2-амино-6-меркапто-9- /3-D-рибофуранозилпурина (тиогуанозина), проявляющего высокую противоопухолевую и противолейкозную активность, Известен способ получения 2-амино-6меркапто-9-ф-0-рибофуранозилпурина путем взаимодействия гуанозина с хлористым бенэоилом в пиридине. превращения полученного 9-(2,3,5-три-О-бензоил- Р-D-рибофуранозил)-2-амино-6-оксипурина в

9-(2,3,5-три-О-бензоли- P-D-рибофуранозил)-2-амино-6-меркаптопурин действием пентасульфида фосфора в смеси пиридинвЂ” вода с последующим. снятием защитных групп действием раствора метилата натрия в метаноле и выделением целевого продукта путем добавления воды, отгонки с водяным паром, фильтрации оставшегося раствора и подкисления уксусной кислотой.

Выход целевого продукта, считая на исходный гуанозин, составляет 43 Стадию взаимодействия бензоильного производного гуанозина с пентасульфидом фосфора проводят следующим образом: трибензоат гуанозина кипятят в пиридине в присутствии пентасульфида фосфора в течение 6 ч (при этом необходим постоянный контроль за тем, чтобы смесь оставалась мутной, путем добавления воды, иначе резко снижается выход целевого продукта вЂ” тиогуанозина), Последующая обработка реакционной среды состоит в декантировании охлажденного раствора с выпавшего осадка, упаривании пиридинового раствора, Остаток после упаривания пиридина объединяют с осадком и всю массу медленно при сильном перемешивании добавляют к кипящей воде, При этом наблюдается сильное вспенивание и обильное выделение сероводорода, Затем смесь перемешйвают до формирования твердого осадка, Горячую суспензию фильтруют, осадок моют кипящей водой, а затем растирают в смеси спирт: эфир 1:1 до тех пор, пока фильтрат не станет бесцветным, Полученный кремовый порошок фильтруют, моют эфиром, сушат на воздухе и испольэу ют в ггоследующей реакции дебензоилирования.

Недостатком известного способа получения является низкий выход целевого продукта и сложность проведения процесса и выделения целевого продукта.

Целью изобретения является повышение выхода тиогуанозина и упрощение процесса его получения, Поставленная цель достигается описываемым способом получения 2-амино-65

45 меркапто-У- Р-0-рибофуранозилпурина (тиогуанозына), заключающимся в том, что гу/анозин подвергают взаимодействию с хлористым бензоилом в пиридине, полученное бензоильное производное гуаноэина взаимодействует с хлористым тоинилом, 6хлорпроизводное обрабатывают тиомочевиной с последующим снятием защитных групп действием раствора метилата натрия в метаноле и выделяют целевой продукт подкислением реакционной смеси ледяной уксусной кислотой при температуре 0 вЂ” 5 С.

Выход целевого продукта, считая на исходный гуанозин, составляет 60 .

Стадия получения меркаптопроизводных гуанозина через 6-хлорпроизводное путем обработки последнего тиомочевиной протекает в течение 3 ч.

Существенными отличиями настоящего способа получения 2-амино-6-меркапто-9фD-рибофуранозилпурина явля ются взаимодействие бензоильного производного гуанозина с хлористым тионилом, обработка полученного 6-хлорпроизводного тиомочевиной и выделение целевого продукта подкислением реакционной смеси ледяной уксусной кислотой при температуре 0 вЂ” 5 С, Пример. 2-Амино-6-меркапто-9 j3-Dрибофуранозил пурин, К суспензии 9,6 г(33,9 ммоль) гуанозина в 150 мл сухого пиридина при перемешивании по каплям добавляют 23,5 мл (140,0 ммоль) хлористого бензоила. Реакционную смесь перемешивают при 45-55 С в течение

5 ч и оставляют на ночь при комнатной температуре. Отфильтровыают выпавший осадок гидрохлорида пиридина, раствор упаривают в вакууме досуха, а остаток соупаривают несколько раз со смесью толуола и спирта. Сиропообразный остаток растворяют в 300 мл хлороформа. промывают разбавленным раствором соляной кислоты (2х100 мл), раствором бикарбоната натрия (2х100 мл) и водой. Хлороформный раствор сушат сульфатом натрия, упаривают, остаток обрабатывают эфиром и отфильтровывают осадок 9-(2,3,5-три-О-P-О-рибоф уранозил -2амино-б-оксипурина. Выход 19,0 г, 7,7 r (12,9 ммоль) полученного бензоильного производного без дополнительной его очистки растворяют в 150 мл хлороформа. добавляют 8,5 мл диметилформамида и 25,5 мл хлористого тионила и кипятят раствор 1.5-2 ч, После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 200 мл смеси льда и воды и отделяют хлороформный слой. Водную фракцию промывают хлороформом (1х100 мл) и обьединенные

986090

Составитель Л.Никулина

Техред М.Моргентал Корректор Н.Ревская

Редактор М.Кузнецова

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

Заказ 3239

113035. Москва, Ж-35. Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 хлороформные растворы промывают раствором бикарбоната натрия (2х50 мл), водой, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток растворяют в 100 мл спирта, прибавляют2 г(25,6ммоль}тиомочевины и кипят 1 ч. Раствор охлаждают до температуры 0 вЂ” 5 С, отфильтровывают выпавший осадок и промывают его холодным спиртом, Получают 6,5 r (83%) 9-(2,3,5-три-О-бензоилР-О-рибофураноэил)-2-а мино-6-ме рка птопурина, который растворяют в 150 мл метанола, содержащего 0,7 г металлического натрия, и выдерживают при комнатной температуре 0,5-1 ч. В раствор добавляют

2 мл ледяной уксусной кислоты (до рН 5-6) и оставляют при температуре 0 вЂ” 5 С в течение 1-2 ч. Выпавший осадок тиогуанозина отфильтровывают, фильтрат упаривают доФормула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-6М Е Р КАПТО-9-ф-0-РИ БО ФУ РАН О 3 ИЛ

ПУРИНА путем взаимодействия гуанозина с хлористым бензоилом в пиридине, превращения полученного бенэоильного производного в меркаптопроиэводное с последующим снятием защитных групп действием раствора метилата натрия в метаноле и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышесуха, обрабатывают водой и отфильтро вывают дополнительное количество тиогуа нозина. Получают 2,3 r тиогуанозина с т,пл.

223 вЂ” 226 С, суммарный выход которого в

5 расчете на исходный гаунозин .составляе1

60,5 Д;

УФ-спектр, 433: 257 нм (е 8800), 340 нл (ь 24000).

Найде но, $: С40,00; Н 4,50; N23.60:

S 11,00

C10H13N5O4S

Вычислено, (: С 40,13; Н 4,34; N 23,4, S 10,70.

Мол.м. 299. (56) Fox О., Wempen!., Hampton А, Doerr О.

Тиопроизводные нуклеоэидов. i.Amer.

Chem. Soc., 1958, 80, 1669.

20 ния выхода и упрощения процесса, превращение полученного бензоильного производного в меркаптопроиэводное осуществляют путем взаимодействия бензо25 ильного производного гуанозина с хлористым тионилом, полученное 6-хлорпроизводное обрабатывают тиомочевиной, а выделение целевого продукта осуществляют подкислением реакционной смеси ле30 дяной уксусной кислотой при температуре

0 - 5 С.