После упаривания досуха растворителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и ЗООС с последующей сушкой остатка при пониженном давлении (5 мм рт.ст.)

Получают 9 r ..коричневой массы "безе", ИК-спектр которой указывает, .что она состоит в основном из 2- бензгидрилоксикарбонил-7-(П, -трет.-бутоксикарбониламинофенилацетамидо) — 8-оксо-3†(2-оксоэтил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена.

Rg = 0,55; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему).R исход. ного продукта 0,36

ИК-спектр (раствор СНС1 ) 1780 (карбонил р-лактама); 1715 (несколько полос карбонила, сопряженный сложный эфир, карбамат, альдегид) и

1695 см "(карбоннл амида).

По методике, описанной в примере

2, но исходя из 63,8 r коричневой массы, полученной в указанных условиях, и 20,5 г тозилхлорида в 180 см

3 пиридина, получают 68 r смеси, состоящей в основном из 2-бензгндрилоксикарбонил-7- (D -трет . -бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-8-оксо-3- (2-то зилокси ви нил ) -5-тиа-1-азабицикло (4, 2, 0 ) -2-октена, формы 2 и Е.

Ф

Форма Е 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (D -трет.-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3-(2-днметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)

-2-октена может быть получена следующим образом.

Раствор 6,14 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(Dg-трет.-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в 90 см безводного Np N-диметилформамида при 80ОC обрабатывают в атмосфере сухого азота 3,49 r бисдиметиламино-трет.-бутоксиметана в 30 см

N,N-диметилацетамида. По методике, описанной в примере 2, получают

6.,27 r коричневой массы, состоящей в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(D+-трет.-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3=(2-диметиламинови нил) -8-оксо-5-тиа-1-аз абици кло (4, 2, О)-2-октена, форма Е.

ИК-спектр (CHBrЗ): 1760 (карбонил р-лактама); 1710 (карбонил сопряжен- ного сложного эфира); 1690 (карбонил карбамата) и 1610 (двойные связи С-С диенамйна) .

Rg = 0,33; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этил. ацетат 50-50 (по объему).

Пример 4. Раствор 1,07 r

2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.—

-бутоксикарбониламино-3-(2-диметил аминовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабици— кло(4,2,0)-2-октена (форма Е) в 10 см

15 этилацетата перемешивают в течение

1 ч при 25ОС с 5 см з 1 н. водного раствора соляной кислоты. Органическую фазу декантируют, промывают че° тыре раза 50 см насыщенного водно3

ro раствора хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом магния и фильтруют. После выпаривания досуха растворителя при пониженном давлении получают 1 г продукта, ИК-спектр ко25 торого показывает,.что он состоит в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена.

Rg = 0,57; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 60-40 (по объему). ,ИК-спектр (раствор СНВг ):2840, 1785 и 1720 см ".

ЯМР-спектр (350 МГц, СНС1 q д м.д., в Гц): 1,47 (S, 9Н: (СН з) С-0-);

3,24 и 3,55 (АВ, j = 18, 2Н:-SCHWA-);

3 ° 50 и Зю66 (ABв 3 = 16, 2Н:-CHgCHO);

4,98 (d, j = 4,5, 1Н:H в 6); 5,25 (d, j = 9, 1Н: -CONH-); 5,65 (dd, 40 j = 4,5 и 9, 1Н:Н в 7); 6,87 ($,1Н:

-C0>CH ); 7, 2- 7, 5 (уширенный, 10И: ароматические); 9, 54 (S, 1Н: -СНО) .

Растворяют 12,9 r продукта, по45 лученного путем кислотного гидролиза енамина, в 50 см пиридина. Охз лаждают до -7 C и добавляют при перемешивании 2, 4 см метансульфохлорида.

Перемешивают в течение 1,5 ч при

-10ОС и в течение 1 ч при 20 С. Выливают смесь в. 500 смЗ ледяной воды, фильтруют, промывают осадок 50 см воды, затем растворяют его в 250 см этилацетата. Промывают органическую фазу два раза 100 смз 1 н. соляной кислотой и два раза 100 смЗ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат йад сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)....и 20ОC.

® Растворяют остаток в смеси циклогексан-этилацетат 80-20 (no объему) и хроматографируют раствор на колонке с 100 r силикагеля Мерк (0,05-0,2 мм), диаметр колонки 2,8 см, высота 42 см.

65 Элюируют 3 л укаэанной смеси и соби965358

12 . рают фракции 100 см.>. Фракции 9-21 выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 20ОС. Получают 5, 7 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3- (2-мезилоксивинил) -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в виде желтой массы, формы Е и Z.

Кристаллизацией из 15 см диэтилового эфира получают 1,85 r желтого кристаллического продукта, строение которого соЬтветствует строению изомера Е.

ИК-спектр (CHBr3): 3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185, 1085 и 770 см",".

ЯМР-спектр (350 МГц, CDC1, м.д., «1 в Гц): 1,47 ($, 9Н, (СН ),С-);

3 04 (S ° 3Hý СН3$0 ); 3,48 и 3 57 (2d, j = 17,5, ZHý -$-CH -); 5,02 (Й, г = 5, 1Нэ Н в 6); 5, 25 (й, j = 9, -CONH-); 5,66 (dd, j = 5 и9, 1Н, Н в 7); 6,94 ($, -СООН ); 6,96 и 7,04 (2d, j = 13, 2Н, -СН=СН-), I

2-Бенз гидрилоксикарбонил-7-трет;бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4; 2,0)-2-октен (форма Е) может быть получен следующим образом.

Раствор 1,0 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-3-октена в 100 см безвод3 ного N,N-диметилформамида нагревают до 80 С в,атмосфере. азота. Затем бы-, стро добавляют О, 86 GM3 бис-диметиламино-трет.-бутоксиметана.. Реакционную смесь поддерживают при 80 С в течение 5 мин, затем выливают в 50 см" этилацетата. После добавления. 25 см

3 дистиллированной воды органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 25 см3 дистиллированной soma„ высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и

30 С и получают 1,10 r продукта, состоящего в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил) †.

-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена (форма Е) в виде оранжевой массы.

= 0,29; хроматография на силик геле с элюентом циклогексан-этилафетат 50-50 (по объему) .

ИК-спектр (CHBr3): 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690,.1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 475 и 600 см ".

УФ-спектр видимый (этанол) Л =

-Б

390 нм; Е = 29000 (с=2-10 м) .

Масс-спектр:молекулярный пик 535, характеристические фрагменты м/е =, = 378 и 379 (p -лактама) .

ЯМР-спектр (350 МГц, CDCl» d м,д., в Гц); 1,48 (S, (CH 3)3 С-ОСО-, 9Н);

2,89 (S> (СЙЗ)1 N-, 6Н); 3,17 (АВ, 1

14, -Я-сн -цефем, 2Н); 5,0-2 (d, 5 j " 4, Н в б, 1Н); 5,27 (сЫ, j = 4 и

9, Н в 7, 1Н); 5,60 (d, j = 9,-CONH-, 1Й); 6,71 (d, j = .14, -CH=CH-N 1Н);

6,49 (d, j - 14, -сн= сн-и.-, гй);

6,95 (S, -CH(C H ), 1Н); 7, 2-7,5 (уширенный, ароматйческие, 1OH J.

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4, 2, 0) -3-октен может быть получен этерификацией 3,2 г 7-трет.-бутоксикарбонил15 амино-2-карбокси-З-метил-8-оксо-5-. .-тиа-1-.азабицикло(4,2,0)-3-октена посредством 2,1 r дифенилдиазометана по методике, описанной в примере 1.

После перекристаллизации из смеси

20 циклогексан-этилацетат 90-10 (по объему) получают 2,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбонил-амино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) †.3-октена в виде белых

25 кристаллов (т .пл.. 161 C) . Конверсией 8,28 r 7-трет.-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) -2-октена получают 5,4 г 7-трет.-бут3п оксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4, 2, 0) -3- .

-октена. Т. пл. 200О С с разложением (после перекристаллизации из этил ацетата).

35 Rg = 0,59.; хроматография на сили кагеле с элюентом этилацетат-ацетон-вода-муравьиная кислота 60-20-1-1 (по объему) °

7-трет.-Бутоксикарбониламино-24п -метоксикарбонил- 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен может быть получен путем этерификации

16,7 г 7-трет.-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-145 -азадицикло(4,2,0)-2-октена, описанного в примере 1, эфирным раствором диазометана. Получают 13,6 г 7-трет.—

-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азадицикло(4,2,0)-.2-октена в виде белых кристаллов (т.пл. 148 C).

Rg = 0,45; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 60-40 (по объему).

Пример 5. 10,15 r продукта, 55 полученного в результате гидролиза енамина в условиях, описанных в примере 4, растворяют в 100 см 3 безводного пиридина. Раствор охлаждают до -10 C. Добавляют по каплям в те60 чение 15 мин 1,57 г ацетилхлорида при перемешивании и -10 C. Реакционную смесь перемешивают в течение

3 ч при 0-13 C затем выпаривают досуха при пониженном давлении 5 (10 мм рт. ст. ) и ЗОО C . Остаток раз965358

14

13 бавляют 150 см> этилацетата и 100 смЗ дистиллированной воды. Водную фазу декантируют и экстрагируют 150 смЭ этилацетата. Соединенные органические фазы промывают 100 см дистиллированной воды, два раза 100 см

1 н. водного раствора соляной кислоты и 50 см дистиллированной воды.

Сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30 С. Оста-. ток растворяют в 200 смэ метиленхлорида. К полученному раствору добавляют 200 г силикагеля (0,560,2 мм) и выпаривают растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст .) и 30 С. Полученный порошок помещают в верхнюю часть колонки (диамЕтром

4,5 см) с 200 r силикагеля (0,560,2 мм). Элюируют 500 см смеси циклогексан-этилацетат 90-10 (по объему). Затем элюируют 3 л смеси циклогексан-этилацетат 80-20 (по Объему) и собирают фракции 100 см . Фракции

6-14 соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и ЗООС. Получают 3,35 r оранжевой массы, которую растворяют в смеси

75 см э циклогексана и 13 см этил3 ацетата. Из охлажденного до 4 С расо твора образуются кристаллы, которые отжимают и промывают 10 см смеси циклогексан-этилацетат 90-10 (по объему), затем 10 см циклогексана

3 . и сушат при пониженном давлении (10 мм рт. ст.) и 30О С. Получают

2, 3 r 3- (2-ацетоксивинил) -2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбонилами но-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4, 2, О, — 2-октена (изомер Е) в Ъиде желто-бежевых кристаллов.

С вЂ” 2-бе нз гидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбонилами но-8-оксо5О -3- (2-тозилокси ви нил ) 5-тиа-1-аз абицикло(4,2,0)-3-октена (Форма Z)

15%;

D - 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза 5 бицикло(4,2,0)-2-октена (форма Z)10%.

