Способ получения 5-замещенных 2,3-диарилтиофенов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К @АТЛАНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

„„969163 (6l ) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 08.08. 80(21) 2955218/23-04 (23) Приоритет — (32) 09.08.79 (31) 065069 . (33) . США (5l ) М. Кл, С 07 D 333/18//

А 61 К 31/38

Государственный комнтет

СССР ао делам азобретенмй м открытий (53) УДК 547.738. ..07 (088. 8) Опубликовано 23 ° 10 ° 82, Бюллетень № 39

Дата опубликования описания 23. 10. 82 (72) Автор изобретения

Иностранец

Саул Карл Черковски (cm ) Иностоанная фирма

"Е.И.Дюпон де Немур эид Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ

2, 3-ДИАРИЛТИОФЕНОВ а{о)„с, щот

s Мо г

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе

5-замещенных 2, 3-диарилтиофенов общей формулы

1 где R u R — независимо друг от друra водород, фтора хлорt метокснгруппа или группа формулы сн s(o)Ä, где Ill - 0 или 2; п--0 или 2, обладающих фармакологической актив-, ностью.

Известен способ получения соединений формулы где R — - метил, заключающийся в том, что соответствующий метилтиофен подвергают взаимодействию с 2, 4-динитрофенилсульфенилхлоридомм в присутствии кислотного ,катализатора, такого как хлористое олово в хлористом метилене при 83 С(Ц .

Цель изобретения — получение новых фармакологически активных 5-эа-, мещенных .2,3-диарилтиофенов общей формулы (1).

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

5-замещенных 2,3-диарилтиофенов общей формулы (Т), соединение общей формулы

I5 « где R u R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с трифторметансульфенилхлоридом в присутствии кислотного катализатора с последующим выделением или в случае необходимости окислением полученного целевого продукта.

В качестве катализатора можно ис ользовать хлористое олово или три-969163 .

4. 2,3-дкс-(4-Метоксифенил)-5трифторметилтиотиофен, т.пл.114116 С (раэл.), выход 61%.

5. 2-(4-Фторфенил)-3-(4-хлорфенил)-5-трифторметилтиотифен, т.пл.б769" С, выход 38%. б. 2- (4-Хлорфенил) -3- (4-фторфенил) -5-.трифторметилтиотиофен, т.пл.б6-69 С выход 63%.

7. 2- (4- Метилсульфонилфенил) -3-!

О (4-метоксифенил)-5-трифторметилтиотиофен, т.пл.125-127 С, выход

35%.

8. 2-(4-Иетилтиофенил)-3-(4-метоксифенил)-5-трифторметилтиотиофен, 35 т.пл.б6-69 С, выход 33% °

9, 2-(4-Фторфенил)-3-(4-метилтио. фенил)-5-трифторметилтиотиофен, т.пп.б2-65 С, выход 57%.

Биологические испытания. Подопыт25

Контроль (артритное связующее) средний объем

Неартритное связующее

Контроль (средний объем лапы, мл) лапы (мп) фторуксусную кислоту. Процесс проводят в инертном растворителе, например хлористом метилене, при температуре от -78 до 100 С, предпочтительно от -20 C до комнатной темпера туры.

В качестве окислителей используют м-хлорнадбензойную кислоту, метайодат натрия, перекись водорода или перманганат калия.

Соединения общей формулы (1) об-ладают противовоспалительным действи ем и могут найти применение при лечении артрита и подобных болезней.

Пример 1 ° 2,3-8ис-(4-Фторфенил)-5-(трифторметилтио)-тиофен.

Раствор,. состоящий из 2,3-8ас-(4фторфенил)-тиофена (5,4 r, 20 моль) в 30 мл метиленхлорида и 30 мп трифторуксусной кислоты, охлаждают до

-30 С и обрабатывают трифторметан-;® сульфенилхлоридом (3,3 r, 24 ммоль) в виде газа. Реакционную смесь пео ремешивают 7.ч при 0 С и потом в течение ночи при комнатной температуре. Потом через реакционную смесь продувают N< и концентрируют в вакууме, Сине-зеленый остаток растворяют, в метиленхлориде и полученный раствор три раза провжвают насыщенным водным NaHCO, один раз с рассолом, высушивают и концентрируют. Кристаллизацией иэ этанола/воды получают указанное соединение (5,9 г), 79%, т.пл. 65-8 С. Инфракрасный, протонный и фтор-ЯИР спектры соответствуют определенной формуле, MS372 (М ) .

