Способ получения 5-фтор-2-метил-1-(п- метилсульфинилбензилиден)-инден-3-уксусной кислоты или ее солей

 

Союз Соввтскнх

Соцналнстнческнх

Республнк

О П И С А Н И Е (111971096

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ЛАУЕНТУ (61) Дополнительный к патенту -"

) О О754/

, /2870003/23-04 (23) Приоритет 9.12.74(32) 20.12.73 (5l) М. Кл, С 07 С 147/00//

А 61 К 31/10

Государственный комитет

СССР по делам изоаретений н открытий (3>) 42686 4 (331 США (53) УДК 547.279. ,.07 (088.8) Опубликовано 30.10.825þëëåòåíü № 40

Дата опубликования описания 10.11.82

Иностранцы

Роджер Дж.Талл, Роберт Ф. Кзаджа, и. Симан Х. Пайнз (США ) (72) Авторы изобретения

Ричард Ф (тт, (1. „ т ()н)ау.г,ав (((т ((pi, (,Иностранная фирма

Мерк знд Ко, Инк" (США) (71) Заявитель (ъ (, ( ( (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОР-2-МЕТИЛ-1-(п -МЕТИЛСУЛЬФИНИЛБЕНЗИЛИДЕН ) ИНДЕН-3-УКСУСНОЙ КИСЛОЧ 61 ИЛИ EE СОЛЕЙ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 5-фтор-2-метил-1-(и -метилсульфинилбензилиден) инден-3-уксусной кислоты или ее солей, обладаюших фармакологической активностью.

Известен способ получения 5-фтор-2-

-метил-1-(n -метилсульфинилбензилиден) инден«3-уксусной кислоты, заключающий- 1О ся в том, что 5-фто 2-метилинданон подвергают взаимодействию с и -метилтиобензилмагнийбромидом в эфире при ООC с последуюшей дегидратацией полученного

1-окси-1-(и -метнлтиобензил)-2-метил- тб

-»5-фторинданона при действии хлористого тионила в пиридине, образующийся при этом 1-(n -метилтиобензил)-2-метил -фторинден обрабатывают . N -бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде ре в присутствии перекиси бензоила при ультрафиолетовом облучении и затем де гидробромируют в кипяшем пиридине с образованием 1-(n -метилсульфинилбензилиден)-2-метил-5-фториндана, который - щ конденсируют с гликолевой кислотой.в присутствии основания (1 ).

Недостатком указанного способа является его многостадийность.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 5-фгор-2-ме» тил-1-(h -метилсульфинилбензилиден)-инден-2-уксусной кислоты или ее солей, заключаюшийся в том, что 5-фтор-2-ме» тилиндавон подвергают взаимодействию с и -метилтиобензилмагнийбромидом в эфире при 0 С с последуюшей дегидра» тацией полученного 1-окси-1-(n -метилтиобензил)-2-метил»5-фториндана в пирндине при действии хлористого тионила, образуюшийся при этом 1-(.n -метилтио,бензнлиден)-2-метил-5-фторинден обрабатывают гликолевой кислотой или ее сложным эфиром в присутствии основания с последующим окислением и выделе нием целевого продукта в свободном виде или в виде сопи Il 1.

Недостаток известного способа - отно сительйо невысокий выход целевого про» дукта.

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта, Поставленная пель достигаеся тем, что согласно способу получения 5-фтор-2-метил-1-(n -метилсульфинилбензилиден)-инден-3-уксусной кислоты или ее солей, заключающемся в том, что 5-+тор-2-метилинданон подвергают взаимодействию с реактивом Виттига, содержащим и -метилтиобензильную или ив

-метилсульфинилбензильную группы, и полученный при этом 5-фтор-2-метил-1-(и — Й -бензилиден)индан, где Р метилтио- или метилсульфинил, изомеризуют в 5-фтор-2-метил-1-(n — R -бен- (5 зил)инден, где Й имеет вы|цеуказанные значения, который конденсируют с глиоксиловой кислотой, ее солью или эфиром, и, образовавшуюся 5-фтор-2-метил-1-(n — R -бензил)инденилиден-3-уксусную 20 кислоту, если R — метилсульфинил, изомеризуют или, если R — метилтиогруппа, в любой последовательности окисляют или изоме ризуют

