Способ получения производных триаминоандростана,их солей или четвертичных аммониевых солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПдтинтЬ

<>967276

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 300776 (21) 2386220/23-04

1 (23) Приоритет 01. 08. 75(32) (51) М. Кл.

С 07 J 1/00

//A 61 К 31/395

Государственный комитет

СССР но делам изобретений .. и открытий (31) Я 1-574 (33) Внр

Опубликовано 15.1082. Бюллетень№ 38 (53) УДК 547. 689. .07(088.8) Дата опубликования описания 15.10.82

Иностранцы

Золтан Туба, Мария Маршаи, Каталин Биро, Л

Эгон Карпати и Саболч Себерень (ВНР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети .Дьяр, РТ" (ВНР) (71 ) 3ая витель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАМИНОАНДРОСТАНА;

ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АММОНИЕВЫХ СОЛЕЙ асс т,т"

Ф Ъ)щ . т,, (М

3 ) 10. г (® ф gg

Изобретение относится к способам получения новых производных триаминоандростана общей формулы где Ас означает алкилкарбонильную группу с 1-4 атомами углерода в .алкильной части, заместители R имеют одинаковые значения и обозначают метиленовую группу или группу формулы И Rg, В которой и алкил С1 ю и-1 или 2 и аз1,2, 3 или 4. Изобретение также охватывает соли указанных соединений и четвертйчные аммониевые соли.

Соединения формулы Т обладают кУра-25 . реподобным не деполяризирующим нейро-мускульно-блокирующим действием, т.е. они препятствуют переходу нервного раздражения на поперечную мускулатуру;

Известно, что при взаимодействии галоидпроизводного эпоксиандростана в амином образуются соответствующие аминопроизводные андростана )1).

Известно также восстановление карбонильной группы и .последующее ацилирование гидроксильной группы 1 2).

Предлагаемый способ, основанный на известных реакциях, приводит к получению новых производных аминоандростана, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ получения соединений формулы.1 заключается в том, что производные эпоксиандроста.на-2eL, 3 (, 16+, 17< -диэпокси-5d

-окси-6(-хлор-17(-бромандростан или Ы., 3(., 16, 17оЕ-диэпокси-5М ;, 171 -диацетокси-61 -бромандростан или

2, Зс, 5о1„ 6<"-, 16eL, 17cL-триэпокси

-17 -бромандростан подвергают взаимодействию с соединением формулы где R, n u m имеют укаэанные значения, в присутствии основания и из-

967276 бытка соединения формулы У, полученное при этом соединение формулы

О (ск (Д 1

Где R, n u m имеют указанные значения, восстанавливают гидридом металла с получением соединения формулы где R, n u m имеют указанные значения, которое подвергают еще раз взаимодействию с соединением формулы ч, взятым в избытке, при 70-160 С и полученное соединение формулы где R, n m имеют укаэанные значения, ацилируют алифатической карбоновой кислотой, содержащей 1-5 атомов углерода, или ее реакционноспособным производным в присутствии кислоты Льиса и полученный продукт выде) ляют в виде свободного соединения, соли или четвертичной аммониевой соли.

Исходные соединения формулы V представляют собой циклические амины с 5-8 членами в кольце, содержащими один или два атома азота. Предпочтительно это N-алкилпиперазины, й-алкилпиримидины или N-алкилимидазолидины, имеющие по 1-3 атома углерода в алкильной части. Реакцию обычно проводят при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в присутствии воды или инертного органического растворителя, например ацетонитрила, или в отсутствии растворителя. В качестве восстанавливающего агента предпочтительно используют натрийборгидрид, обычно в среде растворителя, такого как низший спирт или хлорированные углеводороды. В качестве ацилируюшего агента предпочтительно использовать уксусный ангидрид или ангидрид пропионовой кислоты. Соединения формулы Т могут быть обычным способом переведены в соли. Наиболее предпочтительными являются соли,. полученные присоединением галоидводо5 родных кислот, в то время как из солей, образованных присоединением органических кислот, прежде всего следует. упомянуть ацетаты и глюконаты. В качестве веществ, дающих четвертичные соли, применяют алкилгалогениды с 1-5 атомами углерода, например метил- пропил- этил- или изобутилгалбгениды, предпочтительно соответствующие соединения брома или аллилбромид.

Пример 1. 2,3с(,5Ы,6а&диэпокси-17-оксо-16 -пийерйдийоандростан. а) 1 3,5 г (0,032 моль)2М, 3<, 16o 17с -диэпокси-5с(-окси-6/ -хлор-17 -бромандростана растворяют в 100 мл ацетонитрила и добавляют к раствору 11 мл (0,111 моль) пиперидина. Реакционную смесь кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником и затем испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли и затем водой (РН = 7-7,5), после чего разделяют фазы. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат испаряют досуха.

