Способ получения производных бис-нитрозоуреидополиола

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (6! ) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 140778 (21) 2639450/23-04 (5) ) М. Кл. (23) Приоритет — - (32) 29 ° 12 ° 77 (31) уо-1386 (33) BHP

С 07 С 127/15

//А 61 К 31/17

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано 231282. Бюллетень № 47 (53) УДХ 547 ° 495 ° .4.07(088.8) Дата опубликования описания 23.1282 ...

Иностранцы

Тибор Хорват, Эндре Чаньи, Шандор Экхардт и Эмилиа Кирай (BHP) (721 Авторы изобретения

Иностранная фирма Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ. ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БИС вЂ НИТРОЗОУРЕИДОНОЛИО

Ш со llew снзсн2С1

А

ЯН - СО- ЩИ вЂ” СН,СИ,С1

Изобретение относится к способу получения новых соединений, конкретно к способу .получения новых производных бис-нитрозоуреидополиола общей формулы (I) С1СН СИ вЂ” Щ- СΠ— N — A-N — OO — N.— СнэСИвС1. в 2

Х Х Y где A означает открытоцепной полиол с 4-6 атомами углерода или циклический полиол с 6 атомами углеродат

I - I х,х,у,у — атом водорода или нитроэогруппа, при условии, что одновременно нитрозогрунпу могут означать

I только один радикал из пар х-х и у-у, которые обладают цитостатическими свойствами.

Известна 1,3-бнс-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина, которая обладает теми же свойствами, что и новые соединения, но уступает им по биологическому действию (1).

Целью изобретения является разработка способа получения соединений общей формулы (I), обладающих цитостатическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения, проиэволннк и ..-нитрозоурендополиола

I общей формулы (I), заключающемся в нитрозировании диуреидопроиэводного общей формулы (IT) где A имеет указанные значения, или его О-ацетильного производного, .после чего в соответствующем случае ацетильные группы гидролизуют водой в условиях процесса нитрозирования.

Нитрозирование осуществляют в присутствии неорганических или органических кислот нитратом щелочного

Металла, К Оа, К О4 или с помощью о нитрозилхлорида при 0-4 С. Выгодно использовать в реакции безводные органические кислоты, например фторуксусную кислоту, муравьиную кислоту или уксусную кислоту. Сырые и-нитрозопроиэводные очищают путем перекристаллизации и/или с помощью хроматографии f 2,Д.

П р и и е р 1. 1,4-Бис(3-(2-хлорэтил) -3-нитрозоуреидо) -1, 4-дидеэок си-D L-трейт.

К перемещиваемому раствору 16,55 r (0,05 моль) 1,4-бисГЗ-(2984406

-хлорэтил)-уреидо1-1,4-дидеэокси-D,L-трейта в 120 мл безводной трифторуксусной кислоты при 0-3 С приб. лизительно в течение 2 ч добавляют порциями 13,8 г (0,2 моль) порошкообразного нитрита натрия. После это,го перемешивают еще 3 ч при 0-4 С, непосредственно .после этого смешивают реакционную смесь с 1200 мл воды и продолжают перемешивать еще час и все охлаждают. Выпавшие крис таллы выделяют, промывают водой и эфиром и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора. Выход 9,2 г, т.пл. около 117-119 С (разл.) смесь рацематов. Из маточника после ночи выделяется 4,4 r кристаллов. Выход

69,8%.

Рассчитано: С 30,86; Н 4,63;

N21,,60; ;С8 18,22, С„ Н, Ы6О6СЕ (389,2)

Найдено,% С 30,90; Н 4,66; 20

N 21,69; С8 18,29.

Сырое N-нитроэопроизводное аспенивают на стеклянной фритте метиленхлоридом и промывают слоями, затем из смеси тетрагидрофуранметиленхло- 25 рида и из этилацетата перекристаллизовывают, Выделеннйй продукт представляет собой 1-(3-(2-хлорэтил) -l-нитрозоуреидо) -4-ГЗ-(2-хлорэтил)— . -З-нитрозоуреидо3-1,4-дидезокси-l,l- щ()

-трейт, т.пл. 136-136 5 С (разл.)