Реакция конденсации между 5-фтор-2-метил-1-(n -метилтио — или метилсульй «е. финилбензил) инденом и глиоксиловой кислотой протекает в присутствии сильного основания, например щелочных и щелочноt земельных гидрооксиях (N аОН, К(УН), особенно в присутствии галоидной соли четвертичного аммония в качестве катализатора (например, триС ь -алкилбензиламмоний галогенид или тетраС4 6 -ал35 киламмоний галогенид; 0,1-1,0 ммоль галогенида на гидроокись), щелочной или иелочноземельный С g -алкоксид (М аОСН ., К-трет-.,бутоксид), тетраС g члкиламмоний гидроксид или бен40 зилтри С1с-алкиламмоний гидроксиды (бензилтриметиламмоний гидроксид) (Тритон В). Предпочтительно применять в качестве сильного основания гидроокись триалкилбензиламмония или, тетраалкиламмо45 ния. Реакция может протекать без растворителя, нежелательно применять такой растворитель, который можно ввести в рэакционную смесь или применять в сочетании с сильнь м основанием. Можно использовать

С1- — алканолы (метанол, бутанол), арома50 тические растворители, например- бензол, пиридин или толуол или диоксан, ацетонитpHII, диметилформамил, триглим, диметилсульфоксид, волу или смеси волы и органических растворителей. Фактически можно использовать любой растворитель, в хотором достаточно растворяются инлен и с . я «., Пр

8 4 растворителем является С„4-алканол, особенно метанол. Молярное соотношение

I основания к глиоксиловой кислоте может быть по меньшей мере немного более одного моля к одному, предпочтительно примерно 1,1-4,0 моль основания к глиоксиловой кислоте и особенно 1,2 2,5.

Молярное соотношение глиоксиловой кислоты и индена не является критической величиной и может условно составлять примерно 1-3,0 моль к 1 и предпочтительно 1,5: 1,0 моль индена. Альтернативно можно использовать щелочные или щелочноземельные соли, ариловый или алкиловый эфир, особенно С у-алкил, вместо глиоксиловой свободной кислоты или любой кислой соли сильного основания в качестве исходного вещества. При таких условиях количество сильного основания, применяющегося в реакции с солью глиоксиловой кислоты или эфиром, не должно превышать каталитического количества, хотя может быть применено вышеуказан ное соотношение. Порядок добавления реагентов не является критическим, но желательно добавлять соединение глиоксиловой кислоты к реакционной смеси индена и основания. Предпочтительно проводить реакцию в течение от 15 мин до

5 ч в частности 1/2-3 ч. Реакция может протекать при 0 С-150 С, предпочтительно при 10 С-80 С и особенно при 35оС-60оС

После завершения реакции конденсации проводят изомеризацию полученной 5-фтор-2-метил-1-(p -метилтио)- или (метилсульфинилбензил ) инденилиден-3-уксусной кислоты в виде ее кислой аддитивной соли или эфира и без выделения. Это особенно важно, если требуется провести изомеризацию при основных условиях, т. е. реакционная смесь от предыдущей стадии уже является основной и обычная дальнейшая реакция приведет -к изомеризации продукта. Можно прйменять также другие сильные основания для изомеризации, используемые в предыдущей стадии. Однако желательно проводить изомеризацию с применением кислоты и предпочтительно выделять реакционный продукт.

Можно применять различные органичесэ-кие и/или неорганическиЕ кислоты, например, С g- алкилсульфоновые (метансульфоневая), арилсульфоновые (толуолсульфоновая), кислые ионообменные смолы (например, Довекс 50), арилкарбоновые (р-нитробензойная кислота), алифатические (алканойные кислоты, например, уксусная,пропионовая, трихлоруксусная и

5 971 трифторуксусная), минеральные кислоты (фосфорная, соляная, бромистоводородная и серная), но предпочтительны минеральные кислоты или смеси минеральных и органических кислот, предпочтительно

С>>-алкановые кислоты (например, соляная и уксусная кислоты, бромистоводородная и пропионовая кислоты). Соот ношение кислоты и инденилидена не является критическим и поэтому можно при-IO менять подходяшие каталитические количества кислоты.

