Способ получения аминозамещенных 4,5,6,7-тетрагидро-1н/или 2н/-индазолов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ (п)976848

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 О 231/56 (22) Заявлено 20.01 81 (21) 2,786155/3230702

23-04 (23) Приоритет 28. 06. 79(32) 22 А1. 79

Государственный кемнтет

СССР на делам нзабретеннй н аткрьпнй (31) 5064 (331 США

Опубликовано 23.11. 82;Бюллетень № 43 (53) УДК 547. .779.07 (088.8) Дата опубликования описания 23.11,82

Иностранцы

Николас Джеймс Бах и Эдмунд (США) Карп КорнФел1

1 ц", фирма

Компани" (72) Лвторы изобретения

Иностранная

"Зли Липли энд (7 l) Заявитель (США) (54) СПОСОБеПОЛУЧЕНИЯ АИИНОЗАИЕЩЕННЫХ

4,5,6,7,-ТЕТРАГИДРО-1Н(ИЛИ 2Н)ИНДАЗОЛОВ вА

Изобретение относится к способам " получения аминозамещенных 4,5,6;.

7-тетрагидро-1Н (или 2Н)индазолов общей формулы

Н z Инт

I нМ, СН Ji д б 11 А являющихся промежуточными продуктами в органическом синтезе .

Известен способ получения аминов из карбонильных соединений (например кетонов) и аминов (1 ).

" Цель изобретения - синтез новых промежуточных продуктов для органического синтеза.

С

Поставленная цель достигается предложенным способом получения сое. динений указанной формулы, заключаю щимся в том, что соединение формулы р A

2 подвергают взаимодействию с ацетатом аммония и цианборгидридом натрия в среде метанола с выделением целевого продукта.

Соединения, представленные формулами (IA) и ПА), являются,таутомерами, т.е. в растворе они существуют в динамическом равновесии с процентным содержанием заданного тауме10 1ра в смеси в зависимости как от окружающей. среды, так и электронных сил .

Формула (IA) представляет собой

1Н-индазол, формула (А)- 2Н-индазол . Многие из промежуточных продуктов, используемых для приготовления соединений формул (1А) и 01А), также являются таутомерами., фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и соединений формул ,(А) и (А) включают соли, получаемые из нетоксичных неорганических киспот,таких как соляная, азотная, фосфорна иая, серная,бромистоводородная, иоди сто3 976848 .водородная, азотистая,фосфористая кислоты и аналогичных,а также соли, получаемые из нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенил замещенные алкановые кислоты, оксиалкановые и алкандиоиовые кислоты, ароматические и ароматические сульФо-кислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли, таким образом, вклю- >о чают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, монокислые фосфаты, метафосфаты, пирофосфаты,.хлориды, бромиды, иодиды, фториды, ацетаты, i5 пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, форматы, изобутираты, капраты, гептпноаты, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, субери" нат,себацинат,фурамат,малеат,манде-. ув лат,бутин-1,4-диоат,гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, 1 дини тробензоат, оксибензоат, метоксибен зоат, фталат,. терефталат, бенхосульфонат, толуолсульфонат, хлор- 25 бензосульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилО бутират, цитрат, лактат, -оксибу тират, гликоллят, малат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, наф- зВ талин -1-сул ь фон ат, нафталин -2-сул ьФонат и аналогичные соли.

Присутствие заместителя при С-5 или С-6 в индазольном кольце..вводит центр асимметрии в эти молекулы.

Таким образом, соединения, представляемые формулами (IA) и (llA), включают два оптические изомера, находящиеся в виде d 3 пары или рацемата. ®

Расщепление d 2 пары соединений пред„" лагаемого изобретения на их оптические антиподы может быть достиг-, нуто с помощью известных приемов.

50 отличающийся тем, что соединение формулы з5 r0 Х,, 0

Пример 1, Приготовление

d1-6-амино-4,5,6, 7-тетрагидро-1Ниндазола и dl -б-амино-4,5,6,7-тет,рагидро-2Н-индазола.

Восемь грамм й1-6-оксо"4,5,6,7тетрагйдро-1Н-индазол-гидрохлорида плюс гидрохлорида его 2Н-таутомера (полученных с помощью реакции метатезиса из указанного метансуль"

Фоната примера Е) и 30 г ацетата аммония растворяют в 400 мл метанола, к которому добавляют 2.;9 г

4 цианборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в .атмосфере, азота в течение примерно 1 дня, после чего ее выливают в избыток 1 н. водной соляной кислоты, Водный слой экстрагируют эфиоом и эфирный экстракт удаля.ют. Водный слой подщелечивают разбавленной водной гидроокисью натрия, а основной слой экстрагируют несколько раз смесью растворителей:хлороформом и изопропанолом. Органические экстракты объединяют, и объединенные экстракты промывают насыщенным водным хлористым натрием, а затем. сушат. Упаривание растворителя дает остаток, включающий

dВ-,б-амико-1,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол и 0И-амино-4 5 6 7-тетрагидро-2Н-индазол. Остаток растворяют в 200 мл этанола, и этанольный раствор добавляют по каплям при перемешивании к 7,7 мл 12 н.водной соляной кислоты. Получающуюся смесь концентрируют в вакууме, давая равновесную смесь dl-б-амино-4, 5,6,7-тетрагидро- 1Н-индазол-дегидрохлорида и dl-б-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-дигидрохлорида, плавящуюся при 275-280ОС с разложением после перекристаллизации из этанола; Выход 4,20 г.

Анализ: Вь1числено: С 40,02; Н 6,24;)

И 20,00.

Найдено; С 39,74; Н 6,04; и 19,80. I

Формула изобретения

Способ получения аминозамещенных

4,5,6,7,-тетрагидро-1Н(или 2Н)индазолов формулы

976848

Составитель Г. Жукова

Текред Л.Пекарь Корректор 0, Зилак

Редактор В. Данко

Заказ 9026/80 Тираж 445 Под эсное

ВВНИИПИ Государственного комитета СССР

rio делам изобретений и открытйи

113035, Москва, Ж-35, Рауачкая на6., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул . Проектная, 4

5 подвергают взаимодействию с ацетатом аммония и цианборгидридом нат.рия в Среде метанола с выделением целевого продукта °

И сточни ки информации . принятые во внимание при экспертизе

Бюлер К.; Пирсон Д. Органические синтезы.4 . 1,М. "Мир", 1973,с.486.