R = О 37. Выход 7,0 г (36%), Маточники после промывки и перекристаллизации объединяют и при комнатной температуре испаряют в ваку- 35 уме. Смесь изомеров разделяют хроматографически. Таким образом, получают 1,4-бис-(3-(2-хлорэтил) -3-нитрозоуреидо(-. T.пл. 98"99 С (разл. ), Н (0 3 и 1, 4-бис ГЗ- (2-хлорэтил)-l-нитрозоуреидо1-1,4-yzpeaozcu-D,L-òðåéò, T,ïë. 115-116 С (разл.), Н 0,43.

Айализы разделенных изомеров соответствуют рассчитанным, Применяемый в качестве исходного 45 вещества 1,4-бис13-(2-хлорэтил)-уреидо)-1,4-дидезокси-l,l-трейт ,получают, как описано ниже.

К энергично перемешиваемому раст-5() вору 6,0 r (0,05 моль) 1,4- диамино-1,4-дидезоКаи-l,l-трейта в 70 мл воды прикапывают при О-2 С 11,0 r (О, 105 моль) 2-хлорэтилиэоцианата, После перемешивания и охлаждения 55 в течение 3,5 ч отсасывают выпавшие кристаллы и промывают их водой,этанолом и эфиром. Выход 14,9 г 90%, т.пл. 149-150 С. 4 60

Рассчитано: С 36,261 H 6,09)

Я 16,94; С0 21,40, Сш Н о5404Се (331 2)

Найдено,%: С 36,24; Н 6,14;

N 16,71; С8 21,20. 65

Пример 2. 1,4-Бис-ГЗ-(2-хлорэтил)-З-нитрозочреидо -1,4-дидезоксиэритрит.

Метод A.

К перемешиваемому раствору 6,62 г (0,02 моль) 1,4-бис-(3(2-хлорэтил)-уреидо)-1,4-дидезокси-эритрита в

99-100%-ной муравьиной кислоте при

0-4 С в течение 2 ч добавляют 4,14 г (0,06 моль) нитрита натрия, Реакционную смесь перемешивают и охлаждают еще 3,5 ч, после чего разбавляют 200 мл ледяной воды и экстрагируют метиленхлоридом. Раствор промывают водной суспензией гидрокар-, боната натрия до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и испаряют в вакууме при 30 C. Сухой остаток смесь изомеров 6,34 г,31,5% несколько раз обрабатывают эфиром, декантированные растворы соединяют. и испаряют. При охлаждении осаждаются желтоватые кристаллы, которые отсасывают и промывают эфиром, Их высушивают над пятиокисью фосфора. Выход 0,78 r (10%) . Т.пл. около 117-

118 С (разл.). Продукт 1,4-бис(3-

-(2-хлорэтил) -З-нитрозоуреидо1-1,4-

-дидезоксиэритрит перекристаллиэовывают из этилацетата или этанола.

T.ïë. около 122 С (разл.), выделение на силикагеле HF смесью хлороформ/метанол 9:1; 1 = 0,58.

Рассчитано; С 30,86; Н 4,63;

N 21,60; СВ 18,22.

Сю Н,8 Нб, СР (389,22)

Найдено: С 31,20; Н 4,82у

N 21, 38; С8 18, 11.

Используемый в качестве исходного вещества 1,4-бис(3-(2-хлорэтил)—

-уреидо")-1,4-дидезоксиэритрит получают, как описано ниже. К энергично

Ф перемешиваемому раствору 36,0 r (0,3 моль) 1,4-диамино-1,4-дидезоксиэритрита в 360 мл воды при 0-2 С . прикапывают 64,4 г (0,26 моль) 2-хлорэтилизоцината. После перемешивания и охлаждения в .течение 4 ч выпавшие кристаллы отсасывают. Выход

96 г (96,6 ), т.пл. 175-176 С. Продукт растворяют в концентрированной соляной кислоте, фильтруют через стеклянную фритту и прозрачный раствор разбавляют ледяной водой. Получают 83,2 r (87,7%) кристаллов, т.пл. 177-178 С (раэл.).

Рассчитано: С 36,26; Н 6,09у

N 16,94; С8 21,40.

С о Н о N404 С8д (331,2)

Найдено: С 36,46; Н 6,20;

N 16,81; С8 21,32

Метод Б.

К перемешиваемому раствору 6,60 г (0,02 моль) 1,4-бис 3-(2-хлорэтил)-уреидо -1,4-дидезоксиэритрита в

63 мл безводной трифторуксусной кислоты при 0-2 C добавляют в течение

1риблизительно 1,5 ч 8,220 r

984406

5 (0,12 молЬ) нитрита натрия. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 4 ч, после чего смешивают с

350 мл ледяйой воды и осажденное вещество экстрагируют метиленхлоридом.