Предпочтительно однако использовать

0,1-50 моль кислоты к инденилидену и особенно 1,0: 20. Реакция может проте- t5 кать с или без растворителя, а если растворители применяются, то они используются, как указано выше, для реакции глиоксиловой кислоты, т. е. инертные, а также галоидзамешенные углеводороды, на- 20 пример, алифатические галиды (этилендихлорид ) или галобензолы. Предпочтительно, чтобы реакция проходила с использованием кислоты или галоидзамешеннояо углеводорода в качестве растворителя. 25

Если в качестве растворителя применяется слабая кислота, то лучше также применять сильные кислоты (арилсульфоновые или минеральные кислоты). Например, можно испольэовать не замешенные ал- 30 кановые кислоты (уксусную) в качестве растворителя, арилсульфоновые (толуолсульфоновые кислоты) и особенно минеральные кислоты (соляную). При применении в качестве растворителя галоидзамешенных углеводородов предпочтительно использовать в качестве катализаторов минеральные кислоты и особенно безводные минеральные кислоты, например, хлористый водород. Время и температура реакции не,10 являются критическими параметрами, но чем выше температура, тем меньше время реакции для ее полного завершения, следовательно, реакция может протекать при температуре примерно 0 -150 Ñ и предпочтительно при 50 -110 С.

При использовании р -метилтиосоединения в качестве исходного вещества окисление метилтиогруппы в метилсульфинилгруппу может произойти на любой фазе реакционного процесса, например, сразу после;реакции с глиоксиловой кислотой или после изомеризации, но предпочтительно после последней. Окисление может иметь место при использовании Н О, S5 перйодата или гипогалита, предпочтительно шелочных или шелочноземельных металлов, или органических надкислот, например, надуксусной и мононадфталевой

096 6 кислот. Однако предпочтительным агентом окисления является Н О .Реакция предпочтительно протекает в присутствии растворителя. Для этого можно использовать с

С -алкановые кислоты (уксусная), галоидзамешенные углеводороды (хлоро— форм), эфиры (диоксан), С1 5 -алканолы (изопропанол) или их смеси.

Молярное соотношение окислителя и индана составляет 5:10, но предпочтительно 8: 1,5. Предпочтительно, чтобы время реакции составляло 1-18 ч и особенно 2-6 ч при 10-80 С и особенно при 25-50 С.

Если желательно использовать эфир глиоксиловой кислоты, конечное соединение свободной кислоты получают в процессе изомеризации, особенно при наличии некоторого количества воды, когда изомеризация протекает при повышенных температурах. Соответственно можно использовать алифатические, ароматические или гетероциклические эфиры.

В реакции Виттига, например, трифе нилфосфин или замешенный трифенилфосфин обрабатывают соответствующим бензилгалогенидом (р метилтио- или р-метилсульфинилбензилгалогенид ) в расплаве или в присутствии подходяших растворителей с образованием соли фосфония.

Можно использовать различные растворители: бензол, нитробензол, ксилол, эфир, ацетонитрил или. диметилформамид, нитрометан, муравьиную кислоту, уксусную кислоту и этилацетат. Получение соли фосфония происходит при интервалах темпева тур от 0 до 200 С, в частности от 25 до 75 С. Молярная концентрация трифенилфосфина к бензилгалогениду может изменяться от 2 к 1 моль и предпочтительно 1,2: 1 моль. Соль фосфония необходимо отделять и затем превращать в реагент Виттига при использовании орга нометаллических соединений или алкоголятов. B первом случае фениллитий или

rl -бутиллитий является обычным акцептором протонов и эфир или тетрагидрофу» ран используют в качестве растворителя.

Во втором случае можно в качестве акцеп- тора протонов использовать алкоксид meлочного металла и соответствуюшие спир ты. в качестве растворителя.

