Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина

Авторы патента:

ДАНИЕЛЬ ФАРЖ

ПЬЕР ЛЕ РУА

КЛОД МУТОННЬЕ

ЖАН-ФРАНСУА ПЕЙРОНЕЛЬ

ОП ИСАНИЕ

ИЗО6РЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

< 1988193 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 19. 01.81 (21) 2928399/3229054/

/23-04 (23) Приоритет 21 ° 05. 80(32) 23. 05. 79 (51) аа 1(л 3

С 07 0 501/06

С 07 D 501/24

Государственный комитет (33) Оранция (31) 79 13097

СССР

Опубликовано 07. 01, 83.Бтоллетень фа 1

Дата опубликования описания 10.01.83 оо делам изобретений и отврытий (53) УДК 547.869.

° 1 ° 07 (088. 8) Иностранцы

Даниель Фарж, Пьер Ле Руа, и Жан-Франсуа Пейронель (Франция) Иностранная фирма

"Рон-Пуленк Эндюстри" (Франция) (72) Авторы изобретения

" т т.

Клод И тоунье - "-„-...

/ -;: .-:;:-... ", /

\ ф J. (71) Заявитель

l (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ОКСИВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНА (0)n

21-МН ()rr

СН=СН-О-R> (r)

СООВ2 где R - 2-тиенилацетил или ттрн "1

С-СII

oem в виде или их где R

Изобретение относится к способам получения новых цефалоспоринов, а именно новых производных 3-оксивинилцефалоспорина, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно, производных

3-тиовинилцефалоспоринов.

Известен способ получения биологически активных производных 3-тиометилцефалоспоринов взаимодействием

3-ацетоксиметилцефалоспоринов с соот. ветствующими тиолами (1 1.

Целью изобретения является получение новых полупродуктов -в синтезе антибиотиков цефалосоприрового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. ю

Эта цель достигается способом получения производных 3-оксивинилцефалоспорина формулы син-изомера, Формы.Е или 2 смесей, - водород или тритил; водород или бензгидрил; тозил или ацетил;

= 0 или 1, 3 988193 заключающимся в том, что соединение .формулы

Н Ж вЂ” -(Or/

К отфильтрованному и охлажденному до температуры.-30 С раствору быстро добавляют раствор 3,47 г неочищенного

7-амино-2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (смесь форм Е и Z) B 30 см метилен-.

3 хлорида, к которому прибавлено 0,84 см триэтиламина. По окончании добавления убирают охладительную баню и перемешивают в течение 1 ч 50 мин при 20 С.

Реакционную смесь выпаривают досуха при 20 С при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и растворяют в 250 см этилацетата. Органическую фазу промывают три раза 100 см воды, 100 см

0,05 н. соляной кислоты, 100 см

13-ного раствора бикарбоната натрия и два раза 100 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток о растворяют в 20 см этилацетата, добавляют 20 см циклогексана, фильтруют и хроматографируют раствор на колонке с 300 г силикагеля Merck 0,040,06 мм) (диаметр колонки 6 см, высота 30 см). Элюируют 4 л смеси циклогексан-этилацетат 40-60 (по объему) при давлении 40 кПа и собирают фракции 125 см . Фракции 6-25 выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С, получают 4,8 г 2-бензогидрилоксикарбонил-7- (2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидо }-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена (изомер син, смесь х ЙТ=Сн-0-В (й)

6ooa, о где R> и и имеют указанные значения;.

R2 - бензгидрил, подвергают взаимодействию с соединением формулы

R1-Он (ii!) 15 где В.} имеет указанные значения, при условии, что в случае наличия ! аминогруппы она является замещенной тритилом, или с его реакционноспособным производным, в среде растворителя zp при температуре от -30 С до комнатной и выделяют целевой продукт или в случае необходимости, когда n =- 1, восстанавливают его для получения соединения, где и = О, и в случае zs необходимости, удаляют тритильную и/или бензгидрильную группу.

Конденсацию продукта формулы (ii!), у которого функция . кислоты свободна, осуществляют в органическом раствори- gp тле, например в диметилформамиде, ацетонитриле, тетрагидрофуране, метиленхлориде или хлороформе, и в присутствии агента конденсации, наприМер карбодиимида, такого как дицикло- 35 гексилкарбодиимида, N,N -карбонилдиимидазола или 2-этокси- 1-этоксикарбонил- 1,2-дигидрохинолина, при температуре от -20 С до комнатной.

Если применяют реакционноспособ- 4 ное производное кислоты формулы (}!!), можно применить ангидрид, смешанный ангидрид, реакционноспособный сложный эфир или галогенангидрид кисло-. ты, например, хлорангидрид кислоты. 4s

1 !

Если применяют ангидрид, смешанный ангидрид или галогенангидрид кислоты, которые могут быть получены

1п situ, осуществляют конденсацию в инертном органическом растворителе, например в Эфире, как тетрагидрофуране или диоксане, в хлорированном растворителе, например хлороформе или метиленхлориде, амиде, например, диметилформамиде или диметилацетамиде, или кетоне, например, ацетоне, или в смесях перечисленных растворителей, в присутствии акцептора кислоты, на4 пример эпоксида, как пропиленоксида, или азотсодержащего органического основания, например пиридина, диметиламинопиридина, М-метилморфолина или триалкиламина, как триэтиламина, или в водно-органической среде в присутствии щелочного агента конденсации, например бикарбоната натрия, при температуре от -30 С до комнатной.

