Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина

 

О П И С А Н И Е «984411

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Сеюэ Советских

Сецивяистиииеских

Республик

It ПАТЕНТУ

1 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 19.01,81 (2! )2928399/

/3229954/23-04 (23) Приоритет 2 1,05. 80(32) 23.05 ° 79 (Sl) N. Кл.

С 07 Î Р1/24 (3I) 7913097 (33) Франция (S3) N3.K 547,8®9.

1»1 07(088»8) Опубликовано 23,12. 82, Бюллетень М 47

Дата опубликования описания 05. 01.83

Иностранцы

Даниель Фарж, Пьер Ле Руа, Клод Иутоннье и Жан-Франсуа Пейронель (франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Рон-Пуленк Эндюстри" (франци я) (7l) Заявитель (4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ОКС ИВИНЛЦЕФАЛОСПОРИНА

2 ем 3-ацетоксиметилцефалоспоринов с соответствующими тиолами glj.

Изобретение относится к способу . . получения новых цефалоспориновых . соединений, а именно новых производных 3-оксивинилцефалоспорина, котодщ: могут найти применение в синтезе 5 антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных 3-тиовинилцефалоспоринов.

Целью изобретения является полу" чение новых полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздей-: ствия на живой организм.

Цель достигается способом полу чения производных 3-оксивинилцефало" ., :спорина общей..формулы

Известен способ получения биоло, гически активных производных 3"тио-, метилцефалоспоринов взаимодействи(о)„

1 си=си-î-so сн, (13

««1««Д. и где R - атом водорода или тритил;

Rg - атом водорода или бенэгидрил, п0или l, .в виде син-изомеров, в форме Е или

Z или их смесей, аключающийся в том, что соединение общей формулы

Гоеудврстеекейб комлтет ьСьр по делам лаееретелкк и втерытнМ Г; ».»

1 а ..,, "- .; «

1

„» в — Си,-eo (— - <

К

1

ОСН

984411

{о)„

В

Cg:= eg- О- SO> СИ5 (И1

/ 3 соов

15 где R и и имеют указанные значения, 2. в виде син-изомера подвергают вза1а имодействию с тоимочевиной общей формулы

Вущ — СŠ— КН (111) где R« имеет указанные зна чения, в среде растворителя при комнатной . температуре и выделяют целевой про-. дукт или, в случае необходимости, когда п «, его восстанавливают для получения соединения, где п0, и, в 2î случае. необходимости, удаляют тритильНую и/или бензгидрильную группу, Обычно процесс ведут в водной, ОРГанической или водноорганической., 6Реде в таких растворителях или сме" 25

CRx растворителей, как спиртах (МеТаноле, этаноле), кетонах {ацетоне), хлорированных растворителях (хлороформе, этиленхлориде), нитрилах (ацетонитриле), амидах (диметилформамиде, 5в диметилацетамиде),,простых эфирах (тетрагидрофуране, диоксане, сложных эфирах(этилацетате) или в кислотах (уксусной, муравьиной) в присут ствии или в отсутствии основания, например, едкого натра, едкого кали, карбонатов или гидрокарбонатов щелочных металлов, солей карбоновых.кислот и щелочных металлов (формиата натрия, ацетата натрия) или третичных дяминов (триэтиламина, триметиламина или пиридина), Преимущественно реакцию осуществля. ют в водноорганичвской среде, например вода - простой эфир (тетрагидро45 фуран, диоксан), вода - кетон (ацетон) или вода - хлорированный расТворитель (хлороформ, метиЛенхлорид), .,в присутствии щелочного агента конденсации как бикарбоната щелочного металла (например, бикарбоната натрия), Пример 1, 52,5 мг 2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет;бутоксикарбониламино-3-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-, -оксид-5-тив-1"аза-дицикло(4,2,0)-2-октвна растворяют в 2 см пиридина. . раствор охлаждают до -15 С, затем доравляют 2 1 мг.р-тойуолсульфонилхлорида, Перемешивают в течение 15 мин при -15 С затем 1 ч в интервале тем1 ператур -15 - Овс, Реакционную смесь выливают в 50 см дистиллированной воды. Экстрагируют 50 см этилацвтата и промывают органическую фазу два раза 50 см 0,1 н, соляной кислоты, потом два раза 50 см дистиллированной воды. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30ОC. Получают 66 мг смеси форм.