Реагент Виттига обычно не отделяют и реакцию проводят в том же реакционном сосуде. Реакция оснований с солью фосфина обычно происходит при эквимолярном соотношении, хотя можно применить избыток основания, что является более целесообразным. Реакция может

9710

7 протекать при температуре от 0 С до точки кипения растворителя и предпочтительно при 25-50 С. После добавления основания добавляют инданон, примерно в эквимолярном количестве с реагентом

Виттига, хотя не исключается возможность использовать большее или меньшее количество. Реакция протекает при температуре от 0 C до точки кипения растворителя, но предпочтительной является 25- 40

50 С до полного завершения реакции. о

Промежуточный инден затем можно отделять стандартными способами. В случаях, когда вначале отделяют реагент Виттигаь реакция с инданом может легко протекать в различных инертных растворителях. Мож, но использовать такие растворители, как эфир, бензол, этилацетат, . гексан или петролейный эфир.

Пример 1. 5-фтор-2-метил-1- 20

-(p -метилтиобензил) инден.

А. 5-фтор-2-метил-1-(p -метилтиобензилиден ) индан.

169 мг (1,5 мм) калий трет -бутоксида растворяют в 2 мл ДМСО и обра- 2i батывают 651 мг (1,5 мм) р -метилтиобензилтрифенилфосфонийхлорида, растворенного в 1 мл ДМСО. К этому раствору добавляют 270 мг (1,65 мм) 5-фтор-2-метил-1-инданона в 2 мл ДМСО. щ

Раствор нагревают при 75 С в течение о

15,5 ч. Добавляют бензол. и воду," затем слой бензола 5 раз промывают водой.

Слой бензола сушат 88g 04 и выпаривают досуха в вакууме. Выход составляет

915,6 мг. Вещество элюируют через 8 г силикагеля бензолом с удалением трифенилфосфиноксида. Элюат весит 372 мг после удаления растворителя. Последний подвергают рехроматографии на 15 г си- 40 ликагеля с применением гексана и отделяют 95,9 мг 5-фтор-2-метил-1-(p

-метилтиобензилиден} инцана,т.пл.67-70 С, В. 5-фтор-2-метил-1-(р -метилтиобензил)инден.

4$

50 мг полученного соединения смешивают с 1 мл уксусной кислоты, содержашей 100 мг серной кислоты, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре,. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют эфиром, Экстракт эфира концентрируют в вакууме с получением нужного вещества.

Также при использовании р -метилсульфинилбензилтрифенилфосфонийхлорида

Получают соответствующее вещество р -метилсульфинилбензилинпена.

Пример 2. 5-фтор-2-метил-1-(p -метилсульфинилбецзил)инден

М 8

500 мг (1,755 мм) 5-фтор-2-метил-1-(p -метилтиобензил )-индена растворяют в 5 мл хлороформа. К этому раствору добавляют 30 Ь-ную перекись водорода (эквивалентно 2,645 мм). Реакционную смесь оставляют на 1 ч при комнатной температуре с последующим добавлением 5 мм ледяной. уксусной кислоты.

Через 1 ч реакционную смесь разбавляют 25 мл смеси бензол:эфир 1:1 и экстрагируют 6 х 25 мл 3 -ным водным хлоридом натрия. Затем раствор сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением масла. При перекристаллизации из пропанола получают 5-фтор-2-метил-1-(p -метилсульфинилбензил)инден.

Пример 3. 5-фтор-2-метил-1-(p — метилтиобензил ) инденилиден-3-уксусная кислота.

К 41,8 r (147 ммоль) 5-фтор-2-Метил-l-(р -метилтиобейзил) добавляют

150 мл раствора Тритона В в метаноле (53,2 r, сухое основание 317,7 ммоль) и в атмосфере азота смесь нагревают до 35 С. 14,63 r глиоксиловой кислоты (198 ммоль) добавляют и смесь,нагре-, тую до 50-55оС, оставляют в течение

1 ч при 50 С. Затем ее разбавляют

250 мл воды и подкисляют разбавленной серной кислотой. Продукт с выходом 90/o перекристаллизовывают с получением чистого продукта, т. пл. 185-188 С.

