Способ получения 2,2,6,6-тетраметил-4-( @ -оксиэтил)- пиперидина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Соеетскив

Социалистических

Республик

«Ä979340 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 27 ° 07. 81 (2т) 3325863/23-04 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет

Опубликовано 07.1282. Бюллетень ¹ 45

Дата опубликования описания 07, 12. 82

151} М. Кп.з

С 07 D 211/22

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

}53} УДК 547. 824..07 (088,8) L

A.Á.Øàïèðî, И.Б.Эрман, С.E.Ãóëûé, 3.A.Êðàâ×åíêî и И.С.Аульченко (72) Авторы изобретения

Всесоюзный научно-исследовательский институт синтетических и натуральных душистых вещеСтв..=. и Ордена Ленина институт химической физики

АН СССР (71) Заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,2,6,6-ТЕТРАИЕТИЛ-4-((-ОКСИЭТИЛ)-ПИПЕРИДИНА

CH2C00Åt

0 и ЗРСНйСООЕ1

2а Ганзами

ОН

ОН

2 н /и(га) ЫА!Н4

Недостатками этого способа явля- большой расход дорогостоящего плаются низкий выход целевого продукта, тинового или палладиевого катализа30

Изобретение относится к способу получения 2,2,6,6-тетраметил-4-((-оксиэтил)-пиперидина — полупродукта для синтеза темехина, широко применяемого в качестве ганглиоблокирующего и гипотензивного средства.

Известен способ (1) получения

2,2,6,6-тетраметил-4-(р-оксиэтил)—

-пиперидина (I), заключающийся в том, что 2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидин (триацетонамин) (й ) подвергают взаимодействию с этиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии цинка в среде бензола (реакция Реформатского), на полученный при этом

2,2,б,б-тетраметил-4-окси-4-карбэтоксиметилпиперидин (ф.) действуют тионилхлоридом, образовавшийся 2,2, б,б-тетраметил-4-карбэтоксиметилз

-й -дегидропиперидин ((y ) восстанавливают алюмогидридом лития до

2,2,б,б-тетраметил-4-(p-оксиэтил)-й -дегидропиперидина (у), который гидрируют 30 ч с платиновым или палладиевым катализатором (в количестве 1 r на 10 г продукта) в 2,2,6,6-тетраметил(р-оксиэтил)-пиперидина.

Выход целевого продукта составляет 39% в расчете на исходный триацетонамин. Схема- реакции

979340

Наиболее близким к предлагаемому является лятистадийный способ(.2)лолуМС С0ОК

НС COOK C

itC1 кона маек coopt

Ы2/УС

15ч

ОН

ОМе

МеОП t iA1N

4 бал. заир У

Н Ы Н

Щ Lx 1

Х кап, cnupm (3 стаРия) кацап, 100-1ВО.Ы

Я,1

0 (У стадия) I

Ы

60 Ы2) 3( (Я стааия) М

Т

Прн нагревании 2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-оксипилеридина в качесттора, связанный с необходимостью гидрирования эндоциклической двойной связи в соединении (), а также использование огнеопасного алюмогидрида лития.

На первой стадии триацетонамин (tt ) конденсируют с циануксусным 25 эфиром, полученный продукт (Vt ) гидрируют в течение 6-7 ч на платиновом или палладиевом катализаторе до (2,2,6,6-тетраметил-4-пилеридил) циануксусного эфира (Vtt ). 3p

Последний кипячением с концентрированной НСе в течение 15 ч переводят в (2,2,б,б-тетраметил-4-пиперидил) уксусную кислоту (Vttt ), которую в течение 8 ч кипятят с метанолом и полученный метиловый эфир (tx ) восстанавливают алюмогидридом лития до 2,2,6,б-тетраметил- 4-(p-оксиэтил)пилеридина (I). Все превращения от (Й ) до (8 ) проводят без выделения 4О промежуточных продуктов. Выход эфира (Б ) составляет 48,5% от теоретического, считая на исходный триацетонамин (A ). occT Ho eHHe 4tnp (Ix ) алюмогидридом лития проходит с

93%-ным выходом.

Выход 2,2,б,б-тетраметил-4-(р-оксиэтил)-пиперидина (I) составляет

45% в расчете на исходный триацетонамин °

Недостатками указанного способа являются низкий выход целевого продукта, технологическая сложность, обусловленная использованием огнеопасного алюмогидрида лития и метанола, большая продолжительность процесса (30 ч) .