Пример 1. К охлажденному до о

4 С раствору 7,97 г син-2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил) уксусной кислоты в 100 см метиленхлорида добавляют при перемешивании

1,85 г дициклогексилкарбодиимида. Перемешивают в течение 40 мин при 4 С, затем в течение 30 мин при 20 С и фильтруют раствор.

5 98819 форм Е и Z) в виде массы "безе" кре- - мового цвета.

Методом хроматографии, идентичным предыдущему, выделяют из фракций

12-16 1,21 г изомера Z и из фракций 5

22-40 1,49 г изрмера Е, фракции 1721 содержат 0,8 r смеси Е и 2.

Изомер Z.

ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, см ": 3380, 1800,, 10

1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000 и 735.

ЯИР-спектр протона (350 ИГц, C0CS, .д., j Гц): 2,03 (S, 3Н, -C

2H, -SCH -); 4,09 (S, 3H, -OCHg);

4,52 (д,.j = 4, 1Н, Н в 6); 6,Т6 (dd, d" = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,43 (дВ,) = 8, 2Н, -СЙ-CH-); 6,86 (s, 1H, CHOCO-); 6,71 (, 1Й, Н в,6 ти- gp азола); 7,75 (d, j = 9, 2Й, Н в орто тозила).

Изомер Е.

ИК-спектр (CHBr ), характеристи- ческие полосы, см-": 3380, 1800, 25

1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 10?0; 1050, 755 и 735.

ЯИР-спектр протона (350 ИГц, САКСО, д м.д., j Гц): 2,45 (S, ЗН, -C6H+CHg);

3,19 и 3,77 (20, j. = 18, 2Й, -SCHWA-)-;щ

4,08 (S, 3н, -ОСН,); 4,6 (d, j = 4, и в 6); 6,18 (сй, = 4 и 9, Н в 7);

6,72 (S, 1Н,.H в 5 тиазола); 6,93 (И, j = 12, 1Н, -Сн-CH-OS -);

7,11 (d, .j = 12, 1Н, -СН-СН OSOg-); 35

6 90 (S, 1Н, -СООСН ), 7;73 (d, j =

= 9, 2Н, Н в орто тозила).

3 6 том натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20 С и давлении 20 мм рт,ст.

Фиксируют продукт на 100 г силикагеля Merck (0,06-0,2) и хроматографируют на колонке с 1 кг силикагеля

Marek (0,06-0,2) (диаметр колонки

6 см, высота 90 см). Элюируют смесями циклогексан-этилацетат: 10 л 7030 (по объему), 8. л 60-40 (по объему) и 8 л 50-50 (по объему), отбирая фракции 1 л. Выпаривают досуха фрак-. ции- 13-19.и получают 49 г 2-бензогидрилоксикарбонил-2-t 2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетами" до)-8-оксо-5-оксид-3"(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1еза-дицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, форма 2, в виде оранжевого порошка.

Rf = 0,35 (хроматография на силикагеле). Элюент циклогексан - этилацетат 50-50 (по объему).

Пример 3. К охлажденному до

-10 С раствору 1,56 г 7-амино-2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа- 1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (смесь форм Е и 2) в 40 см метиленхлорида добавляют 0,272 г тризтиламина, потом

0,433 г 2-тиенилацетилхлорида и затем убирают охладительную баню. Перемеши" вают еще в течение 2 ч при 20 С, проо мывают смесь последовательно 40 см

1 н. сОлянОЙ кислОты и 40 сМ воды»

3 высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при 20ОС и пониженном давлении (20 MM рт.ст.).

Остаток растворяют в 30 см, смеси циклогексан - этилацетат 50-50 (по объему} и хроматографируют раствор на колонке с 200 r силикагеля Merck (0,04-0,06 мм) (диаметр колонки 5 см, высота 28 см). Элюируют 3 л смеси циклогексан - этилацетат 50 50 (по объему) при давлении 40 кПа и отбирают фракции 60 см

Пример 2. Растворяют 55 г

7-амино-2-бензогидрилоксикарбонилб0

-8-оксо-5-оксид-3- (2-тозилоксивинил)-5-тиа- 1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (Форма 2) в 650 см метиленхлорида, добавляют 45,9 г 2-метоксиимино-2вЂ (2-тритиламино-4-тиазолил) уксусной. б5 кислоты, изомер син, и 0,75 г 4-диметиламинопиридина, охлаждают до

5 С и выливают по каплям в течение

15 мин в раствор 20,3 г N,N -дициклогексилкарбодиимида в 150 смЗ метиленхлорида. Остарляют смесь на50

Греваться до 20 С и перемешивают в течение 1 ч 30 мин, затеи выпари вают досуха при 200С и давлении

20 мм рт.ст., растворяют в 500 см этилацетата, фильтруют, промывают

100 см воды, 500 смЗ 0,1 н. соляной кислоты и 500 см насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфаФракции 9-15 выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С. Получают 0,60 r 2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-7-(2-тиенилацетамидо)-, 3-(2-тозилокси- . винил}-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена, форма 2.

ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, см-": 3400, 1805, 1725, 1685» 1510 ° 1500, 1450» 1380, 1195, 1180, 1060 и 610 .

ЯИР-спектр протона 350 ИГц, СОСИ, Ум.д., j Гц): 2,4 (S, 3Н, -СНз);

7 98819

3,67 и 3,92 (2d, j = 18, 2Н, -S-СН );

3,83 и 3,92 2d, j = 16, 2Н,-СН СО-);

4,95 (d, j = 4, 1Н, Н в- ; 5,92 (сЫ, j =4и 9, 1Н, Н в 7); 6,16 (d, j = 7, 1Н, -СН-CHOSO>-); 6,65 « (d, j = 7, 1н, -сносно ); 6,86 (s, 1H, CHOCO-); 6,96 (mt, 2Н, Н в 3 и 4 тиофена); 7,83 (d, j = 8, 2Н, Н в орто тозила); 8,48 (с1, j = 9, 1Н, -СОЛОН-). 10

Фракции 16-32 выпаривают при по ниженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре 20 С. Собирают 0,8 г того же продукта, форма E.

ИК-спектр (CHBr3) характеристические полосы, см- : 3310, 1795, 1710, 1670, 1540, 1500, 1450, 1375, 1195, 1180, 1075, 745, 700, 615 и 550.

ЯМР-спектр протона (350 МГц, СОСЕ3, м.д., j Гц) 2,43 (S, 3Н, -CH 3); 3,54 и 4,36 (2d, j = 17,5, 2Н, -SCH -); 3,83 и 3,92 (2d, j =

= 14, 2Н, -CHgCO-); 4,96 (d, j =

= 4, 1Н, í в б); 5,93 (dd, j = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,72 (d, j = 13, 1Н -СН-CHOSO2-); 6,91 (5, 1Н, -СООСН); 6,97 (mt, 2Н, Н в 3 и 4 тиофена); 7,37 (d, 1Н, Н в 5 тиофена); 7,48 (d, j = 8, 2Н, Н в мета zp тузила); 7,84 (d, j = 8, 2Н, Н в орто тозила); 8,53 (d, j = 9, 1Н, 2CONH-).

Пример 4. К охлажденному до - 10 С раствору 2,3 r неочищенного о

3-(2-ацетоксивинил)-7-амино-2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5-тиа- 1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, в 40 см 3 метиленхлорида,содержащего

0,71 см триэтиламина, добавляют в 40

3 один прием 0,63 см3 2-тиенилацетилхлорида. Перемешивают в течение 30 мин при О С, разбавляют смесь 100 см 3 метиленхлорида, промывают 20 см воды, 3

20 см 53-ного раствора бикарбоната натрия, 20 см3 1 н. соляной кислоты и 40 см3 воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при

20 С..

«О

Растворяют продукт в 20 см3 смеси циклогексан вЂ” этилацетат 50-50 (по объему) и хроматографируют раствор на колонке с 50 г силикагеля Merck (О, 05-0, 2 мм) (диаметр колонки 2, 5 см, «« высота 43 см). Элюируют 700 см 3 такой же смеси растворителей и собирают фракции 30 см . Выпаривают досуха

3 8 фракции 6 и 7 при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 C и получают 1,60 r массы "безе" кремового цвета.

Этот продукт растворяют горячим в 2 см этилацетата, разбавляют 2 см"

3 циклогексана и оставляют кристаллизоваться. После, фильтрования и высушивания получают 0,59 r 3-(2-ацетоксивинил)-2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-5-тиа- 1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е.

Т.пл. (непостоянная) (Кофлер) равна 180 С.

ИК-спектр (CHBr ) характеристические полосы, см : 3400, 3340, 1780, 1760, 1715, 1680, 1630, 1505-, 1370 и 1195.

ЯМР-спектр протона (350 МГц, СОСЕ3, сР м д., j Гц); 2„15 (S, 3Н, -ОСОСН ); 3,45 (5, 2Н, -SCHWA-);

3,85 (S, 2Н, -СН2СО-); 5 (d, j = 5, 1Н, Н в 6); 5,83 (dd,,З = 9 и 5, 1Н, Н в 7); 6,43 (d, j = 9, 1Н, -C0NH-) 16,92 (S, 1Н, (С н ) 2СН-);

6,95-7,05 (mt, 2Н, Н в 3 и 4 тиофена); 7 (d, j = 13, -СН-СН-О-);

7,59 (Z, j= 13, -СН-О-) °

3-(2-Ацетоксивинил)-7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-6-тиа-1"иза-бицикло(4,2,0)-2-октен (форма Е) получают следующим образом.

О ) Раствор 1,07 г 2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа- l-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (Форма Е) в 10 см этилацетата перемешивают в течение l ч при 25 С с о

5 см 1 н. водного раствора соляной кислоты. Органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 50 смЗ насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом магния и фильтруют. После выпаривания досуха растворителя при пониженном давлении получают 1 г продукта, ИК-спектр которого показывает, что он состоит в основном из 2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-3- (2-оксоэтил)-5-тиа-1-аза-дицикло (4, 2., О) -2-октена.