Если гидроокись натрия и тетраметиламмонийхлорид или тетраметиламмонийгидроксид используют вместо Тритона В. в вышеуказанном примере, получают инденилиден-3-уксусную кислоту.

Также, если 5-фтор-2-метил-1-(p—

-метилсульфинилбензил ) инден используют вместо соответствующего соединения в вышеуказанном примере, получают 5-фтор-2-метил-1- (p -метилсульфинилбензил) инденилиден-3-уксусную кислоту.

Пример 4. 5-.фтор-2-метил-l-(р -метилтиобензилиден) инден-3-уксусная кислота.

Суспензию из 34,2 г 5-фтор-2-метил-1-(р -метилтиобензил)инденилиден-3-уксусной кислоты (из примера 3) в

342 мл ледяной уксусной кислоты и

137 мл концентрированной НС перемешивают в атмосфере азота при 90 C в течение 10 ч. Смесь охлаждают 2-3 ч при комнатнрй температуре и выдерживают еше 3 ч при 20-25 С. Затем фильтруют, промывают смесью уксусная кислота: вода

70:30 (около 100 мл), затем промывают водой для удаления избытка кислоты. По-! о лучают 93% продукта, т. пл. 180-183 С.

96 10 кислоты. Растирают полученный каучукообразный продукт с гексаном, получают метиловый эфир 5-фтор-2-метил-1-(n—

-метилтиобензил ) инденилиден-3-уксусной кислоты), т. пл. 62,5-64 С.

Суспендируют 34,2 r метилового эфира 5-фтор-2-метил-1-(n -метилтиобензил ) инденилиден 3-уксусной кислоты в 342 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивают полученную смесь в 137 мп концентрированной соляной кислоты в атмосфере азота при 90 С в течение 10 ч. Медо пенно охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры (2-3 ч) и выдерживают реакционную смесь при 2025 С еше в течение 3 ч. Фильтруют полученную 5-фтор-2-метил-1-(и -метилтиобензилиден ) инден-3-уксусную кислоту и промывают смесью уксусной кислоты и воды в соотношении 70: 30 (примерно

100 мл), затем промывают водой для удаления избытка кислоты; полученный продукт имеет т, пл. 180-183 С. о

Перемешивают 17 г (50 ммоль) 5-фтор-2-метил-1-(пара -метилтиобензилиден)инден-3-уксусной кислоты, 94 мл хлороформа и 40 мл уксусной кислоты в атмосфере азота при 30 С. К этой смеси добавляют 5,4 мл 9,6 н. Н О (51 ммоль) в течение 1 мин. Нагревают реакционную смесь до 35 С в течение 6 ч. Добавляют

127 мл воды, отделяют хлороформный спой и KQHUBHTpHpóþò в вакууме. Кристаллизуют остаток. из 75 мл этанола. Охлажо дают полученный продукт до 0-5 С и о

I фильтруют, т. пл, 183-185 С.

Формула изобретения

Способ получения 5-фтор-2-метил-1-

-(и -метилсульфинилбензилиден ) инден-3-уксусной кислоты или ее солей, вклю,чаюший преврашение 5л ттор-2-метилинданона в 5.-фтор-2-метил-1-(n -метилтиобензил)инден, последуюшую его конденсацию с карбоновой кислотой или ее производным в присутствии основания и стадию окисления, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, 5-фтор-

-2-метилинданон подвергают взаимодействию с реактивом Виттига, содержашим и -метилтиобензильную и и-метилсульфинилбензильную группы, и полученный при ,этом 5-фтор-2-метил-1-(и -R-бензилиден) индан, где R - метилтио- или метилсульфинил, изомеризуют в 5-+гор-2-метил-1-(и — й. -бензил)инден, где R имеет вышеуказанное значение, который конденсйфуют с глиоксиловой кислотой, ее солью или эфиром, и образовавшуюся 5-фтор-29 3710

Также, если 5-фтор-2-метил-1- (р

-метилсульфенилбензил)инденилиден-3-уксусную кислоту применяют в вышеуказанном примере вместо соответствуюшего метилтиосоединения, получают 5-фтор-2-

-метил-1-(р-метилсульфинилбензилицен) инден-3-уксусную кислоту. Реакцию можно провести в апротонном растворителе, например, 1,2-дихлорэтане при избыточ-ном давлении 100 атм газа НСР при 10

50-100 С.