ЯМР спектр (350 МГц, CDC1>,d м.д.

j в Гц): 1,48 (S, (СН g> С-, A+B+C+D)

2,41 (S, -СН (тозил), B+D); 2,43 (У-СН (тозил), А+С ); 3, 39 и 3;47 (2й, 1 = 18, $-СН -, В); 3,67 и 3,73 (2d, j = 18, -SCH -,D); 4,92 (d, 4, Н6 ° D); 4,96 (й, j = 4, НЬ,В);

)655»21 (й, j = 4, Н6» А); 5,24 (d1 =7, ИК-спектр (CHBr> ): 3420, 1780, 1765, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200 и 605 см ".

ЯМР-спектр (350 МГц, СВС1з,с» м.д»» в Гц) 1,48 (S, 98, (CH ).-. С-);

2, 15 (S, 3ll, -СОСН ); 3, 57 (AB»

17, 2Н, -$-СН -); 5,02 (й, ) = 4»

1Н, Н в 5); 3, 57 (AB, j = 17, ZH, -$-СН ); 5,02 (й, j = 4, 1H, H в 5);

5,62 (dd, j = 4 и 10, 1Н, H в 7);

5,75 (d, j = 10, 1Н, -CÎNH ); 6,95 (S, 1Н, (С6Н ) СН-); 7,02 (d, j = 14, 1Н, -СН=СН-0-(; 7»б4 (d, j = 14, 1Н, =CH-О-).

Из маточного раствора получают

1,25 r смеси предыдущего продукта с его изомером Z в виде желтой массы. Методом хроматографии этого продукта можно выделить изомер Z, ЯМР-спектр форма Z (350 МГц,СВС1 » с м.д., j в Гц): 1,48 ($, 9Н; (СН ) С-);

2, 11 ($, 3Н, -СОСН ); 3,25 и 332 (АВ, j = 1"; Н, -SCHn-); 5,02 (d»

4, 1Н, Н в 6); 5 25 (d, j 10., 1Н, -СОЯ1-); 5,62(dd, j = 4 и 10, 1Н, H в 7); 6,01 (d, ) = 7, 1Н, -СН=СН-О6,96 ($, .1Н, (С6Н ) СН-); 7» 10 (d»

1Н, =CH-0-) .

Из,фракций 15-31, соединенных и выпаренных досуха при пониженНом .давлении (20 мм рт.ст.)и 30ОС, получают 3,68 r желтой массы, состоящей из смеси 3-(2-ацетоксивинил)-2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет ° -бут оксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1i-азабицикло(4,2,0)-2- и 3-октенов

10,(смеси изомеров Z и Е).

Пример 6. Раствор 10 r

2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.—

-бутоксикарбониламино-3-(2-оксоэтйл)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

15 -2-октена и 4,57 г и-толуолсульфонил рида в 100 смэ метилен рида перемешивают при 20 С. Добавляют в течение 5 мин раствор 3,1 смз триэтиламина в 10 см метиленхлорида.

2р Смесь перемешивают еще в течение

1,5 ч при 20 С. Затем раствор промывают два раза 150 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем два раза 150 cM воды. Органическую Фазу сушат над сульФатом магния и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст. ) и 40О С.

Получают 14,2 r коричневого остатка, который хроматографируют на колонке (диаметр 24 мм), содержащей 60 r силикагеля. Элюируют 1000 см смеси этилацетат-циклогексан 3-7 (по объему) и собирают фракции 100 см . Фракции 5 и 6 соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 40 С. Получают смесь четырех продуктов:

A - 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза4О бицикло(4,2,0)-3-октена (Форма Е)

40%;

 — 2-бензгидрилоксикарбонил-. 7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза45 -бицикло(4»2; О)-2-октена (форма E)

35%;

965358

-СН" СН-О-C) 5» 25 5» 40 (mý Н„»А и С, -NH-p A+B+C+D) 5,55 (dd, j = 4 и 9, 4» D) > 5»62 (dd> j 4 и 9, Н,В);

5„91 (d, ) 12, -СН СН-О-, A j; 6,14 (d, j, 7 -СН=СН-О-, В); 6,21 (S,H„

А); 6,42 (d, j 7, -CH CH-О.-, C);

6,44 (d„ j = 7, -СЙ=СН-О-, D); 6,55 (S, Н, С); 6,76 (d,j = 12, -СН =СН-ОA); 6,80 (S, Ъ СН- (бенэгилтрил),С);

6,85 (8, «СЙ-(бензгидрил), D); 6,87. (S, СН 1(бензгидрил), A); 6,88 (d, 12, -СН =СН-О-, В); 6,90 (S «СН-(бензгидрил), В); 6,95 (d» j 12, -СН СН-О-, В); 7,20-7,45 и 7,65-7,85 (2в, ароматические) .

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-.(2-оксоэтил) -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен можно получить следующим образом.

Раствор 5,5 г 2-бензгидрилокси. карбонил-7-трет.-бутоксикарбонилами-. но-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена (@opMa E), полученного по примеру 1, в 40 см чистой муравьиной кислоты выдерживают в течение 3 мин при О C затем разбавляют 300 см этилацетата и обрабатывают 100 см дистиллированной воды. После декантации органическую фазу промывают последовательно

100 см> дистиллированной воды, 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Затем сущат над сульфатом магния и фильтруют. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 5,1 r коричнево-оранжевой массы, показатели которой идентичны показателям, полученным в примере 4.

Пример 7. Раствор 0,833 r изомера син-2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидоg-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-азабицикло.(4,2,0)-2-октена и 0,228 г п-толуолсульфонилхлорида в 16 см метиленхлорида охлаждают до 3 С на ледяной бане. В него добавляют в течение

15 мин раствор 0,155 смЗ триэтилами.на в 8 смз метиленхлорида, выдерживают при З С еще в течение 20 мин, затем дают температуре повыситься до

20 С в течение 30 мин. После этого реакционную смесь промывают два раз 20 смз насыщенного раствора би.карбоната натрия, потом два раза

20 смз насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30 С. Остаток растворяют в 2 см этилацетата, фильтруют в присутствии растительной сажи, разбавляют 15 см изопропилоксида и Фильтруют. Осадок (0,550 г) представляет собой,в основ=. ном смесь изомера син, E 2-бензгидрийоксикарбо Нил-7- (2-метоксиимино- (2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо)-8-оксо-3»(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-.азабицикло(4,2,0)-2-октена, у которого ЯМР-спектр (350 ИГц,CDCly,Ôì.д.):

3,37 и 3,49 (AB j = 19 Гц, 2Н, -Я-СН -цефем); 5,07 (d, j = 4, Н в 6); 5,92 (dd, j = 4 и 9, Й в 7), и изомер син, Е 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо)-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-3-октена, у которого ЯИР-спектр (350 МГц, 15 СВС1,, м,д.): 5,07 (S, 1Н, Н в 2);

5,32 (d, j = 4, Й в 6); 5,68 (dd, 4 и 9, Н в 7); 6 19 (S, 1Н, Й в

4).

2-Бенз гидрилоксикарбонил-7- (220--метокснийино- (2-тритиламино-4-тиаэолил) -ацетамидо)-8-оксо-3-(2-оксоэтил)»5-тиа-1-азабицикло(4; 2,0) -2-октен может быть получен следующим образом.

25 Раствор 8,06 г изомера син 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (2-метоксиимино- (2-три тиламино-4-ти аз олил) ацетамидо)-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в 160 см

3Q безводного М, М-диметилформамида нагревают до 80 С. Добавляют 2,26 г . бис-диметиламино-трет. -бутоксиметана и поддерживают при 80 С в течение 5 мин.Реакционную смесь разбав35 ляют 645 см ледяного этилацетата и промывают четыре раза 250 см дистиллированной воды, затем 100 см насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический раствор су40 шат над сульФатом магния и фильтруют. После выпаривания досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и

30 С получают 8,1 r коричневой массы, ИК- и ЯМР-спектры которой показывают, .что она состоит в основном из изомера Е (син) 2-бензгидрилокси . карбонил-7-(2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-3- †(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена.

Ку = 0,18; хроматография на сили.кагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему) .

ИК-спектр (раствор в CHBrq):1765 (карбонил р -ëàêòàìà) и 1610 см "

55 (двойная связь енамина) .

ЯМР-спектр (350 МГц, CDClg

Фм.д.): 2,87 (S, бН: (CHg)gN-); 2,98 и 3, 15 (АВ, j = 14 Гц, 2Н, -SCHWA-цефем); 4,08 (S, 3H = МОСН3); 5,12

60 (d,j = 4, 1Н, Н в 6); 5,51 (dd, J = 4 и 8э 1Н» Н в 7); 6 42 и ,б, 54 (АВ, j = 14, 2Н, Н винил транс); 6 83 ($, 1Н, Н цикл тиазол); б 94 (S» 1Н, -СООСН (С Н5) );

6S 7,01 (S уширенный, 1Н, (С Н5)з CNH);

965358

7, 10-7, 50 (15Н, ароматические)

7,63 (d, j = 8, ЧН, -CONff-) ..

7, 2 r получен ной массы р астворяют в 900 см этилацетата и перемешивают з с 120 смз 1 н. водного раствора соляной кислоты в течение 1 ч при 25 С.

Органический раствор декантируют, промывают 60 смз насыщенного раствора хлорида натрия, затем высушивают над сульфатогл магния и фильтруют.

Растворитель выпаривают при понижен- 10 ном давлении (20 мм рт.ст.) и 300С.

Получают 6,3 г массы желтоватого цвета, ИК- и ЯМР-спектры которой показывают, что она состоит в основном из изомера син 2-бензгидрилоксикар- 15 бонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо)-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена °

Rg = 0,35; хроматография на сили- 2р кагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему).

HK-спектр (таблетки KBr) 1780 (карбонил 1З-лактама); 1720 (карбонил сопряженного сложного эфира) и

1680 см-" (карбонил амида).

ЯИР-спектр (350 МГц, СВС13, d м.д.): 3,26 и 3,5-7 (АВ, j = 19 Гц,,2H:-$СН1-цефем); 3,51 и 3,67 (АВ, = .14 Гц, 2Н:-СНОСНО); 4,08 (S, 3H: =NOCHз); 5,08 (d, j = 4 Гц, 1H:

Н в б); 5,97 (dd, j = а И 9 Гц, 1Н:

Н в 7); б,73 (S, Н цикл тиазола);

6,83 (d, j = 9 Гц, -CONH-); 6,85 (S, 1Н;-СООСН (С6Н5) ); б,99 (S ушиРенный, 1Н, (СЬН 5) З CNH-); 7, 20-7, 45 (15H, ароматические); 9, 57 (S, 1Й-СНО) °

2-Бензгидрилоксикарбонил-7- t 2-метоксиими но- (2-тритилами но»4-тиазолил)ацетамидо)-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен, 40 изомер син, гложет быть получен следующим образом.