Rf = 0,57 (хроматография на силикагеле). Элюент циклогексан вЂ” этилацетат 60-40 (по объему).

ИК-спектр (раствор CHBr3), характеристические полосы, см ": 2840, 1785 и 1720.

Получают 5,4 r 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-l-аза-дицикло(4,2,0)-3-октена.

Т.пл. 200 С (разлаг.) после перекристиллизации из этилацетата.

Rf = 0,59 (хроматография на силикагеле). Элюент смесь этилацетат-ацетон-вода-муравьиная кислота

60-20- 1-1 (по обьему) .

7-трет-Бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-l-аза-бицикло(4,2,0)-2-октен попуча" ют путем этерификации 16,7 г 7-трет-бутоксикарбониламино-,2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа- 1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена (описанного в примере 1) эфирным раствором диазометана. Получают 13,6 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа- 1-аза-дицикло (4 2 О)-2-октена в виде белых кристал7 У

0 ликов (т.пл. 148 С) .

Rf = 0,45 (хроматография на силикагеле) Элюент циклогексан-этилацетат

60-40 (по обьему).

7-трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3=метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-2-октен получают следующим образом.

371 г 7-амино-2-карбокси-3-,метил-8-оксо -5-тиа-l-аза-бицикпо(4,2,0)9 988193

ЯмР-спектр (350 мГц, сНсе>, сР м.д., j Гц); 1,47 (S, 9Н, (СН )ЭС-0-);

3,24 и 3,55 (АВ, j = 18, 2Н -ЬСН2-);

3,50 и 3,66 (АВ, j = 16, 2Н,-СНОСНО);

4,98 (d, j = 4,5 1Н, Н в 6); 5 25 (d, j = 9, 1H, -CONH-); 5,65 (dd, j ==

= 4,5 и 9, 1Н, Н в 7); 6,87 (S, 1Н : -СО СН ); 7,2-7,5 уширенный, lOH:àðîìàòè÷åñêèå); 9,54 (S, 1Н:-CHO).

2-Бензогидрилаксикарбонил-7-трет- 10

-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа- 1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октен (форма Е} получают следующим образом.

Раствор 1,0 г 2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа- 1-аза-дицикло (4,2,0)-3- октена в 100 см безводного N,N-диметилформамида нагревают до

800С в атмосфере азота. Затем быстро добавляют 0,86 см бисдиметиламино-трет-бутоксиметана. Реакционную смесь поддерживают при 80 С в течео ние 5 мин, затем выливают в 50 см

3 этилацетата. После добавления 25 см дистиллированной воды, органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 25 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Выпаривают досуха при по"ниженном давлении (20 мм рт.ст.) при

30 С и получают I, 10 г продукта, состоящего в основном из 2-бензогид--рилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-835

-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0) -2-октена, форма Е, в виде оранжевой массы "безе".

Rf = 0,29 (хроматография на сили40 кагеле) элюент циклогексан вЂ” этилацетат 50-50 (по обьему).

ИК-спектр (СНВгЗ), характеристи- ческие полосы, см-": 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745 и 600.

Уф-спектр видимый вЂ” этанол, щ, „ =

390 нм, с = 29000 (с = 2 10 5м).

Масс-спектр . молекулярный пик

535, характеристические фрагменты .м/е = 378 и 379 (15-лактама).

ЛМР-спектр протона 350 МГц, COCe>,У м.д., j Гц) 1,48 (S, (СН5) С-ОСО-, 9H); 2,89 (S, (CH @) 2N-, 6Н); 3,17 (AB, j = 14, -S-СН2-цефем, 2H); 5,02 (d, j = 4, Н в 6, 1Н);

5,27 (dd, j = 4 и 9, Н в 7, 1Н)р

5,60 (d, у = 9, -OCÎNH-, 1H); 6,71

10 (d, j = 14, -CH-СН-N, 1H}; 6, l9 (d j = 14, -СН-СН-й 1H) 6,95 (S, -СН(С Н ) р, 1Н); 7,2-7 5 (мультиплет, ароматические, 10H).

2-Бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбаниламино-3 -метил-8-оксо-5-тиа- l-аза-дицикло(4,2,0)"3-октен получают этерйфикацией 3,2 r

7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-3-октена посредством

2,1 г дифенилдиазометана в ацетонитриле между 25 и 30 С. После перекри" сталлизации из смеси циклогексанI этилацетат 90-10 (по объему получают 2,3 г 2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа- l-аза-дицикло(4,2,0)-3-октена в виде белых кристалликов (т. пл. 1610C)

7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азадицикло(4,2,0)-3-октен получают конверсией 8,28 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-l-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена.

11 9881

-2-октена растворяют в растворе 307 г бикарбоната натрия в смеси 2 л дистиллированной воды и 2 л диоксана. Добавляют в течение 10 мин раствор 421 г карбоната дитретбутила в 2 л диоксана.

Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при 25оC. Полученную суспензию упаривают при пониженном давлении (20-ям рт.ст.) при 50ОС до остаточного объема около 2 л, затем 1о разбавляют 1 л этилацетата и 2 л дистиллированной воды. Водную фазу де-, кантируют, промывают 500 см этилацетата и подкисляют до рН 2 с помощью 6 н. соляной кислоты в присутст->s вии 1500 см этилацетата.