Z u E 2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет,-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил) -5-тиа-1-аза-дицикло(4,2.0)-2-октена в виде массы безе оранжевого цвета. Методом хроматографии на пластинке с си-, ликагелем, растворитель циклогексанэтилацетата 50-50 (по объему), разделяют на две формы:

Форма Z 10 мг, ИК-спектр (CHBr ): 3420, 1800, 1720, 1505 1330 1370ю 1195, 1180, 1050 1010 и 730 см 1.

ЯЧР-спектр протона (350 МГц, C4Ct „

8, л.д., j в Гц): 1,49 (S, 9Н, -с.(сн ) )1 2,44 (s, Зн, -сн )р 3,36 и 4,04 (г d, 8 =19, гн, - сн ); 4,44 (d, S=4,5; «й, Н в 6); 5,73 (d, 8=9, 1Н, -CONH-); 5,81 (dd 6 4,5 и

9, 1;«, Н в 7); 6,42 (d, S 7, 1Н, -СН=".й-OSOZ-); 6,46 (d, S-7, «Н, -сн=ояо -); 6,89 (s, «н, -соосн); 7,77 (d j=9, 2Н, Н в ортоположении тозила}. форма Е 40 Мс

Hl(-спектр (СНВг, ): 3420, 1800„

1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1,180, 1075, 935 и 745 см .

ЯИР-спектр протона $350 ИГц,t СДС Р»

8 м,а., S s 11«); 1,48 (S, 9Н, (CH )C-1,.

2,46 (S, 3Н, -Сн ); 3,16 и 3,81 (2 d, S=18, 2H, -SCH-); 4 46 (d., S-4 5, «нэ 1 в 6)1 5е73 (11 8 9р «H@ СОйнт)

5,8 (dý d S 9ô и 4э,5э 1Н, Н в 7);ð

6,83 (д, S «3 1Н, -CH СЙ OSO ) 1

6,83 (Ь «Н 2COOCH «) 7 08 (Д ) 13

;1Н, СН-OSO2-) 7э73 (dý 59ф 2Н, Н в ортоположении тозила) .

984411 6

2-6ензогидрилоксикарбонил-7-трет. ему): 80-20 (100 ); 70-30 (200 смз)»

- утоксикар о

-б токсикарбониламина-8-оксо-3-(2-ок- 60-40 (400 см )» 50-50 (400 смЭ) и соэтил)-5-оксид-5-тиа-1-аза-дицикло 40-60 (400 см ), отбирая фракции по

Э (4.2.0)-2-октен может быть приготов- 60 смЭ. фракции 10-21 упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт, б

2- н

2,7 г 2-бензогидрилоксикарбонил- ст.) и 30 С. Получают 0,2 г -бензо-7-т ет -бутоксмкарбониламино-3-(2- гидрилоксикарбомил-7-трет,-бутоксиновиния)-8-оксо-5-тиа-1- карбониламино-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-, "азадицикло"(4,2.0)-2-октена (фор- "5-оксид"5-тиа-1-аэа-дицикло(,, )=

) 54 > г д-. o -2-октена в виде массы безе оранжевоователь» !Го цвета ° и 0 32 хроматография на силикагеЭ но 27 см дистиллирован о" д ле с элюентом циклогексан - этилацетат

2,7 см чисто" èóðàâüèíîé кислоты и перемешивают реакционную смесь в течение 40 мин при 25 С. После ча- 1S ",» "Э ° стимноГо упаривания реакционной М си при пониженном gàâëåíèè(20 мм :Эрт. 8 . .): 1,47 ($ 9 (СН ) СО ). 3 ст ) при 30 С и добавления 200 см 3 37 3 57 (2 d» A8 319ЭГ, 2Н, эт"лацетата органическую фазуотде- "С»НСНО) 1 3,60 4,20 (2 4, АВ, j- ляют и промывают два раза 100 см зв 18 Г, 2Н: -$0-СН ).; 4, 6 (d S насьиценного -водного раствора .хлори- 4 Г 1Н Н . 6) 25;24 (д, $ ° 10.Г да натрия. Органическую фазу высуши- . - „ @

1Н; Н в 7) 6 87 ($1Нг- СН (; стени Растительном сажи» ф ру „,6„ ильт ют ® 1 i » 3 » зз 7» -7»5 (лире» ки ) 0 55 (д 1 Гц, 1Н: -СНО), ви мас 2-Бензогидр локсикарбонил-7-трет,о ый -бутоксикарбониламино 3 (2 диметил сы безе op8HNesor0 цвета, которыи используют беэ дополнительной очи-; стки. чают следующим образом.