Пример 9. К охлажденному до

-150С раствору 2,4 г 2 -бензгидрилоксикарбонил-3-(2-оксоэтил)-8-оксо-7- ((2-тритиламино-4-тиазолил)- 2-винилоксииминоацетамидо) -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, в 30 см метиленхлорида добавляют

0,65 г п-толуолсульфонилхлорида, затегл по каплям в течение 10 мин раствор 0,44 смЗ триэтиламина в 5 смЗ метиленхлорида. Перемешивают в течение 30 мин при -15 C и оставляют на

1 ч для повышения температуры до

20 С. Потом смесь разбавляют 50 см

К раствору 3,15 г 7-амина-2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5- 45

-тиа-1-азабицикло (4, 2, 0 } -2-октена в

31,5 смз метиленхлорида добавляют в один прием раствор 7,2 r ангидрида

2- (2-тритиламино-4-тиазолил) -2-метоксииминоуксусной кислоты (изомер син) в 22,5 см метиленхлорида. Темз пература повышается от 8 до 14 С.

Оставляют при перемешивании в течение 1 ч 15 мин, при этом температура повышается до 20 С, затем промывают 10 смз 0,5 н. соляной кислоты, 10 смз дистиллированной воды и 20 смз насыщенного раствора бикарбоната натрия. Отфильтровывают образующееся нерастворимое вещество, органическую фазу прогывают еще два раза 20 смЗ дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и вывыпаривают досуха при FIQHHженном давлении (20 мм рт.ст.) и 400С.. Остаток хроматографируют на колонке 65 (диаметр 3 см, высота 33 см) содер,жащей 125 г силикагеля, и элюируют смесью этилацетат-циклогексан 1,2 и

1 л, соответственно 20-80 и 40-60 (по объему), отбирая фракции элюата

50 см ° Выпаривают фракции 31-44 и получают 2,8 r 2-бензгидрилоксикарбонил-2-(2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо3-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Пример 8. К охлажденному в атмосфере азота до -30 С раствору 5 г

2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-оксоэтил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2з

-октена в 50 см метиленхлорида добавляют 1,4 см триэтиламина и по

3 каплям в течение 10 мин раствор 1,5 г этоксималонилхлорида в 10 см метиленхлорида. Перемешивают в течение

1 ч при -30 С, разбавляют 50 см з метиленхлорида, промывают три раза

50 см насыщенного раствора бикарбоз ната натрия и три раза 50 см З воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при

20 С и давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа).

Остаток растворяют в 5 см этилацетаз та, добавляют В раствор 50 см диизопропилоксида и декантируют всплывший слой. Растворяют смолы в 5 см метиленхлорида и отгоняют растворитель при

20 С и давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа)., Получают 2,4 г бледно-желтой массы, состоящей в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-этоксималонилоксивинил)-8-оксо-5-ти а-1-аз абици кло (4, 2, 0 ) — 2-октена, форма Е.

ИК-спектр (КВг): 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750 и 700 см .

ЯМР-спектр (350 ИГц, CDClg o м.д., в Гц): 1, 29 (t, j = 7, 3Н, -ОСН СН>-.)

1,48 (S, 9Н, -C(Cff3)g ); 3,46 (S,2H, -СООС111СО); 4, 23 (q, j = 7, 2Н, -OCH ); 5 02 (а, j = а, 1Н, И в 6);

5,22 (d, j = 9, fH, -CONlf-); 5,64 (dd, j = а и 9, 1Ц, Н в 7); б,95 (S, 1Н, -СООСН,,); 7,05 и 7,60 (2d, ) = 12, 2Н, -CH=CH-).

965358

20 метиленхлорида, промывают три Раза

50 см .насыщенного раствора бикарбо. ната натрия, три раза 50 см воды, 3 сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха при давлении

20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и ЗООС.

Остаток растворяют в 5 см Э этилацетата, добавляют 50 смЭ дииэопропилоксида, перемешивают в течение

10 мин, фильтруют и после высушивания получают 1,6 r порошка бежевого цвета,10 состоящего в основном иэ 2-бензгид-, рилоксикарбонил-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-7- ((2-тритиламино-4-тиазолил)-2- винилоксииминоацетамидо)-5-тиа-1-азабицикло(4, 2,0)-2- и 3- 15

-октенов, смесь форм Е и Z.

ИК-спектр (KBr) 1790, 1725,1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950,,755 и 705 см ".

ЯМР-спектр (350 МГц, СРС1Э, d H.д., 20

j a Гц): 2,45 ($, 3Н, -СНЗ); 3,40 и

3,55 (2d, j = 18.„ 2Н, -$СН1-); 4,27 (dd j = 2 " 6 ° 1Н О=С.н) на 77 (dd, j = 2 и 16, 1Н, C C ); 5,09 (d, j = 4, 1Н, Н в б); 5,94 (dd, j

4 и 9„ 1Н, Н в 7); 6,81 (S, 1H, Н тиазола); 6,91 ($, 1Н, -СООСН );

7 07 (dd, j. = 6 и 16, 1Н, -CH=CHg);

7,74 (d, j = 8, ZH, Й сульфонильной группы). 30

2-Бензгидрилоксикарбонил-3- (2-оксо э тил ) -8-ок со-7- ((2- три тилами но-4-тиазолил) -2-винилоксииминоацетамидо) -5-тиа-1-азабицикло (4, 2, О) -2-октен, изомер син, можно получить следующим образом.

Перемешивают при 25ОС в течение

1 ч раствор 2,5 r 2-бенэгидрилоксикарбонил-3- (2-диметилами нови нил ) -8-оксо-7- ((2-тритиламино-4-тиаэолил)—

-2-винилоксииминоацетамидо)-5-тиа-1- 40

-азабицикло(4, 2, О) -2-октена, иэомер син, форма е, в. 70 смэ этилацетата в присутствии 50 см 1 н. соляной киЭ слоты. Декантируют, промывают органическую фазу два раза 50 см э полу- 45 насыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха прн давлении 20 мм рт.ст. 50 (2,7 кПа) и 20 С. Получают 2,4 r коричневой массы, состоящей в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-оксоэтил)-8-оксо-7- ((2-тритиламино-4-.тиазолил)-2-винилоксииминоацетамидо)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-В-октена, изомер син. .ИК-спектр (КВг): 1785, 1725, 1685, 1640, 15 30, 1495, 1000, 950, 755 и 700 4. 60

ЯМР-спектр (350 МГц, СРС1Э, Ф м.д., в Гц); 3,26 и 3,58 (2d, j = 18, 2Н, -$СН -); 3,53 и 3,69 (2Й, 1 = 18, 2Н, -СН -); 4, 28 (dd, j = 2 и,б, 1Н, С=С ); 4,78(dd, 1 = 2 и 17, 1Н,,С=С„); 5,12 (d, j = 4, 1Н, Н в 6);

60 (dd, j = 4и 9, 1Н, Нв 7); 68 (S, 1Н, Н тиазола); 6,90 (S, 1Й, -СООН„); 7.,08 (dd, j = 6 и 17,1Н, -СН=,СН ); 9, 55 (S, 1Н, -СНО) .

2-Бенэ гидрилоксикарбонил-3- (2-диметиламиновинил) -8-оксо-7- f(2-тритиламино-4-тиазолил) -2-винилоксиимино) -5-ти а-1-аз абицикло-(4, 2, О) -2-октен, изомер син, форма Е, может быть получен следующим образом.

К раствору 2,5 r 2-бенэгидрилоксикарбонил-З-метил-8-оксо-7-, ((2-тритилайино-4-тиазолил)-.2-винилоксиаминоацетамидо)-5-тиа-1-азабицикло(4,2;О)-2-октена, иэомер син, в 40 см3 диметилформамида добавляют при 80 С в атмосфере азота 0,7 GM> трет.-бутокси-бис-диметиламинометана, перемешивают в течение 10 мин при 80 С и выливают смесь в 250 смЭ этилацетата и 250 см ледяной воды. Декантируют, проьывают три раза 150 см воды и 150 смЭ воды, насыщенной хлоридом натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при 30 С. Получают 2,5 r массы коричневого цвета, состоящей в основном иэ 2-бензгидрилрксикарбонил-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-7-((2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винилоксииминоацетамидо)-5-тиа-1-.аэабицикло— (4,2,0)-2-октена, -изомер син, форма Е °

ИК-спектр (KBr)

16 10, 1530, 1495,.

755 и 700 см ".

ЯМР-спектр (350 в Гц): 2 90 (S, 4,25 (dd, j = 2 и

4,73 (dd, j = 2 и

5,18 (d, j = 4, 1Н (dd, j = 4 и 9, 1Н

6,75 (2d, j = 1б, (S, 1H, -СООСН, );

14, =NOCH=).

1770, 1670, 1635, 1450, 1000, 945, МГц,СРС1Э, м.д., 6Н, - Yi (CHy) );

6, 1Н, СС; );

14, 1Н, .C C, );

Н в б); 5 60

Н в 7); 6,53 и

2Н, -СН=СН-);6,88

",10. (dd, j = б и

2-Бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7- ((2-тритиламино-4-тиаэолнл)-2-винилоксииминоацетамидо)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен, изомер син, получен конденсацией 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винилоксииминоуксусной кислоты, изомер син, (4,6 г) с сложным эфиром бенэгидрила

7-аминодеэацетоксицефалоспорановой кислот (3,8 г) в присутствии Х,Yi-дициклогексилкарбодиимида (2, 3 г) и

0,05 г 4-днметиламинопиридина в 40 см метиленхлорида при 5-20 С в течение.

4 ч ° После хроматографии на силикагеле (200 r) с метиленхлоридом получают 5 r требуемого продукта в виде массы желтого цвета.

965358.22

ИК-спектр (KBr ) 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755 и 700, см .

ЯМР-спектр (350 Мй1, СРС1З, Ф м.д., j в Гц): 2,12, (S 3H, -СН ); 3 22 и

3,49 (2d,j = 18, 2Н, -СН -); 4,25 (dd, j = 2 и 6, 1Н,; С;С ); 4 ° 76

| (dd» 3 = 2 и 14, 1Н, б,,С=С „); 5,08 (й, j = 4, 1Н, Н в 6); 5,92 (dd» 10

j = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,83 (S, 1Н, . Н тиазола); 6,93 (S, IH, -СООСЙ);

7, 0 ($, 1Н, -NH" Ñ (C H5) 3) .

Пример 10 ° В охлажденный до «10 С раствор 180,56 г 2-бенз- 15 гидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2и 3-октена (смесь форм E и Z) в 1,4 л метиленхлорида добавляют по каплям 20 в течение 2 ч раствор 55,22 r. 85%ной м-хлорнадбензойной кислоты в

600 см метиленхлорида..Смесь промывают 1,5 л 5%-ного раствора бикарбоната натрия и два раза 1,5 л воды сушат над сульфатом натрия и выпа- ривают при 20ОС и пониженном давлении (20 мм рт.ст.) до объема 300 см.

Э

Этот раствор хроматографируют на колонке с 3 кг силикагеля МегсК (0,05-0,2 мм), диаметр колонки

9,2 см, высота 145 см. Элюируют смесями циклогексан-этилацетат последовательно 15 л (80-20 по объему) и

32 л (70-30 по объему) и отбирают

Фракции 600 см Фракции 27 и 28 собирают и выпаривают досуха, получают

5,56 r 2-бензгндрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилокаивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, фор- 40 ма а.