Вычислено,Ъ: С 54,82; Н 2,43.

С .,Н 15 52

Найдено, Ъ: С 54,65; Н 2,64.

Пример 2. 2,3-due-(4-Фторфенил) -5- (трифторметилсульфонил) -тио- щ фен.

Раствор, состоящий иэ 2,3-бас-(4-. (фторфенил-5-. (трифторметилтйо)-тио фена (22,2 r, б ммоль) и м-хлорпербенэойной кислоты (2,68 г,13,2ммоль) в 50 мл толуола, нагревают при 50 С

5 ч. Добавляют дополнительную порцию м-хлорпербенэойной кислоты (2.,68 г, 13,2 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 60 С 13 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат три раза промывают насыщенной водной

NaHCO>, один раз расеолом и концентрируют в вакууме. Перекристаллизацией из этанола/воды получают указанное соединение (1,95. r), 80%, 5 т.пл. 104-6 С. Инфракрасный, протонный и фтор-ЯМР спектр соответствуют определенной формуле, MS404 (М ).

Вычислено,Ъ: С 50,49; Н. 2,24.

Qv yFsOyS ч ,Найдено, В: С 50,35; Н 2.,20.

Аналогично получают следующие .-соединения:

3. 2,3-Дифенил-5-трифторметил,тиотиофен, т.пл.70-72 С, выход 673, ных животных выдерживают 14 дней, чтобы полиартриту дать развиться.

Затем замеряют обьем необработанной левой задней лапы с применением дифференциального объемометра. Обрабо.— танные агентом крысы, не показывающие артрит, отбирают и артритные крысы распределяют по группам в 10 крыс одинакового среднего объема лапы с одинаковым стандартным отклонением.

Не пораженные артритом, инъецируемые маслом контрольные крысы распределя ют по двум группам в 10. Суспенэии подопытных соединений для доэирования получают гранулированием (4 мм гранулы стекла в склянках с притертой каучуковой пробкой для сыворотки) в течение 4-5 ч в водном 1%-ном поливиниловом спирте, 5%-ной аравийской камеди и 0,5В-ном метилпарабене.

Новые соединения вводят оральным путем один раз в день в течение

7 дней (14-20 дней). Две группы инъецируеьнх маслом, не пораженных артритом контрольных крыс, и две группы пораженных артритом контрольных крыс получают связующее только в течение 7,дней. Замеряют объем лап (необработанной, задней, левой лапы) 20 ч после последней дозы (21 день).

Уменьшение контроля среднего объема лапы в процентах рассчитывают следующей формулой:

Контроль (артрит- Обработка (артритное связующее} ная) средний объем средний объем лапы (мл) лапы (wx) = процент уменьшения по сравнению с контролем по среднему объему лапы.

969163

Соответствующие дозам регрессивные линии уменьшения (Ъ) нанесены на полулогарифмическую бумагу. Уменьшение

ЭД по сравнению с контролем (объем лапы) оценивают проверкой (табл.1 и

2), Таблица 1

Соедине ние

Ежедневная Уменьшение по оральная сравнению с кондоза,мг/кг тролем (объем лапы)к, В

Формула изобретения

1О " Способ получения 5-замещенных 2,3диарилтиофенов общей формулы I

33

20 а(О)вСЮ

20 тде R u R - независимо друг от дру1 га водород, фтор, хлор, метоксигруппа илн группа формулы

СИ,5(О) где m = 0 или 2; и = 0 или 2, отличающийся тем, что соединение общей формулы П

3 5

10 где R и R< имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с трифторметансульфенилхлоридом в присутствии

4О кислотного катализатора с последующим выделением или в случае необходимости окислением полученного целевого продукта.

Источники информации, 45 принятые во внимание при экспертизе

1. Schuetz R.D., Frederiks W.L.

А New Synthesis of Thiophene — and

Thianaphtenethiols, -,1.0rg.Chem, 27, 1301 (1962) .

0,4

0,15

Индометацин

О, 25

Фенилбутазон

10,Аспирин

270

Составитель Т. Левашова

Редактор Л.Лукач Техред A.À÷ Корректор М. Коста

Заказ 8212/82 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.; д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 ф

Зр > 0,05 по сравнению с контролем

Таблица 2 (Соединение Уменьшение ЭД по сравнению с .контролем по объему лапы, мг/кг

Из указанных таблиц видно, что новые соединения намного активнее, чем аспирин и фенилбутазон, и имеют приблизительно такую же активность, как индометацин в лечении артрита у крыс.