Способ получения 2-амино-или 2-тиозамещенных производных 4, 5-дифенилоксазола

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскнк

Социалистнчесииз

Республни (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 16 10 79 {21) 2834908/23-04 (23) Приоритет — (32) 17 ° 10 ° 78 (31.) 2882 5A/78 (33) Италия

Опубликовано 151282. Бюллетень № 46

Дата опубликования описания 15. 12. 82

Э (51) М. Кл.

С 07 D 263/46

С 07 D 263/48

//А 61 К 31/42

Государственный комитет

СССР но делам юобретеннй н .открытий (53) УДК 547 787 1.07 (088, 8) Иностранцы

Вальтер Маркони, Франческо Бартоли, Франк и Франческо Питталис (Италия) (72) Авторы изобретения

"Р Э; -1 О@у д

Ц . М3Щ

--Х11Яцгрц )

ВИРРА ;„.

Иностранная фирма Э.Н.И. Энте Национале Идрокарбури (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЙИНО-.ИЛИ 2-ТИОЗАМЕЩЕННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 4, 5-ДИФЕНИЛОКСАЗОЛА где я=0,1 или 2, n = =-0 или 1, и R окси, амино, алкиламино, морфолино,пиперидино, пйрролндино,амнноалкокси или

-алкиламиноалкоксирадикал, причем алкил содержит 1-4 атомов углерода, и при условии, что R4 не может быть

О. оксигруппой, когда n = 1, который заключается в том, что 4,5-дифенил-4-оксаэолин-2 -тион подвергают взаимодействию с соединением формулы

CH eH,03 где R — группа —,N И 0R 1 или группа-S СН СН OR, R — ацетил, пропионйл или олеил, R — атом водорода или имеет те. же значения, что

Соединения формулы (I) обладают противовоспалительной и анальгезирующей активностью.

Известен способ получения S-производных 2-тиол-4,5-дифенилоксазола формулы 25

X-.CK1(} 0}ь R»

S-СК,(СН1),—,(СО},—,а»

Изобретение относится к. способу

- получения новых химических соединений, конкретно к способу получения 2-амино- или 2-тиозамещенных производных

4,5-дифенилоксазола формулы т где Х вЂ” атом галонда, à m, n и Н4 имеют указанные значения, в органическом растворителе в присутствии акцептора галоидводорода . S-Производные 2-тиол-4,5-дифенилоксаэола обладают биологической активностью(1).

Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается основанным на известной реакции этерификации, (2) способом получения соединений форму982540 лы (1), который заключается в том, что соединение формулы К рЗ

СН.2СН20Н где В - группа - Я" или

СН СН,ОН

ЬС1 2СНОВ подвергают взаимодействию с хлор ан гидр идом или а н гидр идом у к с ус ной или пропионовой,или олеиновой кислоты, при условии, что если в соединеЪ 2С 20

15 ни и формулы (1 I ) R — группа —. . (. Н,СН,ОК его подвергают взаимодействию с экнимолярным количеством хлорангидрида 20 или ангидрида для получения соединения формулы (I), где R — атом водорода, а R4 — ацетил, пропионил или олеил, или избытком хлорангидрида или ангидрида для получения соединения формулы (I), где R u R — ацетил, пропионил или олеил.

Пример 1.

4, 5-дифенил-2- (2-оксиэтил-2 -этилацетат) -аминооксазол, 30

10 r 4,5-дифенил-2-бис-(2-оксиэтиЛ)-аминооксазола растворяют в 10 мл безводного ацетона. К раствору добавляют 3 r ацетилхлорида и 4 r триэтиламида. 35

Через несколько минут при комнатной температуре образуется осадок хлористого триэтиламмония. Через 1 ч прибавляют объем этилового эфира к реакционной смеси. Это ускоряет осаж-40 дение всей соли триэтиламмония, которая образуется в результате реакции.

Прозрачный раствор концентрируют и пропускают через колонку с силикагелем с использонанием элюирующей системы толуол/ацетон, 65:35. При элюировании получают три фракции.

Вторую фракцию упаринают досуха при помощи вакуумного насоса .и получают масло бледно-желтого цвета, которое пОсле некоторого времени затвердевает с получением твердого белого вещества с т.пл. 77-78 С. Спектроскопический и элементарный анализ подтверждает, что полученный продукт является 2-(2-оксиэтил-2 -этилаце- 55

I тат) -аминоо к саз олом. Выход 7 13 .