ИК-спектр (СНВг ): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010 и 730 см ". . ЯМР-спектр (350 МГц, CDCl,d м.д., 45 в Гц): 1,49 (S, 98, -С(СН ) );

2,44 (S, 3Н, -Clip); 3,36 и 4,04 (Zd, 1 = 19 э 2Н1 -SCII -); 4. 44 (d

4,5, 1Н, Н в 6); 5,: 3 (d, j = 9, 1H, -CONIi-); 5,81 (Ы, j = 4,5 и 9, у

IН, 1Н, Н в .); 6,42 (с1, ) = 7; 1Н, -CH=CH-OSOg-) 1 6ч46 (dв j = 71 1Н»

=IH-OSOg -); 6,89 (S, IН, -COOCH=);

7,77 (d, j = 9, 2Н, Н в ортоположении тозила) . 55

В фракциях 29-34 получают 26 r смеси форм " и E. В фракциях 35-58 получают 43 г формя Е продукта.

IIK-спектр (CII8r> 1: 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935 и 145 см ".

ЯМР-спектр (350 МГц, CDCl y, d м.д., Гц); 1,48 (S 9Н (СНь)зС ) 2э46 (S, 3Н, -01>); 3,16 и 3,81 (Zd, 18, ZII, -SCII - ); 4, 46 (д, j 4, 5, IН, Il в 6); 5,73 (д, j = 9, 1Н, 65

-C0NH-); 5,8 (dd, j 9 и 4,5,:Н, Н в 7); 6,83 (d, j = 13, IH, -СН СН:-0$0 -); 6, 83 (S, 1Н, COOCH); 7,08 (d, 3: = 13, 1Н, =СН-OSO)-); 7,73 (d, j = 9, 2Н, Н в ортойоложевии тозила} .

2-Бенз гидрилоксмк ар бонил-7-трет °-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил) -5-тиа-1-азабицикло(4,2;0)-2- и 3-октен (Форосы Е и 2) может быть получен по методике, описанной в примере 2..

Пример 11. Раствор 10 г

2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-3-(2-оксо-этил)-7-тритиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена и

3,14 r п«толуолсульфонилхлорида в

80 сМ3 тетрагидрофурана охлаждают до -10ОC затем обрабатывают 2,1 см триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 1020 С и разбавляют 500 см этилацетата. Этот раствор промывают последовательно два раза 150 см дистиллированной воды, потом 200 см насыщенного раствора хлорида натрия, декантируют.и высушивают над суль-. фатом магния. Полученный остаток выпаривают досуха при давлении

30 мм рт.ст. (4 кЛа) и 30ОС, потом фильтруют через колонку с силикагелем (0,067-0,2 мм), высотой 40 см, диаметром 4 см, элюируют смесью циклогексана-этилацетата (1/1 по объему) н собирают фракции 125 см

Фракции 2-7 соединяют и выпаривают при давлении 30 мм рт.ст. (4 кПа) и 30 С, получают 9 r массы оранжевого цвета, состоящей в основном из

2-бензгндрилоксикарбонич-8-оксо-3†(2-тозилоксивннил)-2-тритиламино5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена

1смесь форм Е и Z 2/1).Этот продукт растворяют в 60 см З сухого метиленхлорида. После охлаждения до -10 С добавляют в течение 5 мин раствор

2,25 г 85Ъ-ной м-хлорнадбензойной кислоты в 25 см 3 сухого метиленхлорида. После выдержки в течение

30 мин при -10ОС реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают

150 смз насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 см 3 насыщенного раствора хлорида натрия. Выпаривают растворитель при давлении 60 мм рт.ст. (8 кПа) при 40ОC и хроматографируют остаток на колонке (высота 40 см, диаметр 6 см) с силикагелем (0,040,06 мм), элюируя 4,5 л смеси циклогексана и этилацетата (25/75 по объему) при давлении 0,5 бар, и отбирают фракции 120 см . Соединенные фракции

21-34 выпаривают досуха при давлении

30 мм рт.ст. (4 кПа) и 40 С и получают 3,15 г 2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил-7-тритиламино-5-тиа-1-азайыщакло23

965358

l (4,2,0)-2-октена (смесь форм Е и Z

70/30) в виде твердой пасты.

ЙК-спектр {CHBr>): 3340, 1790, 1720, 1375, 1190, 1070, 1050 и 550 см ".

ЯМР-спектр иэомера E (350 мГц, CDC1,Ф м.д., j Гц): 2,42 (S, ЗН, СНэ") 1 2,77 и 3,45 (Zd j = 18 ZH

-$ОСН -); 3,50 (d,j = 12, 1H, NH)

3 52 (d j = 4, 1Н, Н в 6); 4,84 (dd, j = 4 и 12, 1Н, Н в 7); 6 75 и

6,90 (2d, j = 12, 2Н, -СН=СН-О-,); 10

6,88 (S, 1H, -СОосн); 7,2-7,60 (ароматические).

ЯМР-спектр изомера Z (350 мГц, CDClq,о".M.д., j Гц): 2,4.2 (S, ÇH, -сн ; 3,02 3,75 (2d, j = 18, 15

-$0 Hz4 3,49 (d 3 = 4, 1Н, Н в 6);

3 50 (dÿ j = 12ь 1Н - ИН) 4у84 (dd, j = 4 и 12, 1Н, Н в 7); 6,23

6,31 (2d, j = 7, ZH, -СН=СН-0-);

6,85 (S 1Н, -СО СН,); 7,2-7,60 (ароматические).

Раствор 23,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламиновинил)-8-:, -оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена (форма Е) в

500 см этилацетата перемешивают в течение 90 мин при 25оС с 250 см

1 н. соляной кислоты. Органическую фазу декантируют, промывают три раз,а 250 см дистиллированной воды

1

100 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и 250 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (40 мм рт.ст.) и 40оС. Получают 21 r

2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-7-тритиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в виде оранжевой массы.

ЯМР-спектр (350 МГц, CDCl,d M.ä., 40

j .Гц) 2,99 (s, j = 9, 1Н, NH);

3,07 и 3,33 (2d, j = 18, 2Н, -SCHz-);

3,50 (AB, j = 14, ZH, -СНОСНО)

4,30 (d, j = 4, 1Hу Н в 6); 4э75 (dd,j=4и9,1Н,Нв7);68245 ($, 1Н, -COgCH(CgHg) ); 7,20-7,60 (уширейный, 25Í, ароматические);

9,46 (S, 1Н, -СЙО).

К раствору 21,8 г смеси 2-бенэгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7- 50

-тритиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)

-2-октена (40%) и его изомера 3-октена {бОЪ) в 120 см сухого N,N-диме3 тилформамида, подогретому до 80оС в, атмосфере азота, добавляют 10, 8 см 55 тфет.-бутокси-бис-диметиламинометана. После выдержки в течение 5 мин о при 80 С реакционную смесь выливают в 500 см этилацетата.Добавляют 250 см дистиллированной воды, перемешивают, декантируют органическую фазу, промы. вают ее три раза 250 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (40 мм рт.ст.) и 40 С. Исследование остатка методом тонкослойной! хроматографии показывает наличие неизменного исходного продукта. Его снова растворяют в 100 см безводного N,N-диметилформамида, нагревают раствор до 80 С в атмосфере азота и выдерживают в течение 5 мин при этой температуре после добавления 6 см трет.-бутокси- бис-диметиламинометана. Затем реакционную смесь разбавляют 500 см этилацетата и обрабаты8 вают, как указано. Получают 24 r оранжевой массы, состоящей в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2- октена (форма Е) .

ИК-спектр (СНВгр): 3320, 2800, 1760, 1610, 1445, 760, 705 и 1680 см ".

ЯМР-спектр (CDC1,350 МГц, м.д., ) I"ö): 2,84 ($, 6Н, — (СН ) ); 2,95 и 3,12 (2d, j = 16, 1Н, -$СН -);

3,36 (d,j = 10, 1Н, -NH-); 3,98 (d,j = 2, 1Н, Й в 6); 4,41 (dd, j = 4 и 10, 1Н; Н в 7); 6,46 и 6,72 (Zd, 14, 2Н, -СН=СН-.); 6,82 (S, 1Н, -СН (С Й5) ); 7, 2-7, 6 (уширенный, 25Н, ароматические).

Смесь 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена (40%) и его изомера 3-октена (60Ъ) может быть получена следующим образом.

Добавляют в течение 15 мин раствор 12,3 г дифенилдиазометана в

200 см ацетонитрила к суспензии

28,8 r смеси 2-карбокси-3-метил-8-оксо-7-триметиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена и его изомера

3-октена в 500 см ацетонитрила, потом перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч при 25оC. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (40 мм рт.ст.) и 30 С и маслянистый остаток снова растворяют в 500 см этилацетата. Раствор промывают последовательно 1 н ° соляной кислотой (до обесцвечивания), затем три раза

100 см насыщенного раствора бикарбо3 ната натрия, 10 0 смз воды и 10 О см з насыщенного раствора хлорида натрия, потом сушат и выпаривают досуха, получают 35,4 r смеси 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена и его изомера.3-октена в виде массы кремового цвета.

ИК-спектр (CIIBr>):3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745 и

700 см "

ЯМР-спектр (CDCl, 350 МГц, о м.д.

Гц . 1,73 (S, -CH>, 3-октен); 2,04 ($, -СН, 2-октен); 3,05 и 3, 30 (2d, AB j = 18, -$СН -, 2-октен);

4,20 (Zd, j = 4, Н в 6, 2-октен и

3-октен); 4,60 (2Ы, j = 4 и 10, Н в

7, 2-октен и 3- октен); 4,80 (S, Н в

2 3-октен); 5,75 (S, широкий, Й в 4, 2-октен); 6,78 (S, COzCH{CeHs)

2 У

965358

26 3-октен); 6,89 (S, -СО СН(СьН ), . 2. новится коричнево-зеленым. Его остав-октен) ; 7,2-7,,50 (ароматические). ляют на 20 мин при 80 С, затем бы2-Карбокси-3-метил-8»оксо-7-три- стро охлаждают, выливают в 200 см тиламино-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)- этилацетата и промывают три раза 80

-2-октен (40%) и его изомер 3-октен см воды и один раз 50 смз насыщен(601)могут быть получены следующим 5 ного раствора хлорида натрия. Этил:образом. ацетатная фаза содержит в растворе

К суспензии 42,8 r 7-амина-2-кар- :промежуточный продукт 2»бензгидрил бокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азади- оксикарбонил-3-(2-диметиламиновцнил цикло(4,2,0)-2-октена в 250 см без- -8-.оксо-7- (2-метоксиимино-(2-тритилводного N,N-диметилформамида добав- 10 амино;4-тиазолил)ацетамидо3-5-тиа-1ляют 55,6 см триэтиламина, после -азабицикло(4,2,0)-2-октен, который

,охлаждения до -20 С добавляют в те- может быть применен непосредственно чение 2 ч раствор 55,8 г хлортри в следующей стадии. Этот раствор пефенилметана в 250 см хлороформа ремешивают при 20 С в течение 1 ч

РеакционнУю смесь перемешивают в Te 15 в присутствии 37,5 см3 1 н. соляной чение 24 ч при 25 С, затем выливают кислоты. Удаляют водную Фазу, промыв 400 см 1 н. соляной кислоты, после вают органическую фазу 20 смз насыфильтрования отделяют органическую . щенного раствора бикарбоната натрия

I фазу, Упаривают ее до половины объе . .затем 20 сМ насыщенного раствора

-ма при пониженном давлении (40 мм рт. cT.) 20 хлорида натрия. Органическую фазу и 40 C и растворяют в 400 смз этил сушат над сульфатом магния, фильтруацетата. Водную фазу экстрагируют ют в присутствии растительной сажи, 400 смз этилацетата и органические затем выпаривают досуха при пониженфазы соединяют, промывают два раза, ном давлении (20 мм рт.ст.) и 40ОС. 250 см 1 н. соляной кислоты, затем > Остаток растворяют в 10 см безводэкстрагируют четыре раза 500 см по ного пиридина. К раствору, охлажденлунасыщенного раствора бикарбоната ному до 5ОС на ледяной бане, добавнатрия. Соединенные водные фазы про ляют 0,87 г тозилхлорида и оставляют . бывают 300 см этилацетата, поток Реакционную смесь нагреться до 20 С.