Водную фазу экстрагируют два. раза 1 л этилацетата. Соединенные органические фазы промывают два раза

250 см насыщенного раствора,хлорида щ натрия и сушат над сульфатом натрия.

После фильтрования отгоняют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 50оС. Получают

484 г 7-трет-бутоксикарбониламино- 25

-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена в ви. де желтых кристаллов (т;пл. 190 С, о разлагается). зо

Б ) 10,15 г продукта, полученного в результате гидролиза анамина, полученного в условиях, описанных в б), растворяют в 100 см безводного пиридина. Раствор охлаждают до вЂ t0 С, Добавляют по каплям в течение о

15 мин 1,57 r ацетилхлорида при перемешивании при -10 С. Реакционную о смесь перемешивают в течение 3 ч при о

0-13 С, затем выпаривают досуха при пониженном давлении (10 мм рт.ст.)

4о при 30оС. Остаток разбавляют 150 см этилацетата и 100 см З дистиллированной воды. Водную фазу декантируют и экстрагируют 150 см З этилацетата.

Соединенные органические фазы промывают 100 см З дистиллированной воды, два раза 100 см 1 н. водного раствора соляной кислоты и 50 см дистиллированной воды. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30оС. Остаток растворяют в 200 см метиленхлорида. К полученному раствору добавляют 200 г силикагеля (0,560,2 мм) и выпаривают растворитель при пониженном давлении(20 мм рт.ст.) при 30 С. Полученный порошок помещают в верхнюю часть колонки (диа93,12, метром 4,5 см) с 200 r силикагеля (0,56-0,2 мм) . Элюируют 500 см смеси циклогексан - этилацетат 90-10 (по объему). Затем элюируют 3 л смеси циклогексан - этилацетат 80-20 (по объему) и собирают фракции

100 см . фракции 6-14 соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30 С. Получают 3,35 r оранжевой массы "безе".

Эту массу растворяют в смеси 75 см циклогексана и 13 смЗэтилацетата.

Из охлажденного до температуры 4 С о раствора образуются кристаллы, К0торые отжимают и промывают 10 см смеси циклогексан вЂ” этилацетат

90- 10 (по .объему), затем 10 см циклогексана и сушат при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) при 30 С.

Получают 2,3 г 3-(2-.ацетоксивинил)-2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (изомер Е) в виде желто-бежевых кристал.лов.

ИК-спектр (СНВг ), характеристические полосы, см-1: 3420» 1780, 1765, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200 и 605.

ЯМР-спектр протона (350 МГц, сОсе, сРм.д., j Гц): 1,48 (s» 2н, (сн з) с-); 2,15 (О, Зн, -сООН );

3,57 (AB, j = 17, 2Н, -S-СН -); 5,02 (д, j = 4, 1Н, Н в 5); 3,57 (АВ, j = 17, 2Н, -S-СН -); 5,02 (d, j

=4,1Н,He6); 562 (dd, j=4 и 10, 1Н, 1Н, Н в 7); 5,75 (d, j

= 10, 1Н, -CONH"); 6,95 (S, 1Н» (С6Н5)2CH ) 7,02 (d, j= 14, 1Н, -СН-СН-0-); 7,65 (d, j = 14, 1Н, -СН-0-) .

Из маточного раствора получают

1,25 r смеси предыдущего продукта с его изомером Z в виде желтой массы

"безе".

Методом хроматографии этого продукта можно выделить изомер 2, ЯМР-спектр протона (350 МГц, СОСЕ,, Д" м.д., j Гц) 1,48 (S, 9Н, (СН ) С-); 2,11 {S, 3Н, -СОСНЗ);

3 25 и 3,32 (AB» j = 17, 2Н, -SCH2 ) 1

5,02 (d, 1 = 4, 1H, H в 6); 5,25 (d, j = 10, 1Н» -CONH-); 5,62 (dd

j = 4 и 10, 1Н, Н в 7); 6,01 (d, j = 7, 1Н, -Сн-Сн-0-);» 6,96 (S, 1H, (СБН5) 2СН-)» ;7, 10 (d» j = 7» 1Н»

-СН-0-) .

13 988193

Из фракции 15-31, соединенных и выпаренных .досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30 C, получают 3,68 г желтой массы "безе - состоящей из смеси 3-(2-ацетоксивинил)-2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2- и -3-октенов (смеси изомеров Z и E).

Перемешивают в течение 16 ч при >0

20 С смесь 1,65 г 3-(2- ацетоксивинил)-2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (форма Е ), l, 14 г моно гидра та П -толу- 15 олсульфоксилоты и 50 см ацетонитрила. Растворяют смесь в 50 см Я"ного раствора бикарбоната натрия, экстрагируют 50 см этилацетата, отделяют органическую фазу и промывают ее два 20 раза 20 см насыщенного раствора хпорида натрия, сушат над сульфатом нат-. рия, экстрагируют 50 см этилацетата, отделяют органическую фазу и промывают ее два раза 20 см насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С. Получают

1,26 г 3-(2-ацетоксивинил)-,7-амино-2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо- 5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, в виде неочищенного красного масла. е

Й1 = 0,62 (хроматография на силикагеле). Растворитель этилацетат.