Цель изобретения — повышение выхода 2,2,б,б-тетраметнл-4-(р-оксиэтил}-пиперидина и интенсификация процесса.

Указанная цель достигается cctгласно способу получения 2,2,6,6тетраметил-4-(р-оксиэтил)-пиперидина, заключающемуся в том, что 2,2,6, 6-тетраметнл-4-липеридон обрабаты- 65 чения указанного соединения, который позволяет снизить расход ллатинового или палладиевого катализатора и несколько повысить выход продукции.

Согласно этому способу 2,2,6,6-тетраметил-4-(p-оксиэтил)-пиперидин (I) получают из триацетонамина (й ) по схеме вают ацетиленом в жидком аммиаке в присутствии спиртовой щелочи (I стадия), полученный 2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидин нагревают лри 100-180ОC в присутствии эфира ванадиевой кислоты (й стация), полученную смесь 2,2,б,б-тетраметил-4-пипарилиден) -ацетальдегида и (2,2,б,б-тетраметил-4-Д -дегидролиз перидил) ецетальдегида гидрируют в присутствии никелевого катализатора при 80-130 С и начальном давлении водорода 90-150 атм (tit стадия).

Схема реакции

979340

Пример 5. Смесь 12,0 г

2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидина, 200 мл ортоксилола, 1,5 r трибутилортованадата и 2 r дифенилсиландиола1 нагревают (120122ьС) при перемешивании в течение

4 ч, после чего обрабатывают, как в примере 2. Выход смеси альдегидов (RT) и (ХП) 3,8 г (32%).

Пример 6. Получение 2,2,6,6тетраметил-4-(р-оксиэтил)-пиперидина 5,0 г смеси (2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидилиден)-ацетальдегида ве эфира ванадиевой кислоты предпочтительно используют поливанадийорганосилоксан, 1-оксованадатран или триалкилортованадат.

Зтинилирование (I стадия) заканчивается за 5 ч, выход 2,2„6,6-тет- 5 раметил-4-этинил-4-оксипиперидина (Х) количественный.

Вторую стадию (перегруппировку соединения Х) проводят в среде углеводорода (ароматического или алифатического), например в о-ксилоле, ундекане и др.

В зависимости от температуры и выбранного ванадиевого катализатора, перегруппировка длится 1-3 ч.

Наилучшие результаты получены с использованием в качестве катализатора поливанадийорганосилоксана, обеспечивающего выход смеси альдегидов (xII), (IIII ) до 67% в расчете на исходный карбинол (Х).

Третья стадия способа заключается в гидрировании смеси альдегидов (Х ) и (ХН ) водородом в присутствии скелетного никеля в спирте. Несмотря на различия в положении двойной связи в альдегидах (ф ) и (XII ), оба альдегида гидрируются за 3,5 ч с образованием одного и того же продукта, т.е. 2,2,6,6-тетраметил-4†(p-оксиэтил)-пиперидина (1) с высоким выходом (90%), считая на смесь альдегидов (xI) и (хя ) .

Таким образом, выход целевого продукта 2,2,6,6-тетраметил-4-(р-оксиэтил)-пиперидина при синтезе по предложенному способу достигает

60,3% в расчете на исходный триацетонамин (й ), что на 15% выше, чем по известному способу. Предложенный способ исключает использование огне- 40 опасного алюмогидрида лития и ядовитого метанола и позволяет тем самым упростить технологию процесса.

Бремя проведения процесса сокращается с 30 до 9,5 ч, т.е. более чем 45 на 20 ч. К преимуществам предлага емого способа относится также то, что полностью отпадает необходимость применения дорогостоящих платиновых и палладиевых катализаторов.

П р е р 1. Получение 2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидина (Х) .

В стальной автоклав емкостью 1 л помещают раствор 155 r триацетонамина (2,2,6,6-тетраметил- 4-оксопиперидина) в 150 мл этилового спирта, 250 мл 20%-ного раствора едкого кали в зтиловом спирте, 300 мл жидКОГО аммиака и, Охлаждая автОклав сухим льдом, насыщают реакционную .смесь ацетиленом при давлении 1418 атм, затем автоклав оставляют на

5 ч при 20 С. Выпавший осадок отделяют промывают водой до нейтраль1

65 ной реакции и сушат в вакууме, получают 181.г (выход 100%) 2,2,6,6.тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидина в виде белого,, кристаллического порошка, т.пл. 213 С.

Пример ы 2-5. Получение сме-. си (2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидилиден)-ацетальдегида (XI) и (2,2, 6,6-тетраметил-4-b -дегидропиперидил)-ацетальдегида (ХН ).