3 йодкисляют до РН 3 12 í. соляной ки По истечении 1,5 ч смесь выливают в слотой и экстрагируют два раза 500 см 200 см ледяной воды. Отфильтровыва30 этилацетата. Органические растворы ют образовавшийся осадок, промывают промывают 250 см насыщенного раство его два раза 20 см воды, затем растРа хлорида натрия, соединяют высу воряют в 50 см этилацетата. Этот расшивают над сульфатом натрия и выпа- твор промывают 20 смз насыщенного

Ривают досуха при пониженном давле- З5 Раствора бикарбоната натрия, 20 см нии (40 мм рт.ст.) и 40ОС. Остаток насыщенного раствора хлорида натрия, уплотняют посредством 250 смз изо- сушат над сульфатом магния, фильпропилоксида. Твердое вещество отжи- труют,в присутствии растительной мают, промывают 100 см изопропил- сажи и выпаРивают досУха при пони3 оксида и высушивают. Получают 22,2 r 40 женном давлении (20 мм Рт.ст.) и смеси .2-карбокси-3-метил-8-оксо-7- 40 С. Остаток, который содержит 2-бенэ-

-тритиламино-5-тиа-1-азабицикло- гидрилоксикарбонил-7 (2-метоксиими(4р2у0)-2-октена и его изомера 3-ок- но-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацеттена в виде твердой пасты. амидо j -8-оксо-3- (2-тозилокси винил) -5ИК спектр (СНБг ) 3320 3300 . ° 4Я тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен, 400 1765 1730 1625 1595 1490 1450 (изомер син, смесь форм Е и 2, рас750 и 710 см ". - творяют в 13 см метиленхлорида и

ЯМР-спектр (CDC1,350 МГц,d"ì.ä. полученный раствор охлаждают до

Гц): 1,84 (S, -Cll>, 3-октен);2,1б -10 C на бане лед-метанол. К нему н) . 3, 10 и 3, 40 50 добавляют в течение 15 мин РаствоР н). 4 2 0,226 г 85%ной м-хлорнадбензойной (2д, j = 4, Н в б, 2-октен и 3-октен); кислоты в 10 см метиленхлорида.Ре4,б (2Ы, ) = 4 и 10, Н в 7, 2-ок- акционную смесь оставляют на 20 мин тен и 3-октен); 4,73 ($, Н в 2, при (-10) - 5 С, затем промывают два

3-октен); 5 77 ($, уширенный, Й в 5 Раза 20 см насыщенного РаствоРа би4, 3-октен); 7,2-7,5 (ароматичес- карбоната натрия, высушивают над кие), сульфатом магния, фильтруют в присутствйи растительной сажи и выпариII p и м е р 12. К раствору 2,5 r вают досуха при пониженном давлении 2-бензгидрилоксикарбонил-2- (2-мет- (20 мм рт. ст.) и 40 С. оксиимино(2-тритиламино-4-тиазолил)- ® ацетамидо)-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза- . Остаток хроматографируют на колонбицикло(4,2,0)-2-октена, иэомер син, ке (диаметр 1,7 см, высота 21 см), в 50 см диметилформамида, нагрето- содержащей 26 r силикагеля. Элюируют му до 80ОС, добавляют 0,91 г бис(ди- смесями этилацетат-циклогексан 120; метиламин)этоксиматана. Раствор ста- 65 240; 200 и 120 см, соответственно

28 ,965358

20-80, 30-70, 40-60 (по объему), и отбирают фракции элюата 20 см . Вы(паривают фракции 17-34 и выделяют

0,88 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо)- 8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, смесь форм Е и Z, Пример 13. К охлажденному до -50С раствору 14,3 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(трет.-бутоксикарбо-, нил-D,d-ôåíèërëèöèнамино)-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азадицикло(4,2,0)-2-октенов (или 3-октенов) (смесь форм Е и Z) в 120 см метиленхлорида добавляют при перемешивании по каплям в течение 30 мин раствор

3,66 г м-хлорнадбензойной кислоты в

30 см метиленхлорида ° Затем перемешивают в течение 30 мин при 0 С, о потом промывают два раза 250 см

2Ъ-ного раствора бикарбоната натрия и -три раза 250 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) . и 20оС.

Остаток. (15 r) фиксируют на 50 г сйликагеля МегсК (0,05-0,2 мм), а пудру помещают на колонку с 250 r силияагеля МегсК (0,05-0,2 мм), вы.сота колонки 30 см, диаметр 4,5 см, со смесью циклогексан-,этилацетат

80-20 (по объему). Элюируют последо,вательно 1 л такой же смеси и 2 л смеси циклогексан-этилацетат 60-40

3 (по объему), отбирая фракции 200 см

Фракции 8-12 упаривают .досуха при пониженном давлении. Получают 8,9 г

2-бензгидрилоксикарбонил-7-(трет.— бутоксикарбонил-D,d.-фенилглициламино)-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-l-азабицикло(4,2,0)-2-октена (смесь форм Е и Z).

ЯМР-спектр (350 ИГц, CDC1,д м.д., 3 Гц): форма Е. 1,48 ($, 9Н, -С(СНз)3);

2,45 (S, 3H, -CHg); 3 49 и 4 34 (2d, j = 19, ZH, -$СН -); 4,93 (d, j = 4, 1Н, Н в 6) „5 37 (d, j = 8, CHCgH ); 5,97 (dd, j = 4 и 9, 1Н, Н в ° 7); 6,72 (d, j = 12,. 1Н, -СН=

= СНОСНО >-); 6, 91 (S, 1Н, -COOCH );

8,38 (d, j = 8, 1Н, -CONH ); 7,83 (d, j = 8, 2Н, Н в ортоположении тозила); форма Z: 2, 40 (S, 3H, -CH >); 3, 62 и 3,85 (Zd, j = 19, 2Н, -SEH<);

4э98 (d j = 41 Н Й 6); 5 87 (cLdü

j = 4и 9, Нв 7); 6,14 (d, j = 6, 1Н, -CH CHSO ); 6,64 (d, j = 6, 1Й, =СйОЯО,-).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-(трет.— — бутоксикарбонил-Рд-фенилглициламино

-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1«азабицикло(4,2,0)-2- или 3-октен (смесь форм Е и Z) получены по способу, описанному в примере 3.

Пример 14. 42 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-,3-(2-.диметиламиновинил)5 -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2октена (форма,E), полученного по методике, описанной в примере 1, подвергают гидролизу в смеси 770 смз тетрагидрофурана, 391 см дистилли3

10 рованной воды и 39,1 cM чистой муравьиной кислоты по методу, описанному в примере 1. Получают 39,1 r массы коричнево-оранжевого цвета, которую растворяют в 385 смЗ пири15 дина. К раствору, охлажденному до

-10 >С, добавляют по каплям в течение

15 мхн 6,04 см ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение

30 мин при -10 С, затем в течение

2,5 ч при температуре от -10 до

20 С, потом выливают в 3 л смеси воды со льдом. Осадок обезвоживают, промывают два раза 1 л дистиллированной воды и растворяют в 1050 см

3 метиленхлорида. Органический раствор промывают 1 л дистиллированной воды и два раза 200 смз 1 н. соляной кислотой, потом высушивают над сульфатом магния и фильтруют ° Раствор частично выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт,ст.) и 30 С до остаточного объема 700 см . Охлаждают

3 до -10 С и добавляют по каплям в течение 20 мин раствор 12,8 г м-хлорнадбензойной кислоты в 380 см безводного метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин при 00С, затем промывают два раза

200 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и 250 см дистиллироз

4О ванной воды, После высушивания раствора над сульфатом магния и фильтрования выпаривают растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30 С. Получают 41,3 r массы каштанового цвета, которую фиксируют на

200 г силикагеля МерК (0,05-0,2 мм) и помещают на колонку диаметром 5 см, наполненную 400 r силикагеля МерК (0,05-0,2 мм ) в смеси циклогексанэтилацетат 70-30 (по объему), Элюируют 1,7 л этой смеси и собирают фракции 300 см . Фракции 21-29 выпариЪают досуха, остаток (13,2 r) растирают с 100 см изопропилоксида, 3

55 твердое вещество обезвоживают и перекристаллизуют из 50 см смеси цик-.

3 логексан-этилацетат 70-30 (по объему),. Получают 7, 8 r 3- (2-ацетоксивинил) -2-бенз гидрилоксикарбонил-7-трет. бутоксикарбониламино-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-аз абици кло (4, 2, 0)—

-2-октена в виде белых кристаллов (т.пл.210 >C) .

Rf = 0,38; хроматография на силикагеле, элюент:циклогексанэтилацетат

65 -50-50 (по объему).