Раствор промывают водной суспензией гидрокарбоната натрия до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. После стояния в течение ночи выпадают кристаллы, которые выделяют 1,58 г. 10 Получают l 4-бис«(3-(2-хлорэтил) -3 -sHTpo3oypeapo)-1,4-дидезоксиэритрита, т.пл. около 116-118 С (разл).

Маточник (смесь изомеров) испаряют в вакууме и высушенный. остаток при 15

0 С растворяют в 40 мл трифторуксусной кислоты. Поеле охлаждения в течение 3 ч раствор,.как и ранее, разбавляют водой и экстрагируют. Раствор промывают до нейтрсльной реак- 20 ции, высушивают и испаряют. Весь процесс повторяют два-раза и получают таким образом дополнительное коли.чество продукта вышеупомянутого изомера 1,2 г или 0,84 г, выход 46,5%.

Фракции объединяют и перекристаллиэовывают из этилацетата или этанола, т.пл. 122 С .(разл.) .

Метод В.

В перемешиваемый раствор и охлажденный до 0-4 С 6,60 г (0,02 моль)

1,4-бис-(3-(2-хлорэтил)-уреидо)-1,4-дидезоксиэритрита в 50 мл концентрированной соляной кислоты в течение

3 ч пропускают Н О . Непосредственно после этого смесь разбавляют

150 мл ледяной воды и экстрагируют хлороформом. Раствор промывают водной суспенаией гидрокарбоната натрия до нейтральной реакции, высушивают ее над сульфатом натрия и испаряют 40 в вакууме. Остаток (смесь изомеров) растворяют в этилацетате и охлаждают в течение ночи. Выделяют выпавшие желтые кристаллы, промывают их водой и эфиром. Таким образом, получают 45

О,Р8 г 1 4 f 3- (2-хлорэтил) -3-нитрозоуреидо)-1,4-дидезоксиэритрита, т.пл. 118-119 С (раэл.). Остаток, полученный после испарения маточника, при 0 С растворяют в муравьиной 50 о кислоте и по методу Б получают до- полнительно 0,74 г вышеупомянутого .изомера. Выход 19,5Ъ. Сырой продукт перекристаллизовывают из этилацетата, т.пл. 122 С (разл.). 55

Метод Г.

К раствору 0,74 r (0,002 моль)

1,4-бис-Г 3-(2-хлорэтил) -уреидо)—

-1,4-дидезокси-2,3,0-иэопропилиденэритрита в 5 мл 99-100%-ной муравьиной кислоты при 0-4 С добавляют в течение 2 ч 0,89 г (0,012 моль) нитрита натрия. Реакционную смесь после перемешивания и охлаждения в течение

3 ч разбавляют 5 мл воды, охлаждают еще один час и затем снова разбавляют <5

25 мл воды. Непосредственно после этого экстрагируют хлороформом.

Раствор хлороформа нейтрализуют гидрокарбонатом калия (раствором), сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Остаток после испарения (смесь изомеров) хроматографируют через колонку, наполненную силикаге- . лем. Для элюирования используют смесь хлороформа и метанола (9:1) .

Получают 0,29 г (37,2%) 1,4-бис(.3†(2-хлорэтил) -З-нитрозоуреидо)-1,4-дидезоксиэритрита (Вг = 0,58), т.пл. 122 С (разл.).

Применяемое в качестве исходного вещества 1,4-бис13-(2-хлорэтил) -уреидо)-1,4-дидезокси-2,3,0-изопропили денэритрит можно получить, как описано ниже.

Стадия а. 1,4-Диазидо-1,4-дидезоксиэритрит.

К раствору 17,2 г (0,2 моль)

1,2,3,4-диангидроэритрита в 200 мл

95%-ном водном растворе метилцеллозольва добавляют 52,0 г (0,8 моль) ацида натрия и 10,6 г (0,2 моль) хлорида алюминия,.Реакционную смесь о перемешивают в течение 1 ч при 90 С, затем при температуре кипения.