Кристаллический остаток обрабатывают ,.эфиром, затем фильтруют и высушива35,ют. Получают 10,3 г (82ъ) ?с(., 3 сС, 5g-6 -диэпокси-17-оксо-16 -пиперидиноандростана, который плавится при

187-190 С (с ) " = +31,7 (c = 1,хлороформ).

4О б) 6,0 г (0,0157 моль) 2, 3, 5Q 6оС, 16оС, 17Ытриэпокси-17р-бромандростана растворяют в 45 мл ацетонитрила и добавляют к раствору 6,4мл (0,0647 моль) пиперидина. Реакцион45 ную смесь кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником и затем испаряют при пониженном давлении. Остаток после испарения растворяют в эфире и эфирный раствор промывают сначала на50 сыщенным раствором поваренной соли, а затем водой. Отделенную эфирную фазу высушивают над сульфатом натрия, затем отфильтровывают и выпаривают досуха. Остаток смешивают с эфиром, 55 выпавший продукт отфильтРовывают и высушивают. Физические константы продукты совпадают с константами про :дукта, полученного согласно примеру 1а.

60 в) 26,2 г (0,06 моль) 2Q Ы, 16+ 17с&диэпокси-5oL- 17)5-диацетоксН-6)ъ-хлорандростана растворяют в смеси, состоящей из 221 мл (2,6 моль ) пиперидина .и 35 мл воды. Реакционо ную смесь выдерживают при 94-.96 С

967276 в течение 2 ч и затем при пониженном давлении и температуре 50 С испаряют.

Остаток растворяют в растворе (2 г гидроокиси натрия в 200 мл метанола) и кипятят раствор в течение 20 мин с обратным холодильником, после чего при пониженном давлении испаряют, остаток после испарения растворяют в 600 мл эфира и раствор промывают .насыщенным раствором поваренной соли до нейтральной реакции (рН = 7-8). 10

Фазы отделяют друг от друга и эфир ную фазу обрабатывают, как описано в примере 1б. Физические константы продукта совпадают с константами продукта, полученного по примеру 1а.,15

Пример 2. 2с4, Зо4 5d., Ы.-диэпокси-17о1.-оксо-16,-N-метилпиперазиноандростан.

Получают соединение из 2d„ 3М, 16<А, 17<-диэпокси-5al-ок си-б -хлор-17-бромандростана и N-метилпипераэина по способу, описанному в примере 1в, с выходом 75%. T.ïë. 149.—

151 С (d.)ф =+32, 8О (с=1,хлороформ).

П р H M e, p 3. 2d., Зо(, 5о, бо -диэпокси-17Р;-окси-16р-пиперидиноандростан.

8 r 0,0208 (моль) 2о(, Зо 5сГ, 6î .-диэпокси-17-оксо-16) -пиперидиноандростана растворяют в смеси, состоящей иэ 36 мл тетрагидрофурана и 15 мл метанола и при 15-20 С добавляют 5 r (0,132 моль) боргидрида натрия, суспендированного в 9 мл воды.

Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч и затем при 40 С выпарио вают досуха. Остаток после выпаривания соединяют с водой, выпавший остаток отфильтровывают, обрабатывают эфиром, отфильтровывают и непосредст венно после этого высушивают. Полу- .40 чают 64 г (79,5 моль) указанного продукта, который плавится. при 184185ОС,(а ) =-42,7 (с=1,хлороформ)

Пример 4. 2, 34,!Ф-, бс диэпокси-17р-окси-16 -N-"Måòèëïèïå- 45 азиноандростан.

11,4 r (0,285 моль) 2aL, Зс4 5, бс1-диэпокси-17-оксо-16(,-N-метилпипераэиноандростана восстанавливают боргидридом натрия по способу, описан-.50 ному в примере З.Сырой продукт очищают следующим образом. Осадок растворяют в метаноле и раствор вместе с 0,5 r гидроокиси натрия кипятят в течение 0,5 ч с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняют, остаток промывают насыщенным раствором поваренной соли, после чего — водой, затем отфильтровывают и сушат .над пятиокисью фосфора. Получают 10,2 г (88%) названного продукта, который плавится при 177-1 79 С р (с . ) =-47, 5О (с=1, хлороформ).

Получают соединение из 2р, бр, 1б -трипиперидино-Зс(., 5, 17 -триоксиандростана по способу, описанно.му в примере 7.Выход 77,0Ъ.Т.пл.104106 С при. разложении, (ol. ) о

-7,3 (с=1,хлороформ) .

З

Пример 9. 2р, 6)ъ, 1бр-три— (4 -диметилпипераэино). -Ço, 17р-диацетркси-5с(;оксиандростан, трибромид.

