Способ получения производных пурина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К AkfEHTV

Союз Советских

Социалистических

Республик (и)980623 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 О 473/16

С 07 О 473./18

//A 61 К 31/52 (22) Заявлено 29,12. 77(21) 2455681/

2559954/23-04 (23) Приоритет 01.03.77 (32) 01.03.76

1 (31) 7988/76 . (З31 Великобритания

Государственный комитет

СССР

Опубликовано 07.12. 823юллетень Х45

Дата опубликования- описания 07,12.82 ао делам хзобретвний и открытий (53) УДК 547. 857. .7.07(088.3) Иностранец

Ховард Джон Шаффер (СШД) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Дзе- Велкам Фаундейшн Лимитеф ---(Вели кобри тани я ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДННХ ПУРИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 или их солей, согласно которому спирт общей формулы, 0

З -С ок

X) где R 2 имеет указанные значения, или с ее ангидридом, или сложным эфиром, или гадоидангидридом с по«д p-g-g у следующим выделением целевого про2

2 II . дукта в виде основания или соли известными методами, Пример 1. Раствор 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина- (4,7 r) в ов 973-ной муравьиной кислоте (24 мл) 1

Изобретение относится к способу получения производных пурина, которые могут найти применение в медицине.

Известны способы получения сложных эфиров взаимодействием кислот, их галоидангидридов или ангидридов со спиртами 51 3.

Целью изобретения является синтез новых биологически активных производных пурина, Поставленная цель достигается способом получения производных пурина общей формулы

0 где R " - -окси- ияи аминогруппа;

R - водород, С>-С -алкил с пря2 мой или разветвленной цепью, нр Н; О-Om2- СКЛОН i

10 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы

3 98062 перемешивают при комнатной .темпера- туре в течение ночи. Янтарный раствор разбавляют приблизительно 200 мл сухого эфира и охлаждают. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, высушивают, перекристаллизовывают из сухого диметилформамида, получают 9-(2-формилоксиэтоксиметил)

:гуанин в количестве 3,6 r,т.пл. 225275 С, . 19

Пример 2. Раствор 2-амино-9-(2- оксиэтоксиметил)аденина (О 5y) в 973-ной мура вьиной кислоте (2, 5 мл) перемешивают на ледяной бане 3 ч и затем при комнатной. температуре 15 в течение ночи. Высушенный эфир (80 мл) добавляют в смесь, охлаждают. Осадок удаляют фильтрованием и растворяют в горячем ацетонитриле (125 мл), нерастворившийся осадок щ удаляют фильтрованием. фильтрат пропускают через колонку, содержащую силикагель (14 г) в ацетонитриле.

Колонку промывают сухим ацетоном и промывы выпаривают. Твердый оста- 2З ток перекристаллизовывают из ацетонитрила, Получают 2-амина-9-(2-формилоксиэтоксиметил)-аденин (93 мг, т.пл. 238-240 С ).

Пример 3. 9-(2-Гексаноилокси- З0 этаксиметил) гуанин, 9-(2-Оксиэтоксиметил)гуанин (1,0 г) растворяют в сухом диметилформамиде (70 мл), нагревают на паровой бане, раствор

35 затем охлаждают да комнатной температуры и добавляют высушенный пири дин (10 мл) и капроновый ангидрид (9,4 г). После перемешивания при ком- . натной температуре в течение четырех дней тонкаслойная хроматография (силикагель, в 101-ном метанолхлороформе) показала, что реакция закончена. )желтый реакционный раствор разбавляют этилацетатом до объема 800 мл

45 и охлаждают в течение нескольких дней. Белый порошок, который выпадает в осадок, отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из сухого ацеацетонитрила. Получают 400 мг(283) белых гранул, т.пл, 221-223"С.

П р и и е р 4. 9-(2-Тридеканоилоксиэтоксиметил) гуанин.

9- (2-Оксиэтоксиметил) гуанин (300 мг) нагревают в сухом формамиде (20 мл) и сухом пиридине (30 мл) на паровой бане да растворения, Растврр охлаждают до комнатной температуры,и до3 4 бавляют тридеканоилхлорид (0,93 q)

Раствор перемешивают при окружающей температуре до тех пор, пока хроматография в тонком слое не покажет окончание реакции путем исчезновения начального материала (48 ч). Раствор мгновенна выпаривают и оставшееся желтое масло кристаллизуют из ацетонитрила.. Получают кремово-желтый твердый продукт (375 мг) . ЯМР-анализ твердого продукта обнаружил присутствие нескольких соединений. Прозрачную смесь очищают на хроматаграфическай колонке.