К охлажденной смеси добавляют

200 мл ацетона и выпавшую смесь солей отсасывают. Маточник испаряют, .снова добавляют ацетон и выделяют сйова выпавшую соль. Остаток после испарения маточника элюируют 240 мл бензола. После декантации раствор кристаллизуют нз раствора, который выделяют. Выход 24,8 г (72%), т.пл.

89-90 С.

Рассчитано: С 27,91; H 4,68;

N 48,83.

С4НВИ6Од (172, 14)

Найдено: С 27,92; Н 4,79;

N 48,61.

Стадия .б. 1,4-Диацидо-1,4-дидезокси-2,3,0-изопропилиденэритрит.

20,1 г (0,018 моль) 1,4-диацидо1,4-дидезоксиэритрита растворяют в смеси, состоящей из 460 мл безводного ацетона и 16 мл 1003-ной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч (200С) со 100 r безводного карбоната натрия до нейтральной реакции (около 5 ч),,после чего отсасывают и испаряют в вакууме. Остаток освобождают от оставшегося ацетона тем, что выпаривают бензол. Оставшуюся смесь масло-крис- таллы вносят с гексаном на стеклянную Фритту, и таким образом выделяют 5,0 г неизменившегося исходного вещества. Остаток после испарения маточника растворяют в хлороформе, раствор встряхивают с водой и высушивают над сульфатом натрия. После

;испарения при 50 С в вакууме полу чают 16,7 г (66,7%) масла.

984406

Стадия г. 1, 4-бис (3- (2-хлорэтил) - Зэ

-уреидо)-1,4-дидезокси-2,3, 0-изопропилиденэритрит.

К раствору 5,6 г (0,035 моль)

1,4-диамино-1,4-дидезокси-2,3,0-изопропилиденэритрита в 80 мл эфи- 40 ра добавляют 7, 75 г (0,070 моль)

2-хлорэтилизоцианата. После перемешивания в течение 3 ч выпавшие кристаллы отсасывают (12,15 г). 93,5Ъ, перекристаллизовывают из ацетона. 45

Небольшое количество нерастворимого продукта удаляют фильтрацией, Т.пл, 143,5-144„5ОС.

Рассчитано: С 42,05; Н 6 51;

N 15,10; СО 19,10, С„ь Н 4И404Се (371 i 18)

Найдено: C 42,10; H 6,59; N 14,84;

С8 18,86.

Пример 3. 1,6-Бис(3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо1-1,б-дидезокси-1-маннит.

К перемешиваемому раствору 3,91 r (0,01 моль) 1,6-бис 13-(2-хлорэтил)—

-уреидо)-1,б-дидезокси-D-маннита в

45 мл 99-100%-ной муравьиной кислоты при 0-2 С в течение приблизительно

2 ч добавляют 5,52 г (0,08 моль) нитрита натрия, Смесь охлаждают в течение 4 ч„ затем разбавляют 220 мл ледяной воды. После дополнительного переме -ивания и охлажцения в течение 65

Рассчитано: С 39,62; Н 5,66;

N 39,62.

С7Н< N 0 (212,2)

Найдено: С 39, 53; Н 5 р 88; N 39, 45, Стадия в. 1,4-Диамино-1,4-дидезокси-2,3,0-изопропилиденэритрит.

Раствор 20,7 r (0,091 моль) 1,4-диацидо-1,4-дидезокси-2,3-изопропилиден— эритрита в 125 мл эфира постепенно добавляют к раствору 22,5 r литийалюминийгидрида в 450 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают в течение 4 ч до кипения и непосредственно после этого смешивают с раствором 22,0 г калийнатрийтартрата в

45 мл воды. Перемешивают 30 мин, затем фильтруют.

Оставшуюся смесь солей промывают тетрагидрофураном и фильтрат высушивают над сульфатом натрия. Раствор испаряют в атмосфере азота, затем остаток в результате нескольких испарений освобождают от. бензола, Полученный таким образом остаток (14,4 г) фракционируют в вакууме.Получают в виде легкой жидкости бесцветное масло, т.кип. при 0,4 мм рт.ст. 79-81 С, выход 11,9 г (56,1%).

Дипикрат плавится при 222 С с разложением, Дигидрохлорид плавится при

310 С с разложением.

Рассчитано: С 36,,07; Н 7,80;

g 12,09

С- Н 6 Н О 2НС(. (233 12)

Найдено: С Зб,27; Н 7,92; М 12,06.