П ю и. м е р 5. 2Р > б), 16 -тоипиперидино-M 5$,17Ð-триоксиандростан. 65

Ф б г (0,0155 моль) 2 3 5са, боС-диэпокси-17/i- окси-16(†пиперидиноандростана растворяют в смеси иэ

60 мл (0,606 моль) пиперидина и

10 мл воды. Реакционную смесь нагре0 вают при 140 С в течение 72 ч в авто клаве. После окончания реакции реакционную смесь выпаривают досуха и остаток обрабатывают эфиром. Выпавший кристаллический продукт отфильтровывают и кипятят с обратным холодильником с ацетонитрилом. Очищенный продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 6,7 r (78,5%) целевого продукта, который плавится при 226228 С (oL)> = +19,3 (С=1,хлороформ), Пример б. 2о(, б/, 16)3-три" — (N -метилпиперидино) -3+ 5a(., 17Дтриоксиандростан.

Получавт соединение иэ 2о4 ЗсС;

5<, бс .-диэпокси-17р-aêñè-16Р-N-метилпиперазиноандростана по способу, описанному в примере 5. Выход составляет б r (80,0Ъ).Т.пл. 207-210 "С, (о-) =10,6 (с=1,хлороформ).

Пример 7. 2(Ь, 6/5, 16/ -тривЂ(N-метилпиперазино) -3d 17р-диацетокси-5oL-оксиандростан.

2 г(0,0029 моль)2 p, Gp, 16) -тривЂ(М-метилпиперазино)-Зс „ 5аК, 17Р-триоксиандростана растворяют в смеси, состоящей из 9 мл уксусного ангидрида и 0,6 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют к раствору 0,3 г хлористого цинка. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем смешивают с водой (30 мл) и продолжают перемешивать в течение 2 ч. Водный раствор охлаждают до 0-5 С и устанавливают эначео ние рН=8-10 добавлением водного

10%-ного раствора едкого натра. Выпавший хлопьевидный осадок экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водным раствором поваренной соли, а затем водой до нейтральной реакции. Фазы разделяют и органическую фазу высушивают над сульфатом натрия. После фильтрации выпаривают досуха. Остаток растворяют в эфире, раствор осветляют 3 r силикагеля, фильтруют и затем выпаривают досуха.

Получают 1, 7 г целевого соединения.

Т.пл. 150-155 С,(ot ) « =-3, Зо(C=1 хлороформ), Пример 8. 2Р, 6p„ 16р-трипиперидино-3, 17) -диацетокси-5af;—

-оксиандростан.

967276

0,5 г (0,73 моль) 2р, 6, 16р-три-(й-.йетилциперазино)-Зо, 17Р-диацетокси-5 -оксиандростана растворяют в 50 мл ацетона и к раствору добавля.ют 5 мл 8%-ного раствора метилбромида э ацетоне (4,2 моль). Реакционную 5 смесь выдерживают при комнатной; температуре в течение 16 ч, затем выпавший кристаллический продукт отфильтровывают. Получают 0,6 г (.95,5В) целевого продукта. Т.пл.247- 10

250 С (d ) > = 0(с 1,хлороформ).

Пример 10. 2/i, бр, 16p- -три-(4-пропил-4-метилпиперазино)-За(, 17 -диацетокси-5-оксиандростан, трибромнд. 15

0,5 г (0,73 моль) 2/, бр, 16р-три-(N-метилпипераэино)-Зс(, 17Р-диацетокси-5$-оксиандростана растворяют в 10 мл ацетонитрила и к раствору добавляют 4 мл (0,0442 моль) пропилбромида. Реакционную смесь кипятят в течение 2 ч с обратным хо. лодильником,.затем охлаждают до комнатной температуры и .разбавляют эфиром до пятикратного объема смеси. Вы-25 павшую четвертичную соль отфильтровывают, промывают эфиром и при пониженном давлении высушивают. Получают 0,65 г (84,5Ъ) соединения. . Т. пл. 245-248 С (с разложением).

Пример 11. 2,16р-бис-(N-метилпиперидино) -б -пиперидино-Зс, 17 -диацетокси-5-оксиандростан-дибро-. мид i

О, 3 г (0,785 моль) 2р бр,, 16р

-трипиперидино-ЗА, 17/Ъ-диацетокси- -оксиандростана растворяют в 20 мл ацетона и к раствору добавляют 20 мл

8Ъ-ного раствора метилбромида в ацетоне (16,9 моль). Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной тем- 40 пературе в течение недели и затем продукт осаждают эфиром. Выпавшую дичетвертичную соль отфильтровывают, промывают ацетоном, высушивают. Получают 0,6. г (92Ъ) соединения, кото- 45 рое плавится при 187 С (при разложении) (с . ) 2 =+2, 9 (с=1,хлороформ)..