Следующие примеры иллюстрируют дополнительные операции восстановле, ния S-окиси и удаления защитных радикалов.

Пример 5. 3 г 2-бензогидрилоксика рбонил-7- j2-метоксиимино- -2-(2-тритиламино-4-тиазолил )ацетамидо)-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозипоксивинил) "5-тиа- 1-аза-дицикло

45 (4, 2, 0) -2-октен (изомер син, форма Е) растворяют в 30 смЗ метиленI хлорида, добавляют 1,2 см N,N -диметилацетамида. Раствор помещают в атмосфере азота, охлаждают до -10 С

0 и обрабатывают 0,9 г трихлорида фосфора. Реакционную смесь перемешиваютв течение 90 мин при температуре (-10)-(-5) С, затем разбавляют 250 см этилацетата и промывают -150 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и два раза 100 см .насыц1ен. ного раствора хлорида натрия. После

14 сушки над сульфатом натрия и фильтрованием органический раствор выпаривают досуха при пониженном давле- нии(20 мм рт.ст.) при 30 С, остаток растворяют s 20 см метиленхлорида . и раствор хроматографируют на колонке (высота 25 см, диаметр 5 см) содержащей 240 г силикагеля (0,.040,063 мм). Элюируют 2 л смеси циклогексанэтилацетат 60-40 (по объему) и отбирают фракции 1-00 см . Фракции

8- 13 выпаривают-досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре 30 С. Получают 1,7 г 2-бензогидрилоксикарбонил-7-j2"метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-3-(2-тозипоксивинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (изомер син, форма E)

Rf = 0,52 (хроматография на силикагеле). Элюент циклогексан-этилаце- тат 50-50 (по объему). ИК-спектр (CHBr ), характеристи" ческие полосы, см-": 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755 и 740.

ЯИР-спектр протона (350 Мгц, сосе, d .д., j гц): 2,42 (s, 3н, -СН тозил) 3,33 и 3,42 (AB, j =

19, 2Н, -SCH -); 4,07 (S, 3Н, -0CH);

5,03 (d, j = 4, 1н, Í в 6); 5,87 (dd, j = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6 71 (S-, 1Н, Н в 5 тиазола); 6,87 (S, 1Н, -.Со СН, ); 6,87 (d; j = 10, 1Н, -СН-СН-40 -} 1 7, О, (S Уеийенный, 1Н.

-NH-тиазол); 7,78 в, j = 9, 1Н, "C0NH-).

2-Бензогидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиа" золил)-ацетамидо)-3-(2-тозилоксиьинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа- 1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октен (изомер син, форма Е) получают по методике, описанной в примере l.

Пример 6. К охлажденному до

-10 С раствору 0,58 r 2-бензогидрилокси-карбонил-8-оксо-5-оксид-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(12-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло{4,2,0)-2-октена (форма Z) в 10 см метиленхлорида и 0,328 см диметипацетамида добавляют О, 144 см трихлорида фосфора и перемешивают в течение 50 мин при той не температуре. Растворяют в 150 см этилацетата, промывают два раза 80 смЗ 23-ного раствора бикарбоната натрия и два раза 80 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, 15 98819 сушат над сульфатом натрия и выпаривают. досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток раствора в 3,5 смЗ смеси циклогексанэтилацетат 80-20 (по объему)и хроматографируют на колонке с 25 r силикагеля Merck (0,05 -0,2 мм) (диаметр колонки 2,5 см, высота 20 см). Элюируют 200 см предыдущей смеси: первую фракцию 50 см удаляют; следую- 10 щую фракцию 150 см выпаривают досуха

3 при пониженном давлении (20 мм рт.ст,) при 20 С. Получают 0,42 г 2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа- 1-аза-дицикло 4,2,0 -2-октена (форма Z) в виде массы "безе" кремового цвета.

Rf = 0,72 (хроматография на силикагеле). Растворитель циклогексанэтилацетат 1-4 (по объему).

2-Бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа- 1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октен (форма Z) получают по методике, описанной в примере 3.

Пример 7. Процесс проводят согласно способу, описанному в примере 6, но исходя из 0,78 г форме E

2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа- 1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена получают, после фильтрования через силикагель, 0,60 г

2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-7вЂ (2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил).-5-тиа- 1-аза-дицикло 4,2,0-2-октена (форма Е) в виде порошка кремового цвета.

Rf = 0,70 (хроматография на силикагеле). Растворитель циклогексанэтилацетат 1-4 (по объему).

Форма Е 2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-7-(2-тиенилацетами45 до)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа- 1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октен получена по методике, описанной в примере 3.

Пример 8. 1,5 г 2-бензогидрилоксикарбонил-7- f2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидо2-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа- l-аза-дицикло(4,,2,0 )-2-октен (изомер син, форма Е) растворяют в смеси 30 смЗ муравьиной кислоты и

10 см дистиллированной воды. Расто вор нагревают до 50 С в течение

30 мин. После охлаждения отфильтро3 16 вывают осадок и выпаривают фильтрат досуха при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) при 30 С. Остаток растирают с 50 см диэтилового эфира. Твердый продукт отделяют фильтрованием, промывают два раза 25 см диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (5 мм рт.ст.) при 25ОС. Получают 0,75 г 7-Г2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1-2-карбокси-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа- l-аза-,дицикло (4,2,0)-2-октена (изомер син, форма Е) в виде сольвата с муравьиной кислотой.