1 02 г полученного продук- К раствору 2,4 г 2-бензогидрилРаствор, г и та в 100 см метиленхлорида охлажда- . оксикарбонил-<-трет.-бу ок рб т сикафбо(-5) (-10оС). нил-амино-3-метил-8"оксо-5-тиа- 1"

Добавляют по каплям в течение течение 20 мин -аэа" дицикло (4. 2, 0) -2-октена в см раствор 0,35 г, 5 мета ,35, 853 хлорнадбензой- безводного N, N-диметилформамида в ной кислоты в см - метил

40 - етиленхлорида атмосфере сухого азота добавляют е

По окончании -д авления реакци

- об акционную - при 25 С раствор диметоксидиметмлй смесь перемешивают в течение м течение 10 мин аминометана в 12 см безводного

-е от -5 о 0 С, затем - N"äè»»åòèëôîðNàèèäà. Реакционную промывают 50 см> полунасыщенного . смесь прдогревают до в течени би боната натрия, 3. ч 20 мин, затем выливают в смесь

3 потом три раза 5 см дист а 50 смЭ дистиллирован- 150 см этилацетата и 150 см дистилой . После сушки над сульфатом лированной воды. Водную фазу деканнатрия и фильтрования растворитель тируют и .экстрагиру и ют 100 см этилпри пониженном.дав- ацетата. Собранные органические лении (20 мм рт, ст, при (20 с ) n и 30 С, Ос- растворы промывают два раза 100 см теток снова растворяют в яют в 25 смЭ ме- дистиллированной воды, потом сушат тиленхлорида. Добавл

Доб Ъют 5-г двуокиси над сульфатом магния и фильтруют. кремния -(,5 -, мм

-(О 56-0 2 ) Упаривают до- После выпаривания растворителя при суха при давлении мм

400 мм рт. ст. при пониженном давлении (20 мм,.рт, ст,)

»

30ОС и. помещаЮт полученный порошок - при 30 С получают 2,7 r похожеи на н с 25 г силикагеля (0,56-. безе массы каштанового .цвета. в колонку с г силик

0,2 ) - готовленную со смесью Анализ методами хр р фи и оматог афии

О, мм), -при

-.этила етат 80-20 (по . в тонком слое на силикагель с эл ю» объему), высота колонки 21 см, ди- ентом циклогексан —. э- ц тила етат

2 Э и т смесями цикпо- 60-40 (по объему),и ИК-спектр ука% гексан - этилацетат в по ге в последователь- эывают, что получен в оЬ бъ- 2-6ензогидрилоксикарбонил-7-трет,ных следующих соотношениях (no о

9844

-бутоксикарбониламино-3- (2-димети лами нови ни л) -8-оксо" 5- тиа- l " -a sa" é цикло(4,2,g).-2-октен (форма Е), R Ц,29, хроматография на сили кагеле с элюентом циклогексан- S этилацвтат 5050 (по объему), 2-Бензогидрилоксикарбонил-7-трет,-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо"а-тиа-1-ааа-Лицикло (4,2.0)-октвн получают следующим образом, 10

К раствору 188,6 г 7-трет."буток" сикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа- l-аза-дицикло(4,2. G) -2-октена s 2100 см ацетонитрила добавля1 ют по каплям в течение 45 мин при 2530 С раствор 1 1 6, 5 г дифенилдиа зотме та" на в 800 см ацетонитрила, Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 22 С, затем упаривают досуха при пониженномдавлении (20 мм рт,ст при 40ОС, Остаток растворяют в

2 л этилацетата и раствор промы-. т", вают 700 см 2 н. соляной кислоты, потом 700 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 700 см насыщенного водного раствора, хлорида натрия, Раствор сушат над сульфатом натрия, обрабатывают растительной сажей и фильтруют, затем упари,вают досуха при пониженном давлении (20 мм рт, ст.) при 40 С. Остаток растворяют в 600 см этила4етата при температуре кипения. Добавляют 1 л ,циклогексана, нагревают с рефлюксом, затем оставляют охлаждаться. Образу- SS ющиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 250 см диэтилового эфира, потом сушат. Получают 191 r 2-бензогидрилокс карбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино- 4в