° р 1 как указывалось, синтезированные соединения обладают курареподобным действием, они не бсаждают гистамин, не снижают кровяного давления, не обладают гормональным действием. Для установления силы и продолжительности действия опыты проводили на наркотизированных с искусственным дыханием 55 кошках. Перонейзный нерв электрически раздражали и регистрировали вызванное этим сокращение тибиального мускула. В результате внутривенного введения блокирующих веществ в различ- 60 ных дозах определяли дозу (ЕД,, „ ), полностью прекращающую сокращение мускула. Эта доза составляет 6,8

7,1 мкг/кг, т.е. в 2,5 раза меньше известных препаратов аналогичного 65 действия. Определяли также время между началом действия и полным восстановлением нормальной мускульной реакции — оно приблизительно в 9—

10 раз больше по сравнению с известными препаратами, поэтому синтезированные соединения особенно благоприятно применять при длительных хирургических операциях.

Формула изобретения

Способ получения производных триаминоандростана общей формулы «Т

0Ас (С ) (m ) а, (

Ае0 1ь

0 (|."K 11,бг где -Лс обозначает алкилкарбонильную группу с 1-4 атомами углерода в алкильной части, R имеют одинаковое значение и обозначают метиленовые группы или группу общей формулы =N-В, где R обозначает алкил С, n = 1 или 2, ,2.

m " 1,2,3 или 4, их солей или четвертичных аммони-: евых солей, отличающийся тем, что производное эпоксиайдростаяа — 2с(.,Çñ,16(,17<К-диэпокси-5 (-.окси-6Р-хлор- "Х7()-бромандростан или

2 Зс » 16с „ 17с .-диэпокси-5сЦ17/5-диацетокси-6Рр-бромандростан или 2оС, Зс, 5, бd, 1бд 17oL-триэпокси-17/Ь-бромандростан:подвергают взаимодействию с соединением формулы V С (11,У

- с,1„ где. R, n u m имеют указанные значения,;

У присутствии основания и избытка соединения формулы V„ полученное пои этом соединение формулы LY

0 (CER)5 . Ь ) (си, „; >

О" м

0 где к, п и пнимеют указанные значени*, восстанавливают гидридом металла с получением соединения формулы П ("Ч . и g( )Я 1г и

967276

10 он. у Ъ))» о Жь но (сн )

Составитель Л.Иоффе

ТехредА.Бабинец Корректор М.Коста

Редактор С.Тимохина

Заказ 7922/80 Тираж 388 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужГород, ул.Проектная, 4 где R, и и m имеют укаэанные значения„ которое подвергают еще раэ взаимодействию с соединением формулы Y,âçÿтым в избытке, при 70-160 C и полученное соединение формулу Й, 5 где, R, п и в имеют указанные значения, ацилируют алифатической карбоновой кислотой, содержащей 1-5 атомов угле рода, или ее реакционноспособным производным в присутствии кислоты Льюи- са, и полученный продукт выделяют в свободном виде, в виде соли или в виде четвертичной аммониевой соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР Р 241319, кл. С 07 J 1/00, 1969 г, выданный иностранной фирме "Циба AP", Швейцария.

2. Авторское свидетельство СССР

Р 318575, кл. С 07 J 5/00, 1971.

Способ получения производных триаминоандростана,их солей или четвертичных аммониевых солей Способ получения производных триаминоандростана,их солей или четвертичных аммониевых солей Способ получения производных триаминоандростана,их солей или четвертичных аммониевых солей Способ получения производных триаминоандростана,их солей или четвертичных аммониевых солей Способ получения производных триаминоандростана,их солей или четвертичных аммониевых солей 

 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине и касается новых способов коррекции эстрогенной недостаточности при естественных или искусственных менопаузах
Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается лечения синдрома постовариэктомии (ПО) у женщин репродуктивного возраста и прогнозирования тяжести психовегетативных расстройств (ТПР) после двусторонней овариэктомии (ДО)
Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии и иммунологии, и может быть использовано для лечения бронхиальной астмы и лабораторной диагностики

Изобретение относится к новому способу получения 7-замещенных 4-аза-5-андростан-3-онов и родственных соединений и к применению таких соединений в качестве ингибиторов-5-редуктазы

Изобретение относится к ряду новых производных стероидов, которые обладают способностью подавлять активность или действие тестостерон-5альфа-редуктазы и поэтому могут применяться для лечения или профилактики гипертрофии предстательной железы

Изобретение относится к новому способу кристаллизации органических веществ и особенно стероидиентов, именно эстрана, андростана, прегнана, 19-нор-прегнана, холестана или их эфиров в положениях 3 и/или 7

Изобретение относится к новому способу кристаллизации органических веществ и особенно стероидиентов, именно эстрана, андростана, прегнана, 19-нор-прегнана, холестана или их эфиров в положениях 3 и/или 7
Наверх