Rf = 0,57 (хроматография на силикагеле). Злюент смесь этилацетатацетон-вода-уксусная кислота 50-2010-10 (по объему).

ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см-": 3400,3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165 и 1070.

ЯМР-спектр протона (350 МГц, DMC0dg, сР м.д., j Гц): 2,42 (S, 3Н, -СН з тозил); 3,55 и 3,78 (АВ, = l9, 2Н, -SCH2-); 3,83 (S, Зн, -OCH ); 5,14 (d, j = 4, lH, Н в 6);

5,75 (dd, j = 4 и 9, 1Н, Н в 7);

6,65 (4, 1 = 12, 1Н, -СН-СН-OSO>-);

6,73 (S, 1Н, Н в 5 тиазола); 7,18 (S уширенный, -NH+); 9,58 (d, 9, 1Н, -CQNH-).

2-Бензогидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа- 1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октен (изомер син, форма Е) получают по методике, описанной в примере 5.

Пример 9. Перемешивают при

50 С в течение 50 мин смесь 0,35 r

7-f2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-бензогидрилоксикарбонил-2-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-l-аза-дицикло(4,2,0)1

-2-октена, изомер син, форма Е, l0 смз муравьиной кислоты и 3 см воды. Затем добавляют 8 смЗ воды, фильтруют и выпаривают досуха при

30 С и давлении 0,5 мм рт.ст. (0,007 кПа). Растворяют два раза в

20 смЗ этанола, выпаривая каждый раз досуха при 20ОС и давлении

20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Полученное твердое вещество растирают с 20 см диэтилового эфира. После фильтрования и сушки получают 0,12 г 7-(217 98819

-(2-амина-4-тиазолил)-2-метоксиимйноацетамидо1-2-карбокси-8-оксо-3- (2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло

I (4,2,0)-2-октена, изомер син, форма Е, в виде желтого порошка. %

ИК-спектр (KBr), характеристические полосы, см-": 3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370,, 1190, 175, 1070, 1045, 925 и 810.

ЯИР-спектр протона {350 ИГц,. 1о

DNC0d<, d ì.ä., j Гц): 2,45 (S, 3Н, -Сн ); 3,58 v 3,80 (2d, j = 18, 2Н, -SCH -); 3,88 (S, 3Н, -ОСНОВ) 5ю18 (d, j = 4, 1Н, Н в 6); 5,78 (dd, j = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,68 и 7,20, (2d, j = 12, 2Н, -Сн-СН-); 6,74 (Sq

1Н, Н тиазола); 7,20 (S, 2Н, -йн );

7,51 и 7,88 (2<1, j = 8,.4Н, группа тозила); 9,58 (d, j = 9, 1Й, -СОИН-), 2в

Пример 10. Нагревают с реф-- люксом в течение 20 ч смесь 0,494 г

2-бензогидрилкарбонил-7-j2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил) -ацетамидо)-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-l-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, форма Е, 20 смз ацетона и 16 мг гидрита и -толуолсульфокислоты. Выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. и температуре 20 С, растворяют в 30 см этилацетата и 20 см 503-ного раствора бикарбоната натрия, декантируют, сушат органическую фазу над сух ьфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. и тем35. пературе 20ОС. Остаток хроматографи- руют на колонке с 50 г силикагеля

Nerck (0,06-0,2) (диаметр колонки

3 см, высота 27 см). Элюируют 0,4 л

4О этилацетата, собирая фракции 20 смз.

Фракции 8- 10 представляют собой смесь исходного вещества и требуемого продукта, фракции 11-17 выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. и температуре 20 С. Получают О;15 г 7-1,2о 45

-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-бензогидрилоксикарбонил-.

-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа- l-аза-дицикло(4,2,0)-2-.октена, изо. мер син, форма Е, в виде твердого ве- щества кремого цвета.

ИК-спектр (CHBrg), характеристические полосы, см-": 3480, 3390, 3340, 3210, 1780, 1725, 1680, 1620, 55

1600, 1530, 1495, 1455, 1445, 1360, 1190, 1180, 1075, 1050, 925, 810 и 760.

ЯИР-спектр протона (350 ИГц, ONC0dg d м д, j Гц): 2,43 (S 3Н, -CHy); 3,61 и 3,85 (2d, j = 18, 2Н, -SCHWA-); 3,.86 (S, 3Н, -OCH3); 5,22 (d, j = 4, 1Н, Н в 6); 5,85 (dd, 3 = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,54 и 7,38 (2d, ) = 12, 2Н, -СН-СН-S); 6,75 (S, 1Н, Н тиазола); 6,88 (S, 1Н, -СООСН, ); 7,20 (S, 2Н, -Инд) l 7,50 и 7,84 (2d, j = 8, 4Н, rpynna този" ла);- 9,62 (d, j = 9, 1H -CONH-)..

ll р и м е р 11. Приводят в кон" такт в течение .30 мин при 4 С 0,42 г

2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)3-(2-тозилокси-винил)-5-тиаl-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (форма Z) и 10 см трифторуксусной кислоты. Выпаривают досуха при пониженном давлении(20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток растворяют в

150 см 14-ного раствора бикарбоната натрия и промывают .150 см этилацетата. Водную фазу приводят в кон.такт с 150 смз этилацетата и подкисляют при перемешивании 1 н. раствором соляной кислоты (с целью доведения рН приблизительно до 2). Декантируют, промывают этилацетатную фазу

100 см насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С.