965»35 8

29

30, ЯМР-спектр (350 МГц, CDCl з, Фм.д., сикарбонил-8-оксо-3- (2-тозилоксивиГц): 1, 8 ($» -9Н, (СН з) С-); 2» 15 нил) -7- ((2-тритиламино-4-тиазолил) -2(S, 3H, СН СОО-); 3, 24 и 3, 96 (2d, -винилоксииминоацетамидо)-5-тиа-119, 2Н, -S/О/СН -); 4, 53 (d, -азабицикло(4, 2,0) -2- и З-октенов, 4, 1Н, Н в 6); 5,72 (dd, j = 4 и изомер син, смесь форм Е и Z, в

9, 1Н, Н в 7); 5,74 (d, j = 9, 1Н, 5 5 см метиленхлорида добавляют о

:ИН),. 6 94 (S, 1Н, -СООСН); 7.30 (d, ка" ям в тече""е 10 "н раствор

13 1H -CH=CH-OCO-); 7,60 (Й, 13 1Н -СН=СН-ОСО-). кислоты см метиленхлорида

»» ° емешив т о

Затем элюируют из фракций 30 56 Р мешивают в течение 1 ч пРи -10 С, 7 5 г смеси 3-(2-ацетоксивинил)-2- 1О разбарляют 30 см.метиленхлорида, и омывают з

-бенз гидрилоксикарбонил-7-трет . -бутного раствора бикарбоната натрия и

50 см

-6@uazxo(4,2,0)-2-октенов (формы см полунасыщенного раствора хло»

Е и Z). рида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха

SIMP-спектр (350 МГц, CDCly, о"м.д., при давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа)

Гц) изомера Z: 2,14 (S, 3H, СНэСОО- и 30ОC. Остаток. хроматографируют на

3,41 и 4; 30.(Zd, j 21, 2Н, - SOcH> колонке с 20 г силикагеля MercK

6,95 (d, j = 10, 1Н, -СЙ=СНОСО=); (0,06-0,2), диаметр колонки 1 см, 7,58 (d, j = 10, 1Н, -СН=СНОСО-). высота 10 см. Элюируют 500 см метиПример 15. K охлажденному - ленхлорида, 1 л смеси метиленхлориддо -10 С, раствору 1,65 r 2-бензо этилацетат 97-3 (по объему) и 1,5 л гидрилоксикарбонил-7-трет.-бутокси- смеси 95-5 (по объему), собирая фраккарбониламино-3- (2-этоксималонил- . ции 25 см . Фракции 14-24 выпаривают

3 оксивинил)-8-оксо-5-тиа-1-азадицик- досуха при давлении 20 мм рт.ст. ло(4,2,0)-2-октена, форма Е, в 8 см (27 кПа) и 20 С. Получают 0,45 г метиленхлорида добавляют по каплям 2-бенз гидрилоксикарбонил-8-оксо-5:при перемешивании в течение 10 мин -оксид- 3- (2-тоэилоксивинил) -7- ((21 аствор 0,63 г 85%-ной м-хлорнад- -тритиламино-4-тиазил) -2-винилоксиензойной кислоты в 8 см метилен- иминоацетамидо)-5-тиа-1-азабицикло3 хлорида. Перемешивают в течение 1 ч 30 (4,2,0)-2-октена, изомер син, форма при температуре от -10 до -15 C Е. растворяют смесь в 50 см метилен- ИК-спектр (KBr) 1800, 1725, 1690, хлорида, промывают два раза 50 см 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, насыщенного раствора бикарбоната на- 1070; 1050, 1000, 945, 740 и 700 см ", трия и 50 см насыщенного раствора 35 ЯМР-спектр (350 МГц, CDC1>,о м.д., хлорида натрия, сушат над сульфатом j Гц): 2,45 (S, 3H, -СН ); 3,19 и натрия, фильтруют и выпаривают до- 3» 77 (2d» j = 18, ZH» ЯСН ); 4,27 суха при 20 С и давлении 20 мм рт.ст. (dd, j = 2 и б, 1H, н -н

Остаток хроматографируют на колонке *.,-С =С,„); 4,62 с силикагелем Merck (0,04-0,06), ди- 4О (d, j = 4, 1Н, Н в 6); 4,76 (dd, аметр колонки 1,5 см, высота 15 см. = 2 13 1 н

Элюируют 0, 5 л cMeca метиленхлорид» 1 0 )»» (» этилацетат 95-5 (по объему) при дав- j = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,80 (S, 1H, ленни 40 кПа и отбирают фракции Н тиазола); 6; 90 (S, lH, -СООСН„);

20 см . Фракции 5-10 выпаривают до- 45 6,92 и 7,10. (2d, j = 12, 1Н, -СН=СН-); суха-при 20 С и давлении 20 мм рт.ст. 7,05 (dd, j = б и 13, 1H, =NOCH=); и получают 0,8 r 2-бензгидрнлокси-. 7,73 (d, j = 8, 2Н, Й в ортоположекарбонил-7-трет.-бутоксикарбонил- нии группы -OSO -).

2 амино-3-(2-этоксималонилоксивинил)- Пример 17 ° К раствору 6,1 r

-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азадицикло- 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бут(4,2,01-2-октена, форма Е, в виде оксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилжелтого порошка. оксивинил) -5-тиа-1-азабицикло (4, 2, О)—

ИК-спектр (KBr): 3420, 1795, -2-октена, форма Е, в 75 см ацето1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, нитрила добавляют по каплям в тече1160, 1050, 940, 760, 750 и 700 см"". ние 25 мин при 35ОС 3 49 г гидрата

ЯМР-спектр (350 МГц, CDCly»Ум.д., и-тоЛуолсульфокислоты в 25 см З аце° 55

У

Гц) 1,29 (t, j = 7, 3Н, -СН СН ); тонитрила. Перемешивают в течение

1,48 (S, 9H, -C (Cki g) g); 3, 24 и 3, 95 45 мин при 35 С и выливают смесь в (Zd, j = 18, 2Н, -БСЙ -); 3,45 (S, 2Н, 500 см насыщенного раствора бикар-ОСОСН -); 4,23 (q, 1 = 7, 2Н, -ОСНОВ-) боната натрия. После контактирова4,55 (d, j = 4, ill, Н в 6); 5,76 (d, eo ния в течение 30 мин при перемешива9, 1Н, -COiVH-); 5,83 (dd; j = 4 нии экстрагируют 500 см этилацетата, и 9, 1Н, Й в 7); 6,98 (S, 1Н, -СООСН); промывают органическую фазу 100 см

7,61 (d, j = 11, 1Й, -СН=СНО-). воды, высушивают над сульфатом натрии»

Пример 16. К охлажденному до Фильтруют и выпаривают досуха при

-10ОС раствору 1.,6- r 2-бензгидрилок-3 6$ 20 С и давлении 20 мм рт ° ст. Полу;31

965358

32 чают 4,7 r 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, в виде коричневой массы.

R = 18 хроматография на силикаE геле, элюент циклогексан-этилацетат 5

50-50 (по объему)..

Пример 18. Перемешивают при

20 С в течение 16 ч раство 4,06 r

2-бенз гидрилоксикарбонил-7-трет.—

-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-оксид- 10

-3- (2-тозилоксивинил) -5-тиа-1-азабицикло(4, 2,0)-2-октена, смесь форм

Е и Z, (полученную, как описано в примере 10, в 150 смЗ ацетонитрила с

2, 28 г моногидрата п-толуолсульфокис- 15 лоты, Выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 20ОC до объема 10 смз разбавляют 150 см этилФ

3 ацетата, промывают 100 см 2Ъ-ного раствора бмкарбоната натрия, затем 20 два раза 150 см насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 20 С. Получают 3,5 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-.оксо-5--оксид-3-(2-тозилоксивинил -5-тиа-1 -азабицикло(4,2,0)-2-октена, смесь форм Е и Ч., в виде неочищенного твердого,вещества коричневого цвета. 30

ИК-спектр (KBr): 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745 и

700 см .

ЯМР-спектр (350 МГц, CDC1>, d м.д., Гц); 2,43 ($, 3H, -СН ); 3,12 и

3 75 (2d,: j = 18, 2Н, -SCHWA-); 4,36 (d j = 4, 1Н, Н в 6) 4,74 (d — 4, 1Н, Н в 7); 687 (d,-j = 12, 1Н, -СН=СН-OSO -); 6, 90 I S 1Н, -СООСН ); .6, 99 (с1, j = 12, 1Н, -CH-OSOg-) 7 t 40 lI 7 t 71 (2d1 j = =9 40

Сьн4 )

Пример 19. Перемешивают при

35ОС в течение 2 ч раствор 54,3 г

2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.—

-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-оксид- 45

-3- (2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-азадидикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, полученного, как описано в примере 10, и 30,4 r гидрата п-толуолсульфокислоты в 1, 4 л ацетонитрила. Выпари- 50 вают досуха при 30ОС и давлении

20 мм рт.ст. (2,7 кПа), растворяют в 1 л этилацетата, промывают два раза 500 см полунасыщенного раствора бикарбоната натрия и два раза

500 см полунасыщенного раствора

I хдорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст, (2,7 кПа) и

20 С. Остаток растирают в 200 см эфира. Получают 28,13 r 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма

Е, в виде светло-коричневого порошка. 65

R = 0,32, хроматография на силикагеле с элюентом метиленхлорид-метанол 85-15 (по объему) .

Пример 20. К раствору 81,45 г

2-бенз гидрилоксикар бо нил-7-трет . -бутоксикарбонилами но-8-оксо-5-оксид-3- (2-тозилоксивинил-5-тиа-.1-аз абицикло (4, 2, 0) -2-октена, Форма Z, в 1, 3 л ацетонитрила добавляют в течение

25 мин при 35 С при перемешивании раствор 45,65 r гидрата п-толуолсульфокислоты в 300 Смз ацетонитрила.

Перемешивают при 40 С в течение

40 мин и выливают смесь в раствор

40,3 г бикарбоната натрия в 7 л воды.

Перемешивают в течение 30 мин при

20ОС Фильтруют и сушат на воздухе полученное твердое вещество желтого цвета. Получают 64 r 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 -2-октена, форма Z.

ИК-спектр (KBr): 3420, 1780, 1730, 1600, 1495, 1455 1380, 1195, 1180 и 1005 см .

Пример 21. Перемешивают в течение 16 ч при 20ОС смесь 1,65 г

3-(2-ацетоксивинил)-2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма E,(ïoëó÷åí1 .ного как описано в примере 5), 1, 14 г могонидрата п-толуолсульфокислоты и 50 см ацетонитрила. Рас3 творяют смесь в 50 смЗ 5Ъ-ного раствора бикарбоната натрия, экстраги-. руют 50 смз этилацетата, отделяют органическую фазу и промывают ее два раза 20 см насыщенного раствоЪ ра хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 20ОС. Получают

1, 26 r 3-(2-ацетоксивинил)-7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, в виде неочищенного красного масла.

R = 0,62; хроматография на си» ликагеле, растворитель этилацетат.

Пример 22. 3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацет0 амидо)-8-оксо-5-оксид"3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-2-октен, изомер син, форма Е, растворяют в 30 смЗ метиленхлорида, добавляют 1,2 см N,N-диметилацетамида.

Ъ

Раствор помещают в атмосфере азота, охлаждают до -10 С и обрабатывают

0,9 r трихлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают в течение

90 мин при температуре от -10 до -5 С, затем разбавляют 250 см этилацетата и промывают 150 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и два раза 100 см насыщенного раство-

965358

33 34

;ра хлорида натрия. После с ки ° суль атом нат ия и и р . После сушки над R = 0,72 хроматография на силиФ Р я и Фильтрованием ор» кагеле, растворитель циклогексан» ганический раствор выпаривают до- этилацетат. 1-4 (по объемУ) (20 мм рт.ст.)и ЗО С. О р и м е р 4. По способу, опитворяют в 20 смз мет .ст.)и С. Остаток рас- санному в примере 22 но исходя из м метиленхлорида и 5 0,78 г формы E 2-бензгидрилоксикарраствор хроматог афи ют н р ф ру на колонке бонил-8-оксо-5-оксид-7-(2-тиенилацет(высота 25 см диамет 5 ) д ам р 5 см), содер- амидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1(» 4-0 063 w). -азабицикло(4,2,0)-2-октена получают

Элюируют 2 л смеси циклогексан-этил- после Фильтрования через сил з икагель фракции 100 см . ф ак ии(бъему) и отбирают 10 0,60 г 2-бензгидрилоксикарбонил-8Ф . Ракции- 8-13 выпа- -оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2ривают досуха при пониженном давле- -тозилоксивинил)-5-тиа-1-азаби икло ц ло

1 7 г 2(. Р ° ° ) и 30 С. Получают (4,2,0)-2-октена (форма E) в ви е о- (-т итил

-бензгндрилоксикарбонил-7- порошка кремового цвета.

