Способ кристаллизации декстрана

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических . Республик ()973545 (61) Дополнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено 03 ° 12 ° 80 (21)3210838/23-05 с присоединением заявки Нов

У11М Кп з

С 08 В 37/02

С 08 Ь 5/02

А 61 К 31/715 (23) Приоритет

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (gg) УДК 547. 458 (088.8) Опубликовано 151182. Бюллетень М42

Дата опубликования описания 15.11.82 (72) Авторы изобретения

Н.Н.Авсенев и P.Ã.Æáàíêoâ

Ордена Трудового Красного. Знамени институт физики AH Белорусской CCP "- - ../ (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ ДЕКСТРАНА

Изобретение относится к физической химии полимеров, в частности к структурной модификации полисахаридов и может быть использовано для быстрого получения кристаллических препаратов декстрана, которые могут найти применение в медицине.

Наиболее близким к предлагаемому является способ кристаллизации декстрана, включающий испарение раствора декстрана в полярном растворителе (воде, диметилсульфоксиде или формамиде) с последующей сушкой в зависимости от растворителя при 20-40 С в течение 240-1600 ч (1).

Однако этот способ не позволяет получить кристаллические образцы за более короткое время, так как с увеличением скорости сушки степень кристалличности получаемого образца уменьшается. Например образцы, полученные. при сушке водных растворов в течение

12 ч, остаются аморфными. Это обусловлено тем, что декстран является конформационно-лабильным полимером.

При этом многие упорядоченные конформации, которые могут реализоваться в кристаллическом состоянии, имеют близкие свободные энергии. Это значительно затрудняет процессы кристаллизации из растворов и требует больших затрат времени для их осуществления.

Цель изобретения — сокращение времени кристаллизации,декстрана.

Поставленная цель достигается тем, что в способе кристаллизации декстрана, включающем испарение его раствора в полярном растворителе с последующей сушкой, в раствор декстрана вводят хлористый калий до содержания его в растворе 0,1-3 моль/л, выдерживают полученный раствор при комнатной температуре 30-40 мин, а сушку осуществ» ляют в вакууме 15-40 мин при 50-55оС, Остающиеся в сухом кристаллическом препарате соли в случае необходимости могут быть экстрагированы спиртами.

Введение в растворы добавок щелочно-галоидных солей приводит к нарушейию конформационного равновесия, существовавшего в растворе без добавок. При этом за 30-40 мин стабилизируется одна из возможных упорядоченных конформации,которая в дальнейшем реализуется в кристаллическом состоянии. Кристаллизация птзоводится

973545 в условиях, обеспечивающих сохранение стабилизированной в растворе упорядоченной конформации - температура не превышает 55 С, время сушки — не более 40 мин. При более высоких температурах восстанавливается конформа- 5 ционное равновесие, существовавшее в растворе беэ добавок соли, что приводит к существенному снижению степени кристалличности получаемых образцов. 10

На фиг. 1 приведены спектры комбинационного рассеяния кристаллическихобразцов, полученных предлагаемым и известным способами, а также спектр аморфного декстрана; на фиг. 2 — спек15 тры кристаллических образцов, эакристаллизованных из растворов с различной концентрацией добавки соли; на фиг. 3 — спектр водного раствора декстрана, а также его растворов в воде 20 и формамиде, выдержанных после введения добавок соли.

Параметры примеров выполнения способа приведены в таблице.

Пример . Проводят кристал- 25 лизацию декстрана из водного раствора с весовой концентрацией 9 1%. B этот раствор при комнатной температуре вводят добавку соли КС1 3 моль/л раствора. Образец перемешивают в течение 5 мин и выдерживают при комнатной температуре 35 мин. Полученный образец помещают в вакуум и сушат

30 мин при 50 С и остаточном давлении 9 мм рт.ст. Оставшуюся в образце соль зкстрагируют метанолом при комнатной температуре.