Пример 5. 9-(2-Пропианилокси-. этоксиметил)гуанин, Смесь 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина (1,0 г) и .сухого диметилфармамида (50 мл) нагревают на паровой бане, пока большая часть твердого ве-. щества не растворится. Затеи смесь охлаждают до комнатной температуры.

Сухой пиридин (10 мл) и прапионовый ангидрид (2,9 мл) добавляют и смесь перемешивают дополнительно 18 ч.

Реакционную смесь затеи разбавляют этилацетатом и охлаждают. Образовавшиеся твердые частицы удаляют фильтрованием и кристаллизуют из диметилфармамида, Получают 9-(2-прапионилоксиэтоксиметил)гуанин (0,9 г), т.пл. 223-226 С.

П р и и е р 6. 9-(2-(2,2-Диметилпрапис илокси)этоксиметил)гуанин.

Смесь 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина (2,46 г 1, сухого пиридина (400 мл) и триметилуксусного ангидрида (6,5 мл) нагревают на паровой бане в общей сложности 33 дня. На

11-й день добавляют дополнительно пиридин (150 мл) и на 27-й день добавляют диметилформамид (50 мл), Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате. Нерастворимые твердые частицы удаляют фильтровани.ем и, растворяют в метанолацетоне, Добавляют силикагель (3 г) и растворитель выпаривают Остаток пропускают через колонку r. силикагелем (180 r) в ацетоне. За промываниями ацетоном, получением начальной фракции - 0"диацилированного материала последовала фракция, содержащая желаемый моноацилированный продукт, Ацетон выпаривают из этой последней фракции и остаток перекристаллизовывают из диметилформа0623 6

Получают 195,2 r дубильного твердо-" го вещества, т.пл. 225-227,5 С.

Формула изобретения

6Е О 6M2-dlts-6 6 Еу

0 где м мой или

-с я

CEÿ о-<<2 ®г()<

30 где К" 14меет указанные значения, подвергают взаимодействию с кисло» .той общей Формулы

22 4 о

ОК где К имеет укаэанные значения, или с ее ангидридом, или сложным эфиром, или галоидангидридом с последующим выделением целевого продуй45 та в виде основания или соли.

Приоритет по признакам:

0) . 03. 76 при К - водород;

01.0З.77 - по остальным признакам.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. И., "Химия", 1969 с, 343-352.

ВНИИПИ Заказ 9395/50 . Тираж 445 Подписное

5 98 мидацетони?рила. Получают 9- 2- (2,2-диметилпропионилокси)этоксиметил 3 гуанин (0,5 г, т.пл. 245-246 С).

П р и м e p 7. 9-(2-Пальмитоилоксиэтоксиметил)гуанин, 9-(2 Гидроксиэтоксиметил)гуанин (0,3 г) частично растворяют в сухом диметилформамиде (15 мл) и сухом пиридине (30 мл) нагреванием на паровой базе в течение получаса.

Смесь охлаждают на ледяной бане и при перемешивании добавляют (4,00) пальмитоил хлорида (1,1 г), Смесь

I оставляют при комнатной температуре и перемешивают 20 ч, в течение которых твердые частицы растворяются. Хроматография в тонком слое показывает количественное превращение исходного материала. Раствор разбавляют этилацетатом до объема

300 мл и охлаждают в течение ночи.

Фильтрованием выделяют белое твердое вещество в количестве 0,49 г.

Сырьевой материал кристаллизуют один раз из этияацетата, чтобы получить аналитически частый 9-(2-пальмитоилоксиэтоксиметил)-гуанин

ei количестве 190 мг (313),т.пл. 190210oС

Пример 8. 9-(2-Бутирилоксиэтоксиметил)гуанин.

Раствор метоксида натрия в сухом метаноле (10 мл) добавляют к метаноловому раствару 9-(2-гидроксиэтоксиметил)гуанина при комнатной температуре. Удаление растворителя в вакууме дает натриевую соль пурина в виде белого порошка, которую суспендируют в смеси зтилбутирата и сухого ДМФ (20 мл) и переносят для 40 обратного тока при помешивании, Поп сле 3,5 дн. большая часть твердого вещества растворяется, реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 2 N уксусной ки« слоте (15 мл).

Удаление растворителя в вакууме дает полутвердую массу, которая твердеет после обработки водой (15 мл) и 503А (этанол, денатурированный

64-ным метанолом,(15 мл ), с удалением растворителей в вакууме. Этот продукт супендируют в SDÇA (25 мл) отфильтровывают и сушат на воздухе.

Способ получения производных, пурина общей формулы к" - окси- или аминогруппа;

R - водород С -С -алкил с пряили разветвленной цепью, их солей, о т л и ч а ю щ и йтем, что спирт общей Формулы филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4