»» д

- 2-метоксиимино-2-(2-т итил

-тиазолил ацетами о -3о- (-тритиламино-4- 15 R 0,70; хроматография на сили) ц амидо3-3-(2-тозилокси- кагеле, растворитель циклогексанвинил) -8-оксо-5«тиа-1-азадицикло этилацетат 1-4 (по объему) . (4, 2, 0) -2-октена и изомер син, форма Пример 25. Восстанавливают

Й = 0,52 х оматог а (как описано в примере 23) 7,1 r

Е = 0.52 хроматография на и- 20 2-бенз дрилоксикарбонил-7-трет.-б ткагеле, элюент иклог т.- уттат 50-50 по объе ц клогексан-этилаце- оксикарбониламино-8-оксо-5-окси -3-, дтат - (по объему) . -(2-тозилоксивинил) -5-тиа-1-азаби1725 1685 1520

ИК-спектр (СНВг y): 3400, 1790, цикло{4, 2,0) -2-октена форма E ac» г» t

1375, 1190, 1180,, творенного в 75 смз метиленхлори а да 5 и 4,62 см диметилацетамида, 2,03 см

ЯМР-спектр (350 МГц, CDC1@„d м.д., трихлорида фосфора. После хроматои 342 (AB

):, (, 3H, -СН тозил); 3,33 графин на силикагеле с элюентом цик4,07 ($, 3H -ОСН ) 5 03 логексан-этилацетат 50-50 (по объе1Н, Нвб); 587 (сЫ =4 и 9 1 (, - 3)» »5,03 (d, j = 4, му) получают 6,1 г 2-бензгидрилокси-

) °, (dd, j = 4 и 9, 1Н, карбонил-7-трет.-бутоксикарбоннлами6 87 S 1H -С

),, (, H, H в 5 тиазола); но-8-оксо-3- (2-тозилоксивинил) -5» . (»» 0): 3425, 1780, (d, ) = 9, 1Н, -CONH-). 1720» 1505» 1190» 1180» 1075

I и 760 см ".

П Р и м.е Р 23. К охлажденному пМР-спектр (350 Мрц, СОС1>,ñ ì.ä., до -10 С РаствоРУ 0,58 г 2-бенэгидрил- ц) 1» 50 ($9Н С(СН ) ) 2 4 оксикарбонил-8-оксо-5-оксид-7- (2-тие- ($3Н -СН ); 3, 35 и 3, 42 (2 1, нилацетамидо}-3-(2-тозилоксивинил)- . 18 . 2Н, $СЙ ) 4,92 d, j 4

-5-тна-1-.азабицикло(4,2,0)-2-октена, 40 1Н Н в 6); 5,59 (и, 3 = 5 и 9, фоРма Z, в 10 см метиленхлоРида и Н в 7); 6,84 .(d, 1 = 12, 1Н, 0,328 см диметилацетамида добавляют -CH=CHS-); 6,88 ($, 1Н, -СООСН )

0,144 смз трихлорида..фосфора и пере- 6,90 {d, j = 12, 1Й, =CHS- ). мешивают в течение 50 мнн при той же температуре. Растворяют в 150 см 345 . Пример 26. 1 5 г 2-б этил ацетата, промывают два раза 80 см гидрилоксикарбонил-.7- (2-метокси2%-ного раствора бикарбоната натрия имино-2- (2-тритиламино-4-тиазолил}и два раза 80 смз полунасыщенного ацетамндо -8-оксо-3-(2-тозилоксивираствора хлорида натрия, сушат над . нил) -5-тиа-1-азабицикло(4, 2, О) -2-оксульфатом натрия и выпаривают досуха 50 тена, изомер син форма Е, растворяи 20 при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) ют в смеси 30 см муравьин и и С. Остаток растворяют в 3,5 см и 10 смз дистиллированной воды. Рассмеси циклогексан-этилацетат 80-20 твор нагревают до 50 »С в течение (по объему) и хроматографируют на ЗО мин. После охлаждения отфильтровыколонке с 25 r силикагеля МегсК вают осадок и выпаривают фильтрат (0 0 - 4 (,05-0,2 мм диаметр колонки 2,5 см, досуха при пониженном давлении

55 высота 20 cM) . Элюируют 200 смз преды- (10 мм рт.ст.) и 30 С. Остаток расдуцей смеси. Первую фракцию 50 см> тирают с 50 см днэтилового эфира. удаляют, следуюшую фракцию 150 см Твердый продукт отделяют фильтровыпаривают досуха прн пониженном ванием, промывают два раза 25 см давлении (20 мм рт.ст.) и 20 С. б0 диэтилового эфира, затем сушат при

Получают 0,42 r 2-бензгидрилокси- пониженном давлении (5 мм рт.ст.) карбонил-8-оксо-7-(2-тиенилацетами- и 25 С. Получают 0,75 r 7-(2-(2-амидо)»3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-:1- . - но-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами-азабицнкло(4,2,0)-2-октена, форма 2, . до)-?-карбокси-8-оксо-3-(2-тозилв виде массы кремового цвета. 6$ оксивинил)-5«тиа-1-азабицикло(4,2,01965358

36

-2-октена,иэомер син, форма Е, в виде сольвата с муравьиной кислотой.

Rg = 0,57; хроматография на силикагеле с элюентом этилацетат-ацетонвода-уксусная кислота 50-20-10-10 (по объему).

ИК-спектр (KBr): 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165 и 1070 см .

ЯМР-спектр (350 МГц, ДМСО Й6, d м.д., Гц): 2.42 $S 3H, -CH> тозил); 0

3,55 и 3,78 (АВ, j = 19; ZH, -$СН -);

3,83 (S, 3H, ;OCHy); 5, 14 (d, j = 4,„

1Н, Н в 6) ; 5,75 (dd, j = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,65 (d, j = 12, 1Н„ -СЙ=СН-0$0 -); 6,73 (S, 1Н, Н в 5 тиазола); 15

7,18 (S, уширенный, -ИН»); 9,58 ,(d, j = 9, 1Н, -CONH-).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7- L2»

-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо -8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азадицикло(4,2,0) 2-октен, изомер син, форма Е, может быть получен по методике, описанной в примере 22 °

Пример 27. Перемешивают при

50 С в течение 50 мин смесь 0,35 г

7-(2-(2-амино-. 4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)—

-5-тиа-1-азадицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, форма Е, 10 см муравьиной кислоты и 3 см воды. Затем добавляют 8 см воды, фильтруют и вы паривают досуха при 30 С и давлении

0,05 мм рт. ст. (0 Ä 007 кПа) . Растворяют два раза в 20 см3 этанола, выпа- 35 ривая каждый раз досуха, при 200С и давлений 20 мм рт. ст. (2, 7 кПа) . Полученное твердое вещество растирают с 20 см диэтилового эфира. После фильтрования и сушки получают 0,12 r 40

7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) -2-карбокси-8-оксо-3†(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло (4, 2, 0) -2-октена, изомер син, форма Е, в виде желтого порошка.

ИК-спектр (KBr) 3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370с 1190ю 1175к 1070г 1045 925 H

810. см 1

ЯМР-спектр (350 МГц, ДМСО Й6, 0 м.д.,j Гц) 2,45 (S, 3Н, -СН ); 3,58 и 3,80 (Zd, j = 18, Z8, -$СН2-);

3,88 ($, 3Й, -OCH>); 5,18 (d, j = 4, 1Н, Н в 6); 5,78 (dd, j = 4 и 9, 1Н, H 7); (Zd, j = ZH, -CH=CH-); б, 74 (S, 1Н, Й тиазола);

7, 0 (S, ZH, -NHg); 7,51 и 7,88 (2ф, j = 8, 4Н, группа тозила); 9, 58 (d, j 9, 1Н, -СОИН-) .

Пример 28. Нагревают с рефлюксом в течение 20 ч смесь

0,494 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо)-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, иэомер син, форма Е, 20 см> ацетона и 10 мг гидрата п-толуолсульфокислоты. Выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. и

20 С, растворяют в 30 смз этилацетата и 20 см3 5%-ного раствора бикарбоната натрия„декантируют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха. при давлении 20 мм рт. ст. и 20 С, Остаток хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля Merck (0,06-0,2) диаметр колонки 3 см, высота 27 см.

Элюируют 0,4 л этилацетата, собирая фракции 20 см . Фракции 8-10 предз ставляют собой смесь исходного вещества и требуемого продукта, фракции 11-17 выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. и 20 С. Получают

О, 15о r 7- (2- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо)-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аэадицикло(4,2,0, -2-октена,изомер син, форма Е, в виде твердого вещества кремового цвета.

ИК-спектр (СНВг ): 3480, 3390, 3340, 3210, 1780, 1725, 1680, 1620, 1600, 1530, 1495, 1455, 1445, 1360, 1190, 1180, 1075, 1050, 925, 810 и

760 см ".

ЯМР-спектр (350 МГц, ДМСО Йь, о м.д., j Гц); 2, 4 3 ($, 3Н, — СН y);

3,61 и 3,85 (Zd, j = 18, 2Н, -$СН13,86 ($, 3H, -ОСН ); 5,22 (d, j = 4, 1Н, Н в 6); 5,85 (dd, j = 4 и .9, 1Н, .Н в 7); 6,54 и 7,38 (Zd, j = 12, 2Ц, -СН=СН$); 6,75 (S, 1Н, Н тиазола);

6,88 (S, 1Н, -COOCH ); 7,20 ($, 2Н, -NH>); 7,50 и 7,84 (2с1, ) = 8, 4Н, груйпа тозила); 9,62 (d, j = 9,. 1Й, -CONH-).

Пример 29. Приводят в контакт в течение 30 мин при 4 С 0,42

2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-7†(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2»

-октена, форма Z, и 10 см трифторуксусной кислоты. Выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.с . и 20 С. Остаток растворяют в 150 сь.

1Ъ-ного раствора бикарбоната натрия и промывают 150 см этилацетата. Вод, ную фазу приводят в контакт с 150 см этилацетата и подкисляют при перемешивании 1 н. раствором соляной кисло ты с целью доведения рН приблизитель но до 2. Декантируют, промывают этил ацетатную фазу 100 см насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. и 20 С. Растирают остаток с 20 см диэтилового эфира и получают после фильтрования и сушки 90 мг 2-карбокси-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-3†(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Z, в виде порошка кремового цвета.