-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2.0)-октена в виде белых кристаллов (т,пл. 179 C) При упаривании

О маточного раствора до 500 см получают вторую фракцию продукта (32,6 r 45 т,пл, 178 C), 7-трет,-Бутоксикарбониламино-2.-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа"1-аза"

-дицикло(4.2.0)-2-октен получают следующим образом, 50

371 г 7-амино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-l.-аза-дицикло(4.2, О)-2-октена растворяют в растворе 307 г бикарбоната натрия в смеси 2 л дистиллированной воды и 2 л диоксана, Добавляют в течение 10 мин раствор

421 г карбоната ди-трет,-бутила в

2 л диоксана. Реакционную смесь пере11 8 мешивают в течение 48 ч при 25 С.

Полученную суспензию упаривают при пониженном давлении (20 мм рт, ст.) при 50 С до остаточного объема (прио близительно 2 л), затем разбавляют

1 л этилацетата и 2 л дистиллированной воды. Водную фазу декантируют, промывают 500 см этилацетата и подкисляют до рН 2,6 1 н, соляной кислотой в присутствии 1500 см этилаце"

Тата, Водную фазу экстрагируют два раза 1 л этилацетата. Соединенные органические фазы промывают два раза 250 см насыщенного раствора хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия, После фильтрования отгоняют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт. ст,) при 50 С. Получают 486 г 7-трет.-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2.0)- 2-октена в виде желтых кристаллов {т.пл, 190 С разлагается).

К раствору 6,1. r 2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет. -бутоксикарбониламино-8-оксо-3- (2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло (4.2,0) -2-октена (форма E) e 75 см ацетонитрила добавляют по каплям в течение 25 мин при 35РС, 3, 49 г гидрата Р -толуолсульфокислоты в 25 см ацетонитрила.

Перемешивают 45 мин при 35 С и выливают смесь в 500 см насыщенного раствора бикарбоната натрия. После контактирования в течение 30 мин при перемещивании экстрагируют 500 см этилацетата, промывают органическую фазу IОО см воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20 С и давлении

20 мм рт,ст, Получают 4,7 г 7-амино-2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо"3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа- 1-аза-дицикло(4,2.0)-октена (форма Е) в виде массы безе коричневого цвета.

Р :=0,18 хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан - этилацетат 50-50 (по объему).

К охлажденному до -1ОоС раствору

4,7 г 7-амино-2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-l-аза-дицикло(4.2,0) -2-октена (форма Е) в 50 см ацетона, 5 см воды и 2,8 r бикарбоната натрия добавляют в течение 7 мин раствор 2 r

4-бро л-2-метоксиимино-3-оксобутирилхлорида (форма син)в 10 см ацетона.

Переманивают в течение l ч при -10 C о.

9844 и выпаривают досуха при 20 С и давлении 21 мм рт, ст, (2,7 кйа). Получают 11 r неочищенного 2-бензогидрилоксикарбонил-7-(4-бром-2-метоксиимино-3-оксобутириламино)+оксо 3-(2

"тозилоксивинил)"5".1 иа-1-аза-дицикло(4,2 ° О)-2-октена (изомер син, форма Е).

Раствор 5 г неочищенного получен» ного продукта в 25 см тетрагидрофу. 10 рана „выпивают в течение 5 мин при

20 С в раствор 0,5 г тиомочевины, 50 см . воды и 25 см этанола. Перемешивают

30 мин при 20 С и выпаривают досуха при .20 С и давлении 20 мж рт. ст. 15 (2,7 кПа). Растворяют остаток в 150 см этилацетата и 50 см насыщенного pa" створа хлорида натрия, декантируют, промывают органическую фазу два раза

100 см3 воды и 100 см насыщенного zo раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и вы-" паривают досуха при 20 6 и давлении

20 мм рт. ст.,(2,7 кПа),.Полученный продукт хроматографируют на колонке 2$ с 120 r силикагеля Merck (0-,04-0,06) диаметр колонки 4 см, высота 20 см.