Пример 2. 4,5-дифенил-2-бис(2-этилацетат)-аминооксазол. 10 r

4, 5-дифенил-2-бис-(2-оксиэтил) -аминооксазола растворяют н 10 мл без- 60 водного ацетона, 9 г ацетилхлорида и

8 г триэтиламина добавляют к раствору. Смесь взаимодействует в течение примерно 1 ч при комнатной температуре. Наблюдают образование осадка 65 хлористого триэтиламмония. В конце реакции выделение соли в осадок заканчивают путем добавления объема этилового эфира. Полученный прозрачный раствор концентрируют и пропускают через колонку с силикагелем и элюируют системой толуол/ацетон, 65:35. Получают три фракции, первая из которых, самая богатая, упаринается досуха с помощью вакуумного насоса. Полученное желтое масло отверждается через несколько дней с получением белого твердого вещества, с о т.пл. 44-45 С. Спектрофотометрический и элементарный анализ, проводимый над порошком, подтверждает, что полученный продукт является .4,5-дифенил-2-бис-(2-этилацетат)-амино-ок сазолом. Выход 73%.

Пример 3. 4,5-дифенил-2-(2-окI сиэтил-2 -этилпропионат) -аминоксазол .

10 г 4,5-дифенил-2-бис-(2-оксиэтил)-аминооксазола растноряют в

10 мл безводного ацетона, 3,5 г пропионилхлорида и 4 г триэтиламина добавляют к раствору. Примерно через

1 ч выпавший в осадок хлористый триэтиламмоний отделяют фильтрацией °

Прозрачную жидкость концентрируют и пропускают через колонку с силикагелем с использованием н качестве элюирующей системы толуол/ацетон, 65:35.

После элюирования получают три фракции. Вторую фракцию, состоящую из

4,5-дифенил-2-(2-оксиэтил-2 -этилt пропионат) -аминооксазола, упаривают досуха при помощи вакуумного насоса с получением желтого масла. Выход 69%.

Пример 4. 4,5-дифенил-2-бисвЂ(2-этилпропионат)-аминооксазол.

10 г 4,5-дифенил-2-бис-(2-оксиэтил)-аминооксазола растворяют в

10 мл безводного ацетона. К раствору добавляют 10 r пропионилхлорида и

8 r триэтиламина. Через 1 ч реакции раствор фильтруют и концентрируют.

Продукт очищают путем пропускания его через силикагель в колонке и элюирования системой толуол/ацетон, 65:35. Фракцию, состоящую из 4,5-дифенил-2-бис-(2-этилпропионат)-аминооксазола, упаривают досуха и получают вязкое масло. Выход 74%.

Пример 5. 4,5-дифенил-2 21 — оксиэтил-2- этилолеат) -аминооксазол.

10 r 4, 5-дифенил-2- (2-оксиэтил)—

-аминооксазола растворяют в 10 мл безводного ацетона. К раствору добавляют 10 г хлористого олеина и 4 г триэтиламина. Раствор фильтруют после реакции в течение 1 ч при .комнатной температуре и раствор концентрируют. Продукт очищают путем пропускания его через колонку с силикагелем, элюируя толуол/ацетоном, 65:35.

Фракцию, содержащую 4,5-дифенил-2†(2-оксиэтил-2-этилолеаT)-аминоокса982540 зол, упаривают досука с получением желтого масла. Выход 77t

П р н м е р 6. 4,5-дифенил-2-бис-(2-этилолеат)-аминооксаэол.

10 r 4,5-дифенил-2-бис-(2-оксиэтил)-аяинооксазол растворяют в 10 мл безводного ацетона вместе с 30 г хлористого олеила и 8 г триэтиламина.

его фильтруют после 2-х ч реакции при комнатной температуре и продукт в растворе очишают путем пропускания

его через колонку с силикагелем. Его элюируют толуол/ацетон - системой., 65:35. Фракцию, содержащую 4,5-дифенил-2-бис-(2-этилолеат)-аминооксазол, высушивают под вакуумом с получением 15 желтого маслянистого остатка. Выход 72Ъ, Пример 7. 4,5-дифенил-2-(2— этилацетат)-тиооксаэол.

10 r 4,5-дифенил-2-(2-оксиэтил)- 2()

-тиоксазола растворяют в 10 мл безводного ацетона. 3 г ацетилхлорида и

4 г триэтиламина добавляют к раствору. его фильтруют после 1 ч реакции при комнатной температуре, раствор 25 концентрируют. Его очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируют системой толуол/ацетон, 80:20. Фракцию, содержащую 4,5-дифенил-2-(2-этилацетат)-тиооксазол упа ривают досуха.