965358 38

ИК-спектр (KBr): 3400, 2700, 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, 1190, 1180, 815, 760 и 550 см". . ЯМР-спектр (350 МГц, ДМСО и, д м.д., j Гц); 6 12 (d, j = 7, -СН=. СН0$0г-); 6,62 (d, j = 7, СН0$02 ) °

Пример 30. По методике при мера 29, но исходя из 600 мг 2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-3- (2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, получают 70 мг 2-карбокси-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)†. 3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, в виде порошка кремового цвета.

ИК-спектр (KBr) 3380, 2700, 2200

1775, 1715, 1675, 1525, 1370, 1190, 1180, 815 и 700 см "

ЯМР-спектр (350 МГц, ДМСО d6, Ф м.д., j Гц): 2,43 (S, 3H, -СН»);

5,08 (d, j = 4, 1Н, Н в 6); 5,65 (dd, j 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,65 (d, j = 9, 1Н; -СН=СН OSO>-); 7,17 (d j = 9в =СН0$0г )

2-Бензгидрилоксикарбонил-8-оксо- -7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) -.2-октен (форма Е) может быть получен по методике, описанной Ц примере 24 °

Пример 31. Перемешивают в течение 2 ч при 4 С раствор 0,78 r

3-(2-ацетоксивинил)-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-5-тиа-1-азабицнкло(4,2,0)-2- .

-октена (форма E) в 8 см трифтор-. уксусной кислоты и 0,8 см анизола.

»

Выпаривают досуха при 20 С и пони- женном давлении (20 мм рт.ст.), растирают остаток .с 20 см3 диэтилового эфира, фильтруют и высушивают..

Получают 0,48 r неочищенного твердого вещества каштанового цвета.

Очистку продукта осуществляют путем растворения его в 200 см» диэтилового эфира, подкисления до рН 2 1 и. раствором соляной кислоты и экстракцией три раза 15 см» этилацетата.. Органическую Фазу отделяют и высушивают над сульфатом натрия, затем выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст..) и 20ОС..

Получают О, 18 г 3-(2-ацетоксивинил)-2-карбокси-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-.

-октена, форма Е, в виде порошка кремового цвета.

ИК-спектр (КВг):3320, 1775, 1760, 1670, 1640, 1530, 1370, 1200 и

700 см .

ЯМР-спектр (350 МГц, СОС1у,d м.д., 1:Гц): 2э18 (S 3Hý -СОСНЗ) Зю,65 и

3,82 (Zd, j = 18, ZH, -SCH<-); 5,12 (Й, j = 4, 1Н, Н в 6); 5 66 (сЫ

4 и 9. 1Н, Н в 7); 6,33 (d, j 4, Н в 5 тиофена); 6;81 (d, j = 13, 1Н,, -СН=СН-0-); 6,94 (mt, 2Н, Н в 3 и 4 тиофена); 7,68 (d,j = 13, 1Н, =СН-0-); 9,12 (d, j = 9, 1Н, -CONH-).

Исходный продукт получен, как опи;сано в примере 25.

Продукты, описанные в следующих примерах, могут быть использованы для получения продуктов согласно изобретению. ф

Пример 32 ° Исходя из 66 г

1О 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(D-eL-трет.-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, по методике, опи15. санной в примере 4, получают 57,9 г коричневой массы, показатели которой идентичны показателям 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(D-d. — Tðåò.-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-.тиа-1-азабицнкло(4,2,0)-2-октена, полученного в примере 3.

Л р и м е р 33. Исходя из 1 r

„: 3-(2-диметиламиновинил)-2-(4-нитробензнлоксикарбонил)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, неочищенный, по методике, описанной в примере 1, получают 0,74 г оранжевой массы, состоящей в основном из 2-(4-.

-нитробензилоксикарбонил)-8-оксо-3†(2-оксоэтил)-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена.

ИК-спектр (CHBr»): 3400 (-NHи -ОН енольная форма); 2730 (=С-Н альде35 гида); 1 7 80 (карбо нил 1» -лактама);

1720 (карбонилы сопряженного сложного эфира и альдегида);1690 (карбонил амида); 1650 (двойные связи

4 углерод углерод енольHoA формл)

1520 и 1345 (-СьН, ИОг).

3-(2-Диметиламйновинил)-2-(4 -нитробензилоксикарбонил) -.8-оксо-7-Феноксиацетамидо-5-тиа-1-азабицнкло(4,2,0)-2-октен, форма Е, неочиценный, может быть получен следУющим образом.

Раствор 17 г 3-метил-2-(4-нитробензилоксикарбонил)-8-оксо-7-фенок$О сиацетамидо-5-тиа-1-.азадицикло(4,2,0)-2-октена в 100 см безводного N,Nдиметилформамида нагревают до 80ОС в атмосфере сухого азота, затем образабывают 10,8 см бис-диметиламн»

$$ но-трет.-бутоксиметана в течение

1 мин при 80©C. После этого реакционную смесь разбавляют 400 см» этилацетата и 250 см»,дистиллированной воды. Органическую фазу декантируют, промывают два раза 250 см» дистил® лированной воды, потом 250 см» насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат и фильтруют. Полученный остаток после выпаривания раство .рителя при пониженном давлении

6$:(20 мм рт.ст.) и 30 С снова раство39

Формула изобретения

R(1IIR

Сн = СИ-0- Э

55

II

R% eH= сI

Вз

65 ряЮт в 50 смэ метиленхлорида и раствор выпивают по каплям в 1600 см изопропилоксида. Образующийся оса.док отжимают, промывают, четыре раза

100 см изопропилоксида и сушат при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) и 25 С, Получают 8,6 г порошка цвета охры, ЙК- и ЯМР-спектры которого ука зывают, что он состоит в оуновном из

3-(2-диметиламиновинил)-2-(4-нитробензилоксикарбонил)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е.

R = 0,3; хроматография иа силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 40-60 (по объему).

Пример 34. 1 r. 2-бензгидрилоксикарбонил-7-бензоиламино»3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма

Е, растворяют при 25ОС в 10 смЭ чистой муравьиной кислоты. Полученный раствор выливают в смесь 100 см эти ацетата и 100 см дистиллированной

Э воды. Органическую фазу декантируют и промывают последовательно 100 см дистиллированной воды, 100 смЭ на- . сыщенного водного раствора хлорида натрия, два раза 50 см Э насыщенного водного раствора бикарбоната натф ия и 100 см Э насыщенного водного раствора хлорида натрия. После суш.ки над сульфатом магния раствор филь труют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 0,9 r массы оранжевого цвета, состоящей в основном из 2-бензгидрилоксикарбонин-7-бензоиламино«8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)

-2-октена.

Rg = 0,37; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему).

ИК-спектр (диски KBr): 2720 (СН альдегида); 1770 (карбонил р -лакта- м а) .

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-бензоиламино-3-(2-диметнламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азадицикло(4,2,0)-октен, форма Е, может быть .получен следующим образом.

К раствору 24 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-бензоиламино-3-метил-„8-ozho-5-тиа-1-азадицикло(4,2,0)-2-октена в 100 см безводного диметилформамида добавляют в атмосфере сухого азота 10 г бис-диметиламино-Мрет.-бутоксиметана. Реакционную сфесь перемешивают при 25 С в течение 23 ч, затем выливают в смесь

300 смэ этилацетата ц 700 смЗ насыщенного водного раствора хлорида натрия. Водную фазу декантируют и экстрагируют 250 см этилацетата.

Органические фазы соединяют, проьывают 250 смЭ 1 н. водного раствора соляной кислоты, 500 смЭ дистилли рованной воды и 300 см насыщенного

95.6358 40 водного раствора хлорида натрия, за" тем сушат над сульфатом магния в присутствии растительной сажи и фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)

5 и ЗООС..Остаток растворяют в 200 смэ метиленхлорида и фикируют на 50 r силикагеля. Полученный порошок помещают в колонку (высота 60 см, диаметр 5 см), содержащую 415 г сили- 10 кагеля в смеси циклогексан-этилацетат 95-5 (по объему). Элюируют 5 л смеси циклогексан-этилацетат 95-5 (по объему), затем 5 л смеси циклогексан-этилацетат 90-10 (по объему), 15 потом 5 л циклогексан-этилацетат

80-20 (по объему) и 7,5 л смеси циклогейсан-этилацетат 70-30 (по объему) с целью удаления примесей, потом 8 л смеси циклогексан-этилацетат 60-40 (по объему), которые собирают и выпаривают досуха. Получают 10,4 r л- 2-бензгидрилоксикарбонил-7-бензонл-. амино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, в виде твердого Вещества желтого цвета.

R< = 0,24; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему) .

ИК-спектр (CHCPQ: 2800, 1760, 1740, 1660 и 1605 см"".

ЯМР«спектр (60 МГц, CDClg, d м.д.):, 2 э 85 (S» 6Н, (CH g)g N-СН=СН-); 5 1 (d, j = 4 Гц, 1Н, Н в 6); 5,65 (ddt

9 и 4 Гц, 1H, H в 7); 6,8 (S, 35 1Н, -СН(С Н ) ); 7,05-8,2 (массивный, ароматические и -CONH-) .

УФ-спектр (С НЕОН, С = 1,9.10 М, 1 см):Лщ,д„= 392 нм; E. = 1 6000.

Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина формулы

С0ОЯ

0 где R„ — водород, тритил, трет.-бутоксикарбонил, радикал формулы где R - фенил или 2-тиенил;

R5 - Водород или защищенная трет— бутоксикарбонилом аминогруппа

965358

42 или R - радикал формулы свободные аминогруппы защищены и и имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

Ф о Источники информации, принятые во внимание при экспертизе где К„и К имеют укаэанные значения, g5 1. Патент США 9 4001225, кроме водорода, и при условии, что - кл. 260-243 С, опублик . 1977.

Составитель . Латыпова

Редактор Г.Беэвершенко Техред Ж.Кастелевич Корректор B.ьутяга

Заказ 7704/50 . Тираж 445 Подписное

BHHHHH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 де Кь -. водород или тритил;к - метил или винил;К вЂ .водород. или бенэгидрил;

Rg - тоэил, меэил, ацетил или этокси-щ мало нил; и О или 1; пунктирная линия означает двойную связь в положении 2 или 3 цефалоспоринового кольца, в виде смеси иэомеров или отдельных изомеров, отличающийся тем, что .соединение формулы (0)ll

i н,мн

I ан — СНО

RR, - CCll (6) где R> имеет указанные значения, в растворителе в основной среде при температуре от комнатной до -30% и в случае необходимости, когда и = 1, полученный S-окснд переводят восстановлением в сульфид или, когда и О, полученный сульфид переводят окислением в Я»оксид и в случае необходимости полученный целевой продукт, где В1 »бензгидрил, переводят в целевой продукт, где R<- водород и/или в случае необходимости удаляют группу R< или R« защищающую амииогруппу, и выделяют целевой продукт в виде смеси иэомеров или разделяют его на отдельные изомеры.