Элюируют 2 л смеси циклогексанэтилацетат 30-.70 {по объему) при дав ламии 46 кПа и собирают фракции 50 см, зв

Выпаривают досуха фракции 16-38 при

20 C и давлении 20 мм рт. ст, (2,7 кПа) и получают 0,75 r 7-((2-амино-4-тиа золил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1 аза-дицикло(4.2.0)-2-октена (изомер син, форма Е) в виде твердого вещества кремового цвета,, 4"Бром-2-метоксиимино-3-оксобу о тирилхлорид (изомер син} получают следующим образом, К раствору 4,08 г 2-метоксиимино-3-оксомасляной кислоты (изомер син) в 50 см диэтилового эфира добавля45 ют при 20оС две капли диметилформамида, затем по каплям, в течение 15 мин

2 си оксадилхлорида, растворенного в 5 см диэтилового эфира, Переме" шивают в течение 1 ч при 20 Ср добавляют еще одну каплю диметилформами да и продолжают реакцию еще 15 мин.

Выпаривают досуха при 20 С и -давле0 нии 20 мь1 рт„ст. (2,7 кПа), раствор яют два раза в 30 см петролейного

SS эфира, выпаривая каждый раз раство" ритель при 20 С и давлении 20 им рт.ст.. (2,7 кПа)„ 2-Иетоксиимино-3-оксобутаноилхлорид (изомер син), получен I ) 10 ный таким образом, растворяют в 50см Ф метиленхлорида„добавляют к этому раствору при 20оС, 0,2 см 5,4 н. эфирного раствора соляной кислоты и

1 14 см брома, Перемешивают в тече1 о

we 20 ч при 20 С, выпаривают досуха при 20 С и давлении 20 . мм, рт, ст, о (2,7 кПа) и получают 5,42 r коричне- . вого масла, состоящего в оановном иэ

4-бром-2-метоксиимино-3-оксобутирил" хлорида (изомер син), ЯИР-спектр протона 1,60 ИГц, СДСГ, 5 м. д., 8 Гц); 4,25 (S; 3Н, "ОСИ }; .

4,34 (S, 2Н, -СН -).

2"Иетоксиимино-3-оксо-масляную кислоту (изомер син)получают следующим образом, Нагревают с рефлюкоом в течение

15 ч смесь 52 r этил-2-метоксииминоа 9

-3-оксооутирата иаомер сии), 300 см этанола и 330 см 1 н. едкого натрар

Отгоняют этанол при 201 С и давлении

20 мм рт. ст. (2,7 кПа) и экстрагируют 150 см метиленхлорида, Водную фазу обрабатывают l г животного yr" ля, фильтруют, насыщают хлоридом натрия, охлаждают до 4 С и подкио спяют до рН 2,2 1 н, соляной кислотой в присутствии 200 см метилен- хлорида, Снова экстрагируют водную фазу два раза 100 см того же рачтворителя, затеи шесть раз 200 см этилацетата. Органические фазы высушивают над сульфатом натрия и вью паривают досуха раздельно при 20 С и давлении 20 мм рт. ст, (2,7 кПа), Остатки соединяют и обрабатывают при энергичном перемешивании 80 см диизопропилоксида в, течение 4 ч, Полученные кристаллы обезвоживают и высушивают, получают 8,9 r 2-метоксиимино-3-оксомасляной кислоты (изо,мер син), ИК-спектр (СНСД ): 3400, 2830, 2300, 1730,,1695, 1370 и 1035 см.1

ЯМР- спе кт р протона (60 МГц, СДС Р, 8 м.д., 8 Гц): 2,48 (5,3Н, СНуСО-);

4,18 (Ь, 3Н, -ОСЙ ); 11,2 (Ь, 1Н, -СООН).

Этил-2-метоксиимино-3-оксобути" рат (изомер син) получают по способу, описанному R. Buceurt и сотр,, Tetrahedron Letters 34, 2233 (1978),Рабо" тая аналогичным образом, можно получить следующие соединения:

А, 2-Бензогидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо)-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дициклоll 9844

-(4,2.0) "2-октена (изомер син, форма Е).

ЯИР-спектр (350 ИГц, СДС8, 6 м,д.)!

3,37 и- 3,49 (АВ, S=19 Гц, 2Н, -S-CHg-.

-цефем); 5 07 {d,5 4, Н в 6); 5,92 (dd, S4 и 9, Н в 7);

Б, 2-Бензогидрилоксикарбонил-7- .

- (2 "метоксиииинс(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо1-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-3-октена (изомер син, форма Е), ЯИР-спектр (350 ИГц, СДСE)> м,д.).