Маслянистый осадок кристаллизуется после нескольких дней с получением белого порошка, имеющего т.пл.9698 С. Выход 75%. 35

Пример 8. 4,5-дифенил-2-(2-этилпропионат)-тиооксазол.

10 r 4,.5 дифенил-2-(2-оксиэтил)-тиооксазола растворяют в 10 мл безПротивовоспалительная активность, относительная эффективность

Анальгезнрующая активность

Токсичность

МЛД, Mr/кг

500

0,3

0,7

0,3

-ын

0,9

500

0,9

1,2

2 -NHCH з мн-Q

СН СН ()Н

4 Я

СН СН,ОСОЩ

5 — g (. Н СН ЖЖ Й

0,3

0,5

700

0,3

3,5

1200

1,5

1100

В качестве эталона сравнения при исследовании анзльгетической активности принимали 300 мг/кг веса тела орально введенного аминопири65 на.

В качестве эталона сравнения использовали противовоспалительную активность 100 мг/кг веса тела орально введенного фенилбутазона (его активность принимали за 1). водного ацетона, 3,5 r пропионилхлорида и 4 г трнэтиламнна добавляют к раствору. После 1 ч реакции раствор фильтруют и концентрируют. Продукт очищают путем элюирования через колонку с силикагелем, используя систему толуол/ацетон, 80:20, в качестве элюента. Продукт получают в виде вязкого масла при упаривании досуха фракции, содержащей 4,5-дифенил-2-(2-этилпропионат)-тиооксазол. Через несколько дней масло отв рждается с образованием порошка, имеющего т.пл. 38-40 С. Выход 70%.

Пример 9. 4,5-дифенил-2-(2-этилолеат)-.тиооксазол.

10 r 4,5-дифенил-2-(2-оксиэтил)-тиоюксазола растворяют в 10 мл безводного ацетона, 10 г хлористого олеила и 4 г триэтиламина добавляют к раствору. В конце реакции через час раствор фильтруют и концентрируют и продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле, как описано в предшествующих примерах. Получают желтое масло, состоящее из 4,5-дифвнил-2-(2-этилолеат) — тиооксаэола.

Выход 70%.

Противовоспалительную активность соединений формулы (I) исследовали на эдеме, вызванной на лапе животного, а анальгезирующую активность ис- . следовали визуально: а) испытание иа прищемление хвоста, б) испытание горячей пластинкой. Все соединейия испольэовали в количестве, равном

О, 33 KIA.

Биологическая активность соединений формулы (I) представлена в таблице.

982540

10 .Q

Составитель Н. Капитонова

Редактор А. Долинич Техред К.Мыцьо Корректор В. Бутяга

Заказ 9750/80 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, РаушСкая наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Из таблицы видно, что соединения примера 1 и 7 значительно менее токcH÷Hû, чем эталоны и обладают проти1 вовоспалительной и анальгезирующей активностью.

Формула изобретения

Способ получения 2-амино- или

2-тиозамещенных производных 4,5-дифенилоксазола формулы (I) То

СН вЂ” СН1 — OR где R - группа — Ы сн — ж -ек или группа — $СК1СКО)

1 ( где R — ацетил, пропионил или олеил, 20

R — атом во;цорода или имеет те же значения., . что. и R", о т. л. и ч à to шийся тем, что соедииение формуЛы (II) 3 СН СН ОИ где R — группа -М

СН СН ОН нли -5 СН СН ОН, подвергают взаимодействию с хлорангидридом или ангидридом уксусной,или пропионовой,или олеиновой кислоты, при условии,что если в соединении формулы (tt) СН OK

R> означает группу — К

СН. Си ОН

ego подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством хлорангидрида или ангидрида для получения соединения формулы (I) где R — атом водорода, а R — ацелит, пропионил или олеил, или избытком хлорангидрида или ангидрида для получения соединения формулы (I) где R" и R — ацетил, пропионил или олеил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 4001228, кл. С 07 D 263/46, опублик. 1977.

2. Бюлер К, Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир™, 1973, ч. 2, с. 288.

Способ получения 2-амино-или 2-тиозамещенных производных 4, 5-дифенилоксазола Способ получения 2-амино-или 2-тиозамещенных производных 4, 5-дифенилоксазола Способ получения 2-амино-или 2-тиозамещенных производных 4, 5-дифенилоксазола Способ получения 2-амино-или 2-тиозамещенных производных 4, 5-дифенилоксазола 

 

Похожие патенты:
Наверх