Пример 2. Смесь 12,0 г

2,2,6,6-тетраметил-4-этилин-4-оксипиперидина, 185 мл о-ксилола и 3,0 r поливанадийорганосилоксана, содержащего 4% ванадия, перемешивают в атмосфере азота постепенно (30-40 мин), повышая температуру смеси 100-146 С.

Смесь перемешивают при 146 С еше

1,5 ч, после чего о-ксилол отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют

350 мл гексана или петролейного эфира, смесь фильтруют, гексан удаляют в вакуум, остаток перегоняют, получают 6,05 г (выход 67%) смеси (2,2,6,6-тетраметил-4-пиперилиден)—

-ацетальдегида и (2,2,6,6-тетраметил3

-4- b -дегидропиперидил)-ацетальдегида в соотношении примерно 3:1, т.кип. 85-93 С (2 мм рт.ст.), rl O 1,5098.

Пример 3. Смесь 12,0 г

2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидина, 210 мл о-ксилола, 0,8 r

1-оксованадатрана и 1,5 r дифеиилсиландиола перемешивают в атмосфере азота постепенно (в течение 1 ч), повышая температуру смеси от 100 до 146 С. Смесь перемешивают при

146ОС еще 2 ч, после чего обрабатывают как в примере 2, получают 6,3 г (выход 52,5%) смеси альдегидов (Х1 ) и (Х ). .

Пример 4. Смесь 12,0 г

2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидина, 210 мл уыдекана, 3,0 r поливанадийорганосилоксана и 1,5 r дифенилсиландиола перемешивают в токе азота постепенно (в течение

0,5 ч), повышая температуру смеси

100-180 С. Смесь выдерживают 20 мин при 180ОС, после чего разгоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип.85-94 С (2 мм рт.ст.), получают 5,9 г (выход 49Ъ) смеси альдегидов (Xt ) и (XII ) .

979340

Составитель Ж,Сергеева

Техред E.Õàðèòoí÷èê

Редактор А.Долинич

Корректор М.Коста

Заказ 9268/1 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 (ХI) и (2,2,б,б-тетраметил-4- а -дегидропиперидил)-ацетальдегида (ЯЙ) в

15 мл этилового спирта гидрируют в присутствии 1 r скелетного никеля во вращающемся стальном автоклаве емкостью 50 мл при начальном давлении водорода 90 атм и 130 С, После поглощения расчетного количества водорода (примерно через 3,5 ч после начала нагревания), автоклав охлаждают, смесь отделяют от катализатора, (Р спирт отгоняют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из гексана, получают 4,6 r (выход 90%) 2,2,6,6тетраметил-4-(я-оксиэтил)-пиперидина, т.пл. 67-68 С„ строение продукта (5 подтверждается данными ИК- и ПМР" спектров.

Пример 7. Получение 2,2,6,6тетраметил-4-(р-оксиэтил)-пиперидина осуществляют в условиях примера 6, 20 но гидрирование проводят при начальном давлении водорода 150 атм и 80 С. о

Выход целевого продукта (I) составляет 89%.

Предложенный способ позволяет уве- 25 личить выход целевого продукта на

154, сократить длительность процесса более чем на 20 ч, исключить использование огнеопасного алюмогидрида лития и ядовитого метанола, 30

Формула изобретения

1. Спсеоб получения 2,,2,6,6- тетраметил-4-((-оксиэтил)-пиперидина из 2,2,6,б-тетраметил-4-пиперидона, .отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и интенсификации процесса, 2,2,б,б-тетраметил-4-пиперидон обрабатывают ацетиленом в жидком аммиаке в присутствии спиртовой щелочи, полученный 2,2,б,б-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидин нагревают при 100-180 С в присутствии эфира ванадиевой кислоты и полученную смесь (2,2,б,б-тетраметил-4-пиперидилиден) -ацетальдегида и (2,2,6,6тетраметил-4-ьэ-дегидропиперидил)— ацетальдегида гидрируют в присутствии никелевого катализатора при 80-130 С и начальном давлении водорода 90150 атм.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве эфира ванадиевой кислоты при нагревании 2,2,б,б-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидина используют поливанадийорганосилоксан, 1-оксованадатран или триалкилортованадат.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Никитская Е.С. и др. Синтез

2,2,б,б-тетраметилхинуклидина.— Химия гетероциклических соединений, 1971, Р 2, с. 230.

2. Авторское свидетельство СССР

9 267633, кл. С 07 D 453/02, 1968 (прототип) .