5)07 (5, 1Н, Н в 2); 5,32 (d S 4>

Н в 6);- 5,68 (44, S=4 и 9, Н в 7)

6,19 (S, 1Н> Н в 4);

В. 2-Бензогидрилоксикарбонил-7- (2-метоксиимин-2(2-тритиламин-4"

-тиазолил } -ацетоамид -8-оксо- Б-оксид-3-(2-окситозилвинил)=5-тиа-1-аэабицикло(4.2.0)-2-октена (изомер син), Иэомер Z.

ИК-спек (Ъ (СНВг ): 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1180, 1175, 1045, 1000 и 735 см I

ЯМР-спектр протона (350 МГц, СДС 0 1> ц м д,, J Гц) . 2»03 (S> ЗН, С6Н4 СН )>

3,36 и 4,07 (2 4, 3=19> 2Н, - СН -) >

4,09 (S, ЗН, -ОСН ),> 4,52 (d, J4>

lH Н в 6); 6,1>с (4,4> }=4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,43 (АВ„ J=d, 2Н, -CH CH-);

6,86 (S, 1Н>,> COOCH-); 6,ф1 (d, 1Н, Н в 6 тиазола ; 7,75 (d, J=

=9, 2Н, Н в ортоположении тозила), Иэомер Е, 3S

ИК-спектр (СНВг ): 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755 и 735 см, ЯМР-спектр протона (350 ИГц,.СДС2, 3 м,да > ) Гц}: 2,45 (S, ÇH, -СдН4СН)}4о

3 19 и 3,77 (2 d, 5 -18, 2Н, -S5H -);

4,08 (S, ЗН, -ОСй ); 4,6 (4, < =4, H в 6); 6,18 (d, d j =4 »» 9 H e 7);

6,72 (S, 1Н, " в 5 тиазола}; 6,93 (44, )=12> 1Н, -СН=СН-0502-); 7,11 45 (d, j 12, 1Н, -CH=CH OSOg -); 6,90 (S> 1Н> СООСН < )}> >7>73 (4> !Ь =9>

2Н, Н в ортоположении тозила), Пример 2. 3 r 2-бензогидрил> оксикарбонил-7-12-метоксиимино-2" в

- 2-тритиламино-4-тиаэолил ацетамиро)-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил} 5-тиа- l-аза-дицикло(4.2 ° 0)-2-октена (изомер син, форма Е) растворяют,в 30 смЗ метиленхлорида, добав", л ляют 1,2 см N,N-диметилацетамида.

Раствор помещают в атмосфере азота, охлаждают до -10. С и обрабатывают б

0,9 r трихлорида фосфора, Реакционll °

12 ную смесь перемещивают 90 мин при температуре от -10 С до -5 С, затем разбавляют 250 см этилацетата и про мывают 150 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и два раза 100 см насыщенного раствора хлорида натрия. После су(ики над.сульфатом натрия и фильтрованием орга- . нический раствор выпаривают досуха ,при пониженном давлении (20.мм рт.cT) при 30 С, остаток растворяют в 20 см метиленхлорида и раствор хроматографируют на колонке (высота 25 см, диаметр 5 см), содержащей 240 г силикагеля (0,04-0,063 мм). Элюируют

2 л смеси циклогексан - этилацетат

60:40 (по объему) и отбирают фракции 100 см, фракции 8-13 выйаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт, ст,) и 30 С, Получают

1 7 r 2-бензогидрилоксикарбонил-7- (2-метоксиииино-2-(2-тритиланино-4-тиазолил)ацетамидо)"3-(2-тозилоксивинил)-8-оксо-5-аэа-1-аэа-дицикло(4,2.0)-2-октена (изомер син, фор ма Е) .

R ==0>52, хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан - этилацетат 50: 50 (по объему), ИК-спектр (CHBr>): 3400, 1790, 1725 > 1685 > 1520, 1 375, 1190, 1180, 1075 1050, 755 и 740 снг .

Я ИР -спектр протона (350 ИГц, Cllc P>»

8 мда > JГц): 242, (S ЗН; -СН тоэил); 3,33 и 3,42 (AB, j=19, 2Н, SCHWA-); 4,07 (S, ÇH, -ОСН); 5,03 (4, )=4, 1Н, Н в 6}; 5,87 (44, 3=

= 4 и 9, 1Н, Н в 7);; 6,71 (S, 1H, Н в 5 тиазола); 6,87 (S, 1H, -C02CH4)

6,87 (d, j=10, 1Н, -СН=СН-OSOg-); ,7,0 (S уширенный, 1Н, И-Н-тиаэол);

7,78 (d, j=9, 1Н, -СОН-) ..

