Изобретение относится к способу получения новых производных ксилита, а именно 1,2-4,5-диангидроксилита, которые могут найти применение в качестве фармацевтических препаратов, обладающих цитостатическими свойствами.

Известен способ получения ацилированных производных многоатомных спиртов ацилированием галоидными ацилами 0 соответствующих спиртов в присутствии пнридина при 60-65 С (1).

Известно также использование в качестве соединений, обладающих цитостатическими свойствами, 1,2-5,6"ди- 1з ангидрогекситолов, а именно 1,2-5,6-диангидроманнитола M 1,2,"5,6-диангидррдульцитола g2).

Целью изобретения является получение новых производных 1,2"4, 5" )о

-диангидроксилита,которые могут быть потенциальными физиологически актйвными соединениями.

Поставленная цель достигается способом получения новых производных

1, 2-4,5-диангидроксилита общей фор" мулы H2 н Н 2 об где R - метил,3-фенилпропил,фенья, 11-дифенил, путем взаимодействия

1,2-4,5-диангидроксилита (ll)c соеди" нением общей формулы ВСОИ(!Ч), где

R имеет указанные значения, в присутствии тривтиламина при 45оС в ср®де сухого бенэола при молярном соотношении соединений (Щ-(1П), равном

0,14:0,1.

Пример 1 Растворяют 12 r сырого 1,2-4,5-диангидроксилита (чистота 753) в 250 мл сухого бензола и добавляют 14 мл безводного триэтиламина. Затем при перемешивании в течение 3 ч при 45 С прибавля0 ют 21,6 г 11 -фенилбенэоилхлорида;

Выделившийся осадок отфильтровывают промывают бенэолом, бензольwe растворы упаривают в вакууме и сиропо5 е

29 и

35 ю

3 984 образный остаток очищают хроматогра- фией на силикагеле. Элюирование продукта ведут смесью бензол-зтилацетат.

Фракции, содержащие 3- 13-фенил бензоил)-1,2-4,5-диангидроксилит, упаривают в вакууме, остаток перЪ*кристаллизовывают из этилового спирта. Получают 12,5 r чистого продук та, Су Н 604. Т.пл. 86-88 С>

R 0,344 (бенэол - этилацетат

95: 5) °

Очистку соединений во всех случаях проводят с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах с силикагелем размером 20 20 см "ДС Есг igplatz реп Kieselgel" (Мегск), Проявление проводят 53 ным метанольным раствором нитробенэил-пиридина с последующим нагреванием.

il р и м е р 2. Аналогично примеру ) из 1,16 r 1,2-4,5-диангидроксилита в 25 ма сухого бенэола, 1,82 г

3-фенилбутирилхлорида в 3 мл бенэола и 1,4 мл триэтиламина в течение

30 мин получают 1,4 г бесцветного масла 3-(3-фенилбутирил)-1,2-4,5-диангидроксилита, С Н iq 0 4, В = 0,30 (бенэол-этила цетат 95: 5) .

Пример 3. Аналогично примеру

1 из 1,16 г 1,2-4,5-диангидроксилита, 1,4 мл триэтиламина и 0,71 г ацетилхлорида в течение 30 мин получают 0,88 г З-ацетил-1,2-4,5-диангидроксилита, Ст Н1004 Т.пл 36-38 С, R j = 0 25 (бензол-этилацетат 95.:5).

Пример 4. Аналогично примеру

1 из 3 г 1,2-4,5 -диангидроксилита в

75 мл сухого бенэола, 4,2 мл триэтиламина и 3 мл бензолхлорида получают 2,8 r З-бенэоил-1,2-4,5-диангидроксилита, С Н 204. Т.пл. 39-40 С

R = 0,28 (бензол-этилацетат 95:5).

Фармакологическое .действие соединений общей формулы (1) показано на примере 3-(3-фенилбензоил)-1,2-4,5-диангидроксилита и 1,2-4,5-диангидроксилита. а) NK/Ly асцитная опухоль мышей.

Мышам было пересажено 107 клеток и в первый день им внутрибрюшинно вводили. 3-(3-фенилбензоил)-1,2-4,5-диангидроксилит в дозах 600, 300 и 150 мг/кг. Контрольные животные, которым не вводили препарат, подохли на 17-23 день после пересадки. Иэ числа животных, которым ввели препарат, на 50-й день после пересадки

410 4 еще 70, 60 и 30Ô животных были живы (последовательность соответствует последовательности введения доэ).

Когда животным на трети, день после пересадки опухоли введи это вещество внутрибрюшинно в дозах

700 и:500 мг/кг, на 40-" день после пересадки 100 и 603 животных остались живы. б) L 1210 лейкемия мышей. Мышам из ДВА/2 штамма пересажено внутрибрюшинно 10 клеток. Мышам в первый ф четвертый и седьмой дни после пере" садки внутрибрюшинно вводили 3-(3фенилбензоил)-1,2-4,5-диангидроксилит в дозах 200 и 400 мг/кг. Животные которым вещество не вводили, погибли на 9-11-й день после пересадки. Жи" вотнЫе с введенным препаратом - на тринадцатый день. в) 180 солидная опухоль мышей., Мышам из СГ Р штамма пересажена опухоль sub cutan. В первый, четвертый, и десятый дни после пересадки животным внутрибрюшинно вводили 3"(3-Фе- . нилбензоил)-1,2-4,5-диангидроксилит в дозах 400 и 500 мг/кг. Средняя продолжительность жизни животных которым вещество не вводили, составляет 23 дня, для животных с введенным препаратом - 33 дня. г) Yoshida солидная саркома крыс.