Растирают остаток с 20 см диэтилового эфира и получают, после фильтрова-. ния и сушки, 90 мг 2-карбокси-8.-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа- 1-аза-дицикло (4,2,0 )-2-октена (форма Z) в виде порошка кремового цвета.

ИК-спектр (KBr), характеристические полосы, см-": 3400, 2700, 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, 1190, 1180, 815 760 и 550..

ЯИР-спектр протона (350 ИГц, 0ИСОЙ, Фм.д., j Гц): 6,12 (d, = 7, -СН-СНОЬО,-) и 6,62 .(d; j = 7, -СНОСНО -)..

Il р и м е р 12. По той же методи" ке, что описана в примере ll, но исходя из 600 мг 2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа- 1-аза-дицикло(4;2,0)-2-октена (форма Е) получают 70 мг 2-карбокси-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-.5-тиа-l-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (форма Е) в виде порошка кремового цвета.

93 20, Исходный продукт получен, как опи. сано в примере 4. формула изобретения

Способ получения производных

5 -3-оксивинилцефалоспорина форму- . лы !.Н 1-

R@11i+j j

6- СИ оЮн (0IA

Е2т с( ()Ф ° у Е= Н-О-В

СООЗ2 где R> и и имеют указанные значения;

R 2 вЂ” бензгидрил, подвергают взаимодействию с соединением формулы ill

R -ОН

1 где R имеет указанные значения, при условии, что в случае наличия аминогруппы она является замещенной тритилом, или с его реакционноспособным производным, в среде растворителя при температуре от -30 С до комнатной .и выделяют целевой продукт или в случае необходимости, когда и = 1, восстанавливают его для получения соединения, где и = О, и в случае необходимости удаляют тритильную и/или бензгидрильную группу, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СНА У 4001225, кл. 260-243 с, опублик 1977.

0 Тираж 416 Подписное

55 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

19 9881

ИК-спектр (KBr), характеристичес-1 кие полосы, см-": 3380, 2700, 2200, 1775, 1715, 1675, 1525,. f370, 1190, 1180, 815 и 700.

ЯМР-спектр протона (350 МГц, . . ОМСОД6, м.д., j Гц): 2,43 (S, 3Н, -СН ); 5,08 (а, 1 = 4, 1Н, Н в 6);

5,65 (сЫ, j = 4 и 9 1Н, Н в 7);

6,65 (d, j " 9, 1н, -снсн OsO )

7 17 (d j = 9 -СНОСНО -). 1Р

2-Бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозил-оксивинил)-5-тиа- 1-аза-дицикло (4,2,0 -2-октен (форма Е) получают по методике, описанной в примере 7. 15

3-(2-ацетоксивинил)-2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-5-тиа- l-аза-дицикло(4,2,0)- щ

-2-октена (форма Е) в 8 см трифторуксусной кислоты и 0,8 смЗ анизола.

Выпаривают досуха при 20 С и давлении пониженном (20 мм рт.ст.), растирают остаток с 20 см диэтилового 25 эфира, фильтруют и высушивают; Получают 0,48 r неочищенного твердого вещества каштанового цвета.

Очистку продукта осуществляют путем растворения его в 200 см диэтило- о

5 вого эфира, подкисления до рН 2 1 н. раствором соляной кислоты и экстракцией три раза 15 см этилацетата.

Органическую фазу отделяют и высушивают над сульфатом натрия затем выЭ

35 париваат досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. ) и температуре

20 С. Получают 0,18 r 3-(2 -ацетоксивинил)-2-карбокси-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-5-тиа- 1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена (форма Е) в виде порошка кремового цвета. !

ИК-спектр (KBr), характеристические полосы, см-": 3320, 1775, 1760, 1670, 1640, 1530, 1370, l200 и 700.

ЯМР-спектр протона (350 МГц, СОСЕз), d" v.ä., j Гц): 2,18 (S, 3Н, -СОСН ); 3,65 и 3,82 (2d, j = 18, 2Н, -SCHWA-); 5,12 (d, у = 4, 1Н, Н в 6); 5,66 (dd, j = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,33 (d 1 = 4, Н в 5 тиофена);

6 81 (d, j = 13, 1Н, -СН-Сн-О-);

6,94 (mt, 2Н, Н в 3 и 4 тиофена);

7,68 (d, j = 13, 1Н, -СН-О-); 9,12

° (d, 3 == 9, 1Н, -CONH-).

ВНИИПИ Заказ 10343/5

6И=Сы-о-к

Соотг, r4e Rq - 2-тиенилацетил или в виде син-изомера, формы Е или Z или их смесей, Где R< Водород или тритил

К2 вЂ” водород или бензгидрил;

R З - тозил или ацетил; и =0 или отличающийся тем, что соединение формулы ll