Пример 3. 1,5 г 2-бензогидрилокси карбонил-.7- P -метокси имино-2-.

- (2-тритиламино-4-тиазолил) ацетами™

i до) -8-оксо-3- (2-тозилоксивинил) -5-тиа-1-аза-дицикло (4. 2, О) -2-.октена (изомер син форма Е) растворяют в смеси 30 см муравьиной кислоты и

10 см дистиллированной воды. Раст" вор нагревают до 50 С 30 мин. После охлаждения отфильтровывают осадок и выпаривают фильтрат досуха при. пониженном давлении (10 мм рт, ст.) при 30 С. Остаток растирают с 50 см диэтилового эфира, Твердый продукт отделяют фильтрованием, промывают два раза 25. см диэтилового эфиРа, 13. 98441 затем сушат при пониженном давлении (5 мм рт, ст.)при 25ОС. Получают 0,75 r 7- (2-(2"амино-4-тиазолил) 2-метоксииминоацетамидо) -2-карбокси-8-оксо-3- (2-тозилоксивинил)-5-1

-тиа-.l-аза-дицикло(.4.2.0)-2-октена (изомер син, форма Е} в виде сольвата с муравьиной кислотой, Rg=0»57, хроматография на силикагеле элюентом: смесь этилацетат - 1в ацетон - вода -. уксусная кислота

50» 20,10 ;10 (по объему 7.

ИК" спектр (KBr) 3400, 3340, 3090» 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165 и 1070 см . 15

ЯИР-спектр протона (350 ИГц, ДИСО

d, О м.д»» ц Гц): 2,42 (S, ЗН

-СН тозил); 3,55 и 3,78 (АВ, Б =19»

2Н -SCH - ; 3,83 (S, ЗН, -ОСНр);

5,14 (d, 5=4» 1Н, Н в 6)» 5,75 (dd, 2o

S=4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,65 (d, S=12, 1Н, -СН СН-О 02-); 6,73 (S, 1H, и в

5 тиазола}; 7,18 (S мультиплет, -НН ); 9,53 (»1» 3=9» 1Н -СОИН-).

Пример 4, Перемешивают при 2$

50ОС в течение 30 мин смесь 0 35 г

7-(2"(2-амино-4-тиазолил}-2-метоксииминоацетамидо)-2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-l-аза-дицикло(4,2,0) 2-о те" зв на (изомер син, форма Е), 10 см муравьиной кислоты и 3 см воды, Затем добавляют 8 см воды, фильтруют и выпаривают досуха при 30 С и давлении 0,05 мм рт. ст, (0,007 кпа) .Растворяют два раза в 20 см 9 зтанола выпаривая каждый раз досуха при 20 С и давлении 20 мм рт, ст, (2,7 кПа) .

Полученное твердое вещество растирают с 20 см диэтилового эфира. Пос- <в.

3 ле фильтрования и сушки получают

0,12 r (7-1 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо 1 -2-карбокси-8-оксо"3-)2"тозилоксивинил)-5-тиа-l-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (изомер син, форма Е) в виде желтого порошка, ИК-спектр.(KBr) 3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1190, 1175, 1070, 1045 925 810 см.

ЯМР"спектр протона 350 ИГц, ДИСО ,; 8. H ° A. °, 1 Гц}i 2,45 (S 3Н, -СН };

3,58 и 3,80 (2, (1, 5 =18, 2Н, -SCHWA );

Д,88 (S) 3H, -ОСН ); 5,18 (d, 5 4, 1Н, Н в 6); 5,78 (d»d» S " ". 9,,1Н, Н в g):; 6,68 и 7,20 (2 d, S=12, 2Н, -СН СН-); 6,74 (S 1Н, Н тиазола);