Крысам из CFY штамма пересажено

sub cutan 7 ° 1ОТ опухолевых клеток.

Животным на пятый, восьмой и двенад, цатый дни после пересадки вводили внутрибрюшинно 3-(3-фенилбензоил)- 1,2-4,5-диангидроксилит в дозе 200 мг/кг, Размер опухоли у животных с введенным препаратом по оравнению с контрольными животными на 553 меньше.

503 контрольных животных погибли, на 20 день после пересадки, в то. время как 803 животных, которым введено вещество, остались живы. 203 животных с введенным препаратом жили еще на 25-й день после гибели контрольных животных. д) NK/Lу асцитная опухоль мышей.

Опыт проводят по пункту д, с тем ,отличием, что в качестве испытыва емого соединения используют 1,2-4,5-диангидроксилит, который вводят в дозе 20 мг/кг. 603 подопытных животных живы еще на 60-й день после пересадки опухоли. е). Исследование токсичности.

LDgy - доза для мышей при внутрибрю

5 9844 шинном введении составляет в случае.

3-(3"фенилбензоил)-1,2-4,9-,диангидр оксилита 1000 мг/кг, е cn5ruae 1,2- 4„ 5-диангидроксилита - 200 мг/кг.

1.9 0 - доза последнего соединения составляет 160 мг/кг.

-Из результатов опытов следует что

Новые соединения обеей Формулы (I) обладают цитостатистическими свойствами и благодаря этому могут быть ис- ie пользованы в качестве действующих на- . чал в цитостатических фармацевтичес ких препаратах.

Формула изобретения

Способ получения производных .

1,2-4,5-диан1 идроксилита общей формулы (1)

СЗ2- C%= = СК- CHg

i г

0 0МК 0

10 6 где R - метил, 3-.фенилпропил, фенил, l1-дифенил, отличающийся тем, что 1,2-4,5-диангидроксипит (П) подвергают взаимодействию с coe" динением общей формулы 1СОС1 (1в), где R иwм еeеeт у к аaзsаaнHнHы е зsнHаaч еeнHи яn, в. присутствии. триэтиламина при 45©С в среде сухого бензола при молярном соотнЬшении соединений (П) - (Щ) равном 0,14:0,1.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Методы:химии углеводов. Под ред. Н.К.Кочеткова, 1967, с.129.

2. L. Instltoris and al. Investigation into the Correlation of cyto-.

statlc Activity with the ln vitro

0lepoxlde Formation on same Terml- . паllу зиЬзt tuted Hexitols. Neoplasва, 17, М 1, 1970, с. 15-24.

Составитель Л.Горбачева

Редактор Н.Дкуган Техред И.Гергель Корректор И.Коста

ЮЮ

Заказ 9970/79 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного коиитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, И«35, Раувская наб., д. 4/5 ею r elias в е r r ее а ейе филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных 1,2-4,5-диангидроксилита

Патент 332082 // 332082

Способ получения окиси пропилена // 283986

Патент 161783 // 161783

Способ получения диэпоксидов сопряженных алифатических диенов // 2177943

Изобретение относится к области получения диэпоксидов сопряженных алифатических диенов, которые находят применение в качестве исходных материалов для эпоксидных смол, каучуков, клеев, стабилизаторов, пенообразователей, поверхностно-активных веществ, используются в биотехнологии, кожевенной промышленности

Способ получения 2,3-эпоксипинана из скипидара // 2425040

Изобретение относится к области химии терпеновых соединений, а именно к получению 2,3-эпоксипинана формулы I Способ заключается в следующем: скипидар, содержащий 75.6% -пинена, обрабатывают разбавленной перекисью водорода в ацетонитриле в условиях каталитического действия сульфата марганца в присутствии бикарбоната натрия и салициловой кислоты

Способ получения оксидов олефиново-ненасыщенных органических соединений // 2015972

Изобретение относится к способу получения оксидов олефиновоненасыщенных органических соединений путем эпоксидирования олефиновоненасыщенных соединений органическим гидропероксидом в присутствии нерастворимого твердого катализатора, содержащего триоксид молибдена и оксид кремния

Способ получения алкиленгликоля // 2466123

Способ получения замещенных ксилита или гексита // 1075975

1-(2,3-эпоксипропил)-3-(2,3-эпитиопропил)-бензимидазолон-2 в качестве мономера для теплостойких клеевых составов // 1499895

Диглицидиловый эфир терефталоилбис-(4-гидроксибензойной кислоты) в качестве мономера для получения теплостойкого полимера // 1541209

Способ получения 1-(2,3-эпитиопропил)-3-(2,3-эпоксипропил)- бензимидазолона-2 // 1574599

Способ получения 1-(2,3-эпитиопропил)-3-(2,3-эпоксипропил)- бензимидазолона-2 // 1574600

Способ разделения высококипящей фракции эпоксидата производства оксида пропилена со стиролом // 1740374