30 часа экстрагируют метиленхлоридом (5 40 мл) и непосредственно после этого зкстрагируют (3" 80 мл) этилацетатом. Экстракты этилацетата объединяют, промывают водой и гидрокарбонатом натрия до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. После многочасового охлаждения выделяют выпавшие кристаллы:, 0,1 г, т.пл.103104 С.

Остаток после испарения фильтрата обрабатывают метиленхлоридом и после его декантации эфиром. В результате этого продукт кристаллизуется и его отсасывают. Таким образом, получают дополнительно 0,56 г вещества. Объединенные фракции перекристаллизовывают из этилацетата или изопропанола, т.пл. около 108-109 С (разл.).

Рассчитано: С 32,08; Н 4,93;

N 18,76; СЕ 15,77.

Hg NyOgСд (449,23)

Найдено: С 32,27; Н 4,99;N 18,66;

СР 15,59.

Смесь изомеров разделяется хроматографически и получают l,á-бис 3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо3-1,6-дидезокси-D-маннит, т.пл. 127128 С (разл.). (с 1 =+14,03 С.

Применяемое в качестве исходного вешества 1,б-бис (3-(2-хлорэтил)— — уреидо)-1,6-дидезокси-D-маннит получают, как описано ниже.

При интенсивном перемешивании к раствору 6,7 г (0,037 моль) 1,6-диамино-1,б-дидезокси-D-маннита в 74 мл воды при 4 С прикапывают 8,28 г (0,078 моль) 2-хлорэтилизоцианата.

После перемешивания в течение 3,5 ч и охлаждения выпадает кристаллическое вещество, которое отсасывают, промывают водой, этаиолом и эфиром, Выход 13,7 г, т.пл. 175-176 С (разл.).

Кристаллы перекристаллизовывают из смеси уксусная кислота-вода, т.пл.

177-177,5 С.

Пример 4. 1,6-Бис(.3-(2-хлорэтил} — 3-нитрозоуреидо )-1,6-дидезоксидульцит. При перемешивании и охлаждении до 0-2 C к раствору

2,34 г (0,06 моль) 1,6-бис(3-(2-хлорэтил) -уреидо)-1,6-дидезокси-. дульцита в 20 мл безводной трифторуксусной кислоты в течение приблизительно 2 ч добавляют. 2,07 r (0,03 моль) нитрита натрия. После

3,5 ч к реакционной смеси добавляют

120 мл ледяной воды и непосредственно после этого продолжают охлаждать еще 2 ч. Выделяют выпавшие кристаллы, промывают их водой (ацетоном и эфиром). Получают 2,31 г, (85,8%) смесь изомеров, т.нл. 1,38-14У С (разл.).

После нерекристаллизации из этанола или этилацетата получают 1,6-бис(3вЂ(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо.)-1 6984406 10

-дидезоксидульцит, т.пл. 146-148 С (разл.) .

Рассчитано: С 32,08; Н 4,39;

N 18,71; СЕ 15,79.

С, НггN606C(!g. (449,23)

Найдено: С 31,92; Н 4,97; N 18,66;

С8 15, 62.

Применяемый в качестве. исходного вещества l,б-бис13-(2-хлорэтил)—

-уреидо) -l,б-дидезоксидульцит получают следующим образом.

Стадия а. 1,6-Бис(3-(2-хлорэтил) -уреидо) -l,б-дидезокси-2,3,4,5-ди-О-изопропилидендульцит.

К перемешиваемому и охлажденному до 0-2 С раствору 13,0 r (0,05 моль)

l,б-.диамино-l,б-дндезокси-2,3-4,5-ди-0-изопропилидендульцита в 130 мл воды по каплям добавляют 10,8 г (0,103 моль) 2-хлорэтилизоцианата.

После перемешивания в течение 3,5 ч и охлаждения выпавшие кристаллы остывают и затем промывают эфиром.

Получают 21,3 r (90,4%) вещества, т.пл. 147-148ДС, которое перекристал-,. лиэовывают из ацетона, т.пл. 185186 С .(разя.).

Рассчитано: С 46,86; Н 6,84;

N ll,82; Се 15,04.

С 8 НМЫ„ СЕа (471,37)

Найдено: С 46,06; Н 7,02; N 11,79;

Сб 16,98 °

Стадия б. 1,6-Бис(3-2-элорэтил)—

-уреидо)-l,б-дидезоксидульцит.