Пример 5. 5-фтор-2-метил-1-(p -метилсульфинилбензилиден ) инден-3 уксусная кислота.

17 г (50 ммоль) полученного вешест- 15 ва перемешивают в 94 мл хлороформа и

40 мл уксусной кислоты в атмосфере азота, температуру доводят до 30 С, доо бавляют 5,3 мл 9,6 н. водного раствора

НоО (51 ммоль) в течение 1 мин. Тем- 20 пературу доводят до 35 С и выдерживао ют при этой температуре 6 ч. Затем добавляют 125 мл воды и слой СНСР концентрируют до небольшого объема в вакууме. Остаток кристаллизуют из 75 мл 25 этанола и охлаждают до 0-5 С. После выдеркки при 0-5 С продукт фильтруют и промывают 15 мл холодного (О5 С) этанола и сушат в вакууме при 80оС.

Выход 16,3 г (92;4), т. пл. 183-185 С.

Также, если перйодат натрия или ги3 похлорит калия применяют вместо перекиси водорода в вышеуказанном примере, получают целевой продукт.

Пример 6. 5-фтор-2-метил-1-(р -метилтиобензилиден ) инден-3-уксусная кислота.

Суспензию из 34 г 5-фтор-2-метил-1-(р -метилтиобензил)инденилиден-3-ук сусной кислоты в 150 мл этилендихло- о рида нагревают до 70 С в эмалированном автоклаве. Вводят безводный сероуглерод до повышения давления до 6 атм.

Смесь перемешивают при этих условиях в течение 10ч и затем отводят газ. Проо .дукт охлаждают цо 0-5 С, через час фильтруют и промывают свежим этилендихлоридом, Выход продукта 80 .

Пример 7. Добавляют 147 моль (41 8 г) 5-фтор-2-метил-1-(пара-метил»

50 тиобензил)индена к 75 мл метанольного раствора Тритона В (26,6 г; 158,8ммоль и нагревают полученную смесь в атмосфере азота до 35оС. Добавляют 17,1 метилового эфира глиоксалевой кислоты (194 ммоль) и нагревают полученную смесь до 50-55оС в течение 1 ч. Разбавляют смесь в 250 мл воды и окисляют с помошью разбавленной серной

11 97

-метил-1-(n — Я -бензил)инденилиден-3-уксусную кислоту, если R -метилсульфинил, изомеризуют или, если Р -метилтиогруппа, в любой последовательности окисляют или изомеризуют.

1096 12

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

l. Патент США Й 3732292, кл. С 07 С 147/00, опублик. 1973

5 (прототип ) .

Составитель Т. Левашова

Редактор С. КрупенинаТехред Л.Пекарь Корректор Г. Огар

Заказ 8445/80 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушсхая, наб. д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения 5-фтор-2-метил-1-(п- метилсульфинилбензилиден)-инден-3-уксусной кислоты или ее солей Способ получения 5-фтор-2-метил-1-(п- метилсульфинилбензилиден)-инден-3-уксусной кислоты или ее солей Способ получения 5-фтор-2-метил-1-(п- метилсульфинилбензилиден)-инден-3-уксусной кислоты или ее солей Способ получения 5-фтор-2-метил-1-(п- метилсульфинилбензилиден)-инден-3-уксусной кислоты или ее солей Способ получения 5-фтор-2-метил-1-(п- метилсульфинилбензилиден)-инден-3-уксусной кислоты или ее солей Способ получения 5-фтор-2-метил-1-(п- метилсульфинилбензилиден)-инден-3-уксусной кислоты или ее солей 

 

Похожие патенты:
Наверх