Рентгенографическое исследование полученного кристаллического порошка проводят в рентгеновской камере

ВРС-3. После экстракции соли на рент-4О генограммах исчезают узкие интенсивные кристаллические рефлексы КС1 и появляются более широкие рефлексы кристаллического декстрана. Для .контроля за ходом кристаллизации сняты 45 также спектры комбинационного рассеяния полученных образцов, (фиг. 1);

Образцы находятся в стеклянных запаянных капиллярах. Стрелками на фиг. 1 отмечены наиболее существен- 50 ные спектроскопические изменения, возникающие в процессе кристаллизации и отлищающие кристаллические образцы от аморфного (фиг. 1.1) . Спектры полученного кристаллического об- 55 раэца (фиг. 1 Ш, образец после экст-: ракции соли) и образца, закристаллиэованного известным способом при нагревании водного раствора в течение

2 ч при 80 С с последующей сушкой при о

20 С в течение 240 ч (фиг. 1 П ) сходны как по частотам, числу колебательных линий, так и яо их относительным интенсивностям. Это свидетельствует об идентичности упоряцоченных конформаций для обоих кристаллических образцов, что, в свою очередь, свидетельствует о близкой степени кристалличности полученных образцов. Экстракция соли не оказывает влияния на спектр полученного образца (фиг. 1 ill и фиг. 2 П).

При уменьшении концентрации соли до 1 моль/л степень кристалличности полученных образцов уменьшается в незначительной степени. Этот факт проиллюстрирован на фиг. 2, на которой приведены спектры образцов, закристаллизованных в одинаковых условиях — при 52 С в течение 15 мин и остаточном давлении 8 мм рт.ст. из водных растворов с добавкой КС1

1 моль/л (фиг. 2 .1) и 3 моль/л (фиг..

2. П, образец беэ экстракции соли).

При использовании в качестве полярного растворителя формамида указанная упорядоченная конформация декстрана стабилизируется в раство- ре при концентрациях КС1, лежащих . в пределах 0,1-0,3 моль/л, что видно из сравнения спектров растворов в формамиде с добавкой 0,2 моль/л КС1 (фиг. 3 Ш), в структурно-чувствительной области, свободной от наложения полос формамида) и водного раствора с добавкой 2,2 моль/л КС1 (фиг. З.П), выдержанных при комнатной температуре. Стрелками отмечены наиболее существенные спектроскопические изменения, появляющиеся после введения в исходный раствор (фиг. 3.1) добавок соли и свидетельствующие о стабилизации в растворе упорядоченной конформации макромолекул декстрана.

Использование предлагаемого способа кристаллизации декстрана обеспечивает по сравнению с известными значительное сокращение времени кристиллизации без снижения качества конечного продукта, что позволяет испольэовать, кристаллические декстраны как основу для разработки лекарственных препаратов и может оказаться полезным в усовершенствовании технологии производства препаратов на основе декстрана.

973545

Концентрация добавки КС1, моль л

Время выдерживания раствора мин

Температура сушки, Растворитель

9 9 и/п

Время сушки мин

Примечание

40 . 55

Без добавки соли

Вода

3,0

15 52

3,0

30 50

4 -"- 2,8

40 55

5 -"- 1,0

15 52

6 -"- 1,8

30

7 Форма- 0,3 мид

40 55

8 -"- 0 2

40

9 -"- 0,1

40 55

Формула изобретения

Способ кристаллизации декстрана, выключающий испарение его раствора в полярном растворителе с последующей сушкой, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью сокращения времени кристаллизации, в раствор декстрана вводят хлористый калий до содержания его в растворе

0,1-3 моль/л, выдерживают полученАморфный образец, рентгенограмма 9 1,,KP спектр (фиг.1.1) Кристаллический образец беэ экстракции соли, рентгенограмма 9 2, КР спектр (фиг.2.П) Кристаллический образец с час тичной экстракцией соли метанолом, рентгенограмма 9 3, 4

КР спектр (фиг. 1. ill)

Кристаллический образец, полная экстракция соли смесью эталона с глицерином, рентгенограмма 9 5

Кристаллический образец без экстракции соли, КР спектр (фиг. 2.1)

Кристаллический образец с частичной экстракцией соли метанолом, рентгенограмма 9 б

Кристаллический образец, экстракция соли метанолом

Кристаллический образец, экстракция соли метанолом

Кристаллический образец, экстракция соли метанолом ный раствор при комнатной температуре 30-40 мин, а сушку осуществляют в вакууме 15-40 н при 50-550С.

Источники информации, 40 принятые во внимание при экспертиз

1. Киселев В.П., Царевская Т.lO °, Вирник А.Д., Роговин З.A. О фазовых превращениях декстрана. Высокомолеку-, лярные соединения, 1976, Ъ8, cep.A, 9 1, с. 234-239 (прототип ).

973545

Уиз.2 Вао 1600 f400 гОВ 1а 800

Фи . 3

BHHHIIH Заказ 8610/26 Тираж 514 Подписное

Филиал ППП "Патент", r.Óæãoðîä, ул.Проектная,4

1Ид 1К

УИ ИО H М