7,4 г (0,0157 моль} l,б-бис(3-(2-хлорэтил)-уреидо -2,3-4,5-ди-О-изопропилидендульцита в 25 мл 85%ной водной три@торуксусной кислоты растворяют и оставляют стоять на ночь. Непосредственно после этого раствор разбавляют 360 мл воды и ох- . . лаждают. Выпавший продукт выделяют и промывают водой, зтанолом и эфиром.: Выход 5,7 r (92,8Ъ), т,пл. 190"191,5сС

-(разл.). Кристаллы перекристаллизовывают из смеси вода-муравьиная кислота, т.пл. 192 С (разл.).

Рассчитано: С 36,83; Н 6,18;

14 ° 32 CC l8rl2 °

С, Н И406СЕ (391,2)

Найдено: С Збр911 Н бр21; Н 14,041

Се 17,90.

Пример 5. l 3-Бис(3-(2-хлорэтил)-З-нитрозоуреидо -1,2,3-тридезоксисциллоинозит.

Метод А. К перемешиваемому раствору 1,86 г (0,005 моль). 1,3-.бис(3-(2-хлорэтил) -уреидо.}-1,2,3-тридезоксисциллоинозита в 14 мл трифторуксусной кислоты при 0-2 С в течео ние 2 ч добавляют 1,7 r (0,025 Моль} нитрнтд натрия, смдаъ пе еЙВРМДДРТ и Охлджддют в течение 4 ч н нвпоардд ственно после этого смешивают с

1400 мл воды. Еще через час выпавши@ кристаллы отсасывают и промывают,во дой и эфиром, Полученный продукт (1,98 r) 91,8Ъ (т.пл. 118-120 C) перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 120-122 С (разл.).

Рассчитано: С 33,42; Н 4,67;

N 19,48; СЕ 16,44.

НгоИ601 Се (431,24)

5 Найдена: С 3344; Н 4,81; N 19р14р

СЕ 16, 31.

Метод Б, При перемешивании и охлаждении до 0-2 С.в раствор 2,2 г (0,006 моль)

10 1,3-бис 3-(2-хлорэтил)-уреидо }-1,2,3-тридезоксисциллоинозита в 20 мл концентрированной соляной. кислоты пропускают в течение 4 ч QO@, Реакционную смесь маленькими порциями . соединяют с 70 мл ледяной воды и выпавший кристаллический продукт через

30 мин отсасывают и промывают водой и эФиром. Получают 2,3 г (89,5%)

1,3-бис} 3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреи2О до)-1,2,3-тридезоксисциллоинозита, т.пл. 114-116 С (разл.), который .перекристаллизовывают из этилацетата и этанола, т.пл. 120-122 С (разл.), Применяемый в качестве исходного

25 вещества 1 3-бис 3- (2-хлорэтил)р

-уреидо)-1,2,3-тридезоксисциллоинозит получают следующим образом, При энергичном перемещивании и охлаждении до 0-2ОС к раствору 5,9 r (0,036 моль) 1,3- диамино-1,2,3-триЗО дезоксисциллоинозита в 150 мл води прикапывают 7,9 г (0,075 моль) 2хлорзтилизоцианата. После перемешивания и охлаждения в течение 3,5 ч выпадает кристаллическое соединение, З5 которое выделяют и промывают водой, этанолом и эфиром. Выход 11,7 r (87,1Ъ).Т. пл. 194-196 С. Кристаллы перекристаллизовывают нз смеси муравьиной кислоты с водой, т.пл.20140 203 С (разл.).

Рассчитано: С 38,61; Н 5,96;

N 15 01; С8 18ó99 °

С H N40@Ct (373,24)

Найдено: С 38,56; Й 6,04; N 14,95;

45 се 18р90 °

Пример б. 1,3-Бис(3-(2-хлорэтил) -З-нитрозоуреидо)-.1, 3-ди дезоксисциллоинозит.