7,20 (Ь» 2Н, -МН ); 7,51 и 7»88 Г2 4, 1 14

S=8, 4Н, группа тозила); 9,58 (d, 9, 1Н, -СОКН-), Пример 5, Нагревают с рефлюксом в течение 20 ч смесь 0,494 г 2-бензогидрилкарбонил-7-12-метоксиими" но-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо) -8"оксо-3- (2-тозилоксивинил) "5-тиа- l-аза-дицикло(4,2. 0)-.2-октена (изомер син, форма Е), 20 см ацетона и 10 мг гидрата л-толуолсульфокислоты. Выпаривают досуха при давлении

20 мм рт. ст. и 20 С, растворяют в

30 см этилацетата и 20 см 53ного раствора бикарбоната натрия, декан-. тируют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют и выпари" вают досуха при давлении 20 мм рт.ст. и 20 С, Остаток хроматографируют на: . колонке с 50 r силикагеля Herck (0,06-0,2), диаметр колонки 3 см, вы сота 27 см. Элюируют 0,4 g этилацетата, собирая фракции 20 см, фракции 8-10 представляют собой смесь исходного вещества и требуемого продукта, фракции 11-17 выпаривают до,суха при давлении 20 мм рт. ст, и

20оС. Получают О, l5 г 7" (2-(2-амино4-тиазолия)-2-метоксииминоацетамидо)-2-бензогидрилоксикарбонил=8-оксо-3-,(2-тозилоксивинил)-5-тиа-l-аза-дицикло(4.2,0)-2-октена (изомер син, форма Е), в виде твердого вещества кремового цвета.

ИК-спектр (CHBr ): 3480 3390, 3340, 3210, 1780, 1725, 1680 1620, 1600, 1530, 1495, 1455, 1445, 1360, 1190, 1180, 1075, 1050, 925, 810 ч 760 см 1.

ЯИР-спектр протона (350 ИГц,, ДИСО

1<, 8 м,д. f. Гц): 2,43 (S» 3Н, -. СН ))

3,61 и 3,85 (2 d, S=18, 2Н, -SCH -);

1Н Н в 6)» 5,85 (dd, j=4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,54 и 7,38 (2 d, /*12» 2Н, -CH CHS -)» 6,75 (S» 1H, Н тиазола) р

6,88 (S, 1Н, -СООСН < ); 7,20 (S, 2Н, -NHg); 7,50 и 7,84 (2 d, S 8, 4Н, группа тозила); 9,62 (d» j=9» 1Н, "C0NH-). формула изобретенияСпособ получения производных

3-оксивинилцефалоспорина общей формулы (I) 984411 (о)„ .t"

16 нфйЛ ;,3 я

ÑîîÂ

СБ = СН- Π— ао СН

Соотг Вг - СК - СО- С- СОРБ

Щ осн где R2 и rl имеют укаэанные значения в виде син-иэомера подвергают вэаимодействиюос тиомочевиной общей формулы(Ш) в m — с@- як, 25 .l где R< имеет укаэанные значения в среде растворителя прй комнатной температуре и выделяют целевой продукт или, в случае необяодимости, когда

Я:1, его восстанавливают для получения соединения, где ПО, и, в слу чае необходимости, удаляют тритиль-, ную и/или бензгидрильную rpynny.

Источники информации, принятые Во внимание при экспертизе

1. Патент. MA H 4001225, кл. 260-243 С> опубл. 1977.

Составитель 3. Латыпова

Редактор Н.Джуган Техред И,Гергель Корректор А.Гриценко

Заказ 9 ираж дпи снов

ВНИИПИ Государственнсго комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35> РЪуаская наб., д. 4/5

Патент, г. жгород, ул. роектная, Филиал где R — атом водорода или третил, в виде син-изомеров,в форме Е или Z unu

Rg - атом водорода или бенэгидрил to их смесей,отличающийся тем, ) и Оили1, что соединение общей формулы(11)

Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым цефалоспоринам формулы I (значение R1 - R6 , A и A' см

Изобретение относится к получению цефалоспоринового промежуточного соединения, в частности, к дезацетил-7-глутариламиноцефалоспориновой кислоте, которую получают в виде концентрированного водного раствора не менее 10 вес/%/об

Изобретение относится к способу получения цефотаксима формулы I путем взаимодействия в ацетоне соединения формулы II с соединением формулы III и с последующим, в случае необходимости, превращением соединения формулы I в присутствии источника ионов натрия в смеси ацетона и воды в натриевую соль цефотаксима в форме округлых агломератов с насыпной плотностью 0,2-0,6 г/мл или в форме игольчатых кристаллов
Наверх