K интенсивно перемешиваемому paci59 sopy Зр89 r (Ор,01 моль) 1,3-бисt3-(2-хлорэтил) -уреидо}-1, 3-дидезоксисциллоинозита в 46 мл безводной трифторуксусной кислоты при 0-2 С в о течение приблизительно 2 ч добавляют 4,8 r (0,07 моль) нитрита натрия. Смесь после перемешивания и охлаждения в. течение 3 ч смешивают с

400 мл ледянЬй воды и затем продолжают перемешивать еще l ч, Выпавший криртдлдичдпкий ПРРДУКт Джвля}астр Н

ПРРМЫДДЮт НОДОйр НЕбДДНЦНМ КОДНЧЕЕ =вам этдиОдд н эфнРдр Выход 4р35 гр т,пл, 132-142 с (рдэл,} . Сырой про" пукт хромдтогрдфнруют через келонкур наполненную силикагелем 40, смесью

65 В:2 ацетона и эфира. Выделяют про12

984406

Формула изобретения г МН- СО -НН- СН,СН С1

3lH — СΠ— 1VH — СН2 СН2С1

Составитель В. Жидкова

Редактор Г. Волкова Техред М.Гергель КорректорВ. Прохненко

Заказ 9969/?8 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,; д. 4/5

Филиал ППП Патент, r, Ужгород, ул. Проектная, 4,дукт 3, 5 r (78,5%) со значением

Rg =- 0,7 и кристаллизуют его из ацетона, т.пл. около 141-143 С (разл.), Рассчитано: С 32,32; H 4,51;

N 18,79; С8 15,85.

С„, Н„,.Н О СЕ < (447,24) .Найдено: С 32,37; H 4,55; N 18,65;

СЮ 15,79.

Применяемый в качестве исходного продукта 1,3-бис13-(2-хлорэтил)-уреидо)-1,3-дидезоксисциллоинозит 10 получают следующим образом, К энергично перемешиваемому и охлажденному до 0-2 С раствору 4,67 r (0,025 моль)

1,3-диамино -1,3-дидезоксисциллоинозита в 55 мл воды прикапывают 5,79 r 15 (0,055 моль) 2-хлорэтилизоцианата, Смесь продолжают перемешивать и охлаждать еще 3,5 ч, Непосредственно после этого выпавшие кристаллы отсасывают и промывают водой, этанолом и . 2О эфиром, Выход 6,15 r (63,3%), т.пл.

189-190 С (разл.) .

Рассчитано: С 37,03; Н 5,69;

N 14,40; С8 18/23.

С 1 Hg2.Ng Q C02 (389,24)

Найдено: С 37,21; H ..5,73; N 14,28;

СР 18,10.

Действие соединений общей формулы (1) в большинстве испытуемых опухолей благоприятнее, в нескольких случаях, например, саркома Ehr8ichAscites, лейкомия Р-388 на порядок благоприятнее, чем в случае вещества, взятого для сравнения (I) (БХНМ).

Предлагаемые соединения при лейкамии 1-1210 р.с. очень эффективны, HBIIpoTHB оральная эффективность соединения, взятого для сравнения, незначительна.

Чрезвычайно злокачественная саркома Loschida-Subeutan,oò которой животные погибали в течение 7-8 дней, излечивалась предлагаемыми соедине" ниями с высоким процентным показателем в результате запоздалой однократной обработки на шестой день, напро- 45 тив, БХНМ в этой системе оказалась неэффективной.

Действие однократной обработки предлагаемыми соединениями является более продолжительным, чем действие 5п

БХНМ.

Действие на деление ядра и на синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты также качественно отличается от действия БХНМ, оно поступает быстрее и значительно более сильное, чем после обработки БХНМ.

Оральная и парентеральная акутная токсичность предлагаемых соединений также благоприятнее, чем в случае

БХНМ °

Предлагаемые соединения общей формулы (Т) можно вводить терапевтически как орально, так и парентально, предпочтительно в виде инъекций.

Способ получения производных бис-

-нитрозоуреидополиола общей формулы

С1СН2СН2 — N — СΠ— N- А- N — CO — И вЂ” СН2 СН2С1

1, 1, Х Х Y Y где A означает открытоцепной полиол с 4-6 атомами углерода или циклический полиол с 6 атомами углерода; х,х,у и у - атом водорода или

t !. нитрозогруппа при условии, что одновременно нитрозогруппу может означать только один радикал из пар х-х и

I уу,отличающийся тем, что диуреидопроизводное общей формулы где А имеет указанные значения, или его О-ацетильное производное нитрозируют и в соответствующем случае ацетильные группы гидролиэувт водой в условиях процесса нитрозирования.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Iohnston Т,P, I.Ned.Chem, 6,669, 1963.

2 White E,M, I Am ChepI Soc в

77, 6008, 1966.