Способ получения 3-/2-окси-4-(замещенных)- фенил/циклоалканольных соединений
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
<ц 991944
Со4ез Советскии
Сециалистическик
Республик (61) Дополнительным к патенту(22) Заявлено 28.01.80 (21) 2665353/
/2875550/23-04 (23) Приоритет 13 . 09. 78 (32) 13. 09. 77 (51)М. Кл.1
С 07 С 33/38
С 07 С 43/215
С, 07 С 29/136 .
Государственный комитет
СССР по делам изобретений. н открытий. (31) 833102 (33) США
Опубликовано230183.Ьюллетень Й© 3 (53) УД (547. 37. .07(088.8) Дата опубликования описания 23. 01. 83
Иностранцы
Чарльз Армон Харберт, Майкл Росс Джонсон и Лоуренс Шерман Мелвин (младший) (США) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Пфайзер, ИНК" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(2-ОКСИ-4» ЗАИЕЩЕННЫХ
ФЕНИЛ)-ЦИКЛОАЛКАНОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ной анальгетической активностью по сравнению с известными средствами.
Поставленная цель достигается способом получения 3-(2-окси-4-замещенных-фенил )циклоалканольных соединений, основанном на восстановле нии.карбонильного соединения в присутствии восстанавливающего агента f3) согласно которому для получения 3-(2-окси-4-эамещенных-фенил )цйклоалканольных соединений общей формулы
М OK OR где
Rg 4
Изобретение относится к способу получения 3-12-окси-4-(замешенных)-фенил)циклоалканольных соединений, которые проявляют анальгетическую активность и могут быть использованы для синтеза фармацевтических препаратов.
В настоящее время отсутствуют такие анальгетическне средства, которые }Q снимали бы боль в широких пределах и в то же время не выэывалн побочных явлений.
Это относится и к общеизвестным анальгетическнм агентам - ацетилса- 11 лициловой кислоте, кодеину, морфину (последние вызывают наркотические наклонности ) (1), Известны 1- (1-окси )алкил-2-о-окси- Е. фенил-циклогексановые соединения, служащие в качестве промежуточных веществ для получения б,б-диалкилтетрагидро- и гексагидродибензо(Ь, d ) пиранов, используемых в качестве деп-2Я рессантов центральной нервной система (2 .
Цель изобретения - получение (замещенных )-фенилциклоалканольных соединений, которые обладают повышен- 3п
Ьа водород или бензил;
Водородz алкил С -Cgт алкенил С3-Сй J водород, метил;
Водородт алкал Сф Сбф алкилен С -С1, (алкил )- ()- (алкил2)п, где каждый алкил.1 и 2 является алкиленом С -С,при условна,что сумма углеродных атомов в (алкил )®и (алкил2)п не йревышает 13;
991944
n> m 0,1;
W — водород или где Ч„ представляет собой водород, фтор, хлор;
5 и 0-3 при условии, что если
R4 — водород, то n = 0 и ,пунктирные линии означают наличие двойной связи в одном из указанных мест, 1О замешенные циклоалканоны формулы
1S 2 где R, R4, Z, W и пимеют указанные значения, подвергают восстановлению боргидридом щелочного металла или гидридом дииэобутилалюминия в среде органического растворителя при температуре от -78 до 30ОC.
Соединения формулы содержат . 5 асимметрические центры в 1,3- и 4-по-.
Таблица 1
Н Хлор
Ф, То же
Н и
Алкилен, имеющий 8-11 углеродных атомов
Ллкилен, имеющий 4-7 углеродных атомов (алкилi)т O (алкил2)п (алкил < )m-О-(алкил g) „ Проведение процесса при температуре ниже -78 С повышает селективность процесса, температура выае
30 С способствует протеканию побочО ных процессов в случаях использования борогидрида натрия в качестве растворителя.
Для проведения процесса при более высоких температурах можно испольэовать изопропиловый спирт или диметиловый простой эфир.
В случае использования в качестве восстановителя борогидрида лития гидридом дииэобутилалюминия процесс нужно вести в безводных растворителях (диэтиловый; или диметиловой простой эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан).
Пример 1. Получение транси цис-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) циклогексанола.
К раствору 43,0 г (0,106 моль)
3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметил)фе нил) циклогексанон ч в 500 мл метано- 1 ла и 15 мл те.рагидрофурана при -40 C
ЬО
65 ложениях, а если циклоалкильная группа является 6-8-членной, то и в 5-положении циклоалкильной части может быть асимметрический атом углерода. Кроме того, они могут содержать дополнительные асимметрические центры в заместителях 4-го и 5-го положений и в группе (-Z-W )фенильного кольца. Предпочтительной является цис-конфигурация заместителя в
1-положении циклоалкильной части по отношению к фенольной и замещеннсй фенольной части в 3-положении и транс-конфигурация 3- и 4-заместителей и 4- и 5-заместителей, соответственно, на циклоалкильной части вследствие большей биологической активности.
Таким образом, структурная формула охватывает рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры.и диастереоизмерение смеси.
Предпочтительными являются соединения формулы 1, где R - водород, R2- водород или алкил, R>- водород или метил, R4 — водород или алкил, а Z, W и др. имеют значения, указанные в табл. 1. о и J и ) У добавляют тремя порциями 8,05 г (0,212 моль) борогидрида натрия.
Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -40 С, после чего дают нагреться до -10 С, а затем замедляют реакцию, добавляя 100 мл насыщенного хлористого натрия. В реакционную смесь добавляют 1500 мл воды, и смесь экстрагируют тремя порциями по 450 мл простого эфира.
Смешанные эфирные экстракты разводят тремя порциями по 100 мл воды и двумя порциями по 200 мл насыщенного хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают до масла. Масло очищают на хроматографической колонке 400 г силикагеля элюированием эфир-циклогексанон, получив в ходе элюирования 5,0 r (12%) транс-3- (2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-вменил)-циклогексанола.
ПМР: ñîñå 0,85 (m, концевой метил); 1,26 (s, гем-диметил); 3,51 (m, бензиловый метин); 4,24 (л,карбинол метин); 5,15 (s, бензиловый метилен);
991944
6,85-7,26 (m, ароматический Н) и 7,47 (m, фенильйый Н ) .
ИК -спектр (CHCl>): 3636, 3497, 1629 и 1537 см .
Масс-спектр, м/е: 408 (H+), 393, 390, 323 и 91.
Элементный анализ для C H4sOg.
Вычислено: С 82,30; Н 9,87.
Найдено, %4 С 91,98; Н 9,82.
Получено также 22,2 г (51%) цис-3-(2-бензилокси-4-(1 1-диметилгепю {{) тил)-фенил)циклогексанола, т. пл, 75,5-76,5ОС. тмз
ffNP Ьсьср, . 4 0,85 .(ITI концевой метил.), 1, 28 (s гем-диметил ), 3, 1 (m, бензиловый метин), 3,79 (m, карбонол.метин), 5,12 (s, бенэиловый метилен); 6,83-7,22 (m, ароматический Н) и 7,42 (s фенильный Н). . ИК-спектр (СНС1 ): 3636, 3497,, 1629 и 1587.см ".
Масс-спектр, м/е: 408 (.M+), 393, 390, 323 и 91, Элементный анализ для С ЭЧ400 ..
Вычислено, %: С 82,30, Н 9,87.
Найдено, %: С 91,95, Й 9,74.
Лналогично получают иэ соответствующих кетонов следующие соединения.
A. — 3-(2-Бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -3-метилциклогексанол в виде масла иэ 3- (2-бенэилокси-4-(1,1-.диметилгептил)-феннл) -3-ме- ЗО тилциклогексанона (200 мг; 0,476 ,ммоль).
ТФЬ
ПМР,З сьсе э .. 0,81 (m, .концевой метил боковой цепи), 1,23 (s, гемдиметил), 1,30 (s С-3 метил);
3,65 (г, карбинол метин); 6,00 (s, бензил йростой метилен), 6,6-7,3 (m, ароматический Н) и 7,25 (m, фенильный Н) °
ИК-спектр (С H С l ): -3546, 3378, 1603 и 1555 см .
Масс-спектр, м/е: 422 (Н ), 337, 314,. 299, 271 н 229..
Б.транс-, транс-3-(2-Бензилокси-4-{1,1-диметилгептил)-фенил)-4-ме- 45 тилциклогексанол (0,225 r, 14%) в виде масла и 1,19 г (74%) цис-, транс-иэомера иэ транс-3- (2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил| 4-метилциклогексанона (1,6 г, 3,8 ммоль).
Для транс,- транс-изомера спектр тмЬ
ПМР,В сь . 0,80 (m, концевой метил боковой цепи и С-4 метил); 1,27. (s, гем-диметил), 3,12 (m, бензиловый метин), 4,20 (m, карбониловый метин), 5,13 (s, метилен бензилового простого эфира}; 6,95 (m, ароматический Н), 7,15 (д, = 8 Гц, ароматический Н) н 7,48 (hs., фенильный Н).
ИК-спектр (CHC1 ):. 3413, 1616 и d0
1575 см 1.
Для цис-, транс-изомера ПМР,S .
0 70 (d, J = б Гц, С 4 метил), 0,85 (m„ концевой метил боковой цели);
1/29 (s, гем-диметнл), 2,81 (е, бен- 65 эиловый метил); 3,75 {в, карбиноловый метин); 5,13 (s метилен бенэилового простого эфира); 6,93 (m, ароматический Н); 7,15 (d, J 8 Гц,. ароматический Й) и 7,43 (bs, феиильный Н). .НК-спектр (CHC1g) в 3571, 3390, 1618 и 1577 см .
Масс-спектр, м/е . 422, 337, 314, 272, 229 и 91.
В. Смесь цис- и транс«3--(2-бенэнлокси-4-(1,1-диметилгептил) фенил)«
-циклопеитанола (1,1 r, &5%) в виде масла получают иэ 3-t2-беиэилокси-4- (1, 1-диметилгептил) -фенил) циклопентанона (1,32 r, 3,37 ы4оль).
Масс-спектр, . м/е: 394 (И+), 379, 376, 309 и 91 °
Г. транс-3- (2-Бензилокси-4-,.(1,1-диметилгептил )-феиил) циклогептаиол (695 мг, 49% ) и 380. мг {27% ) цисиэомера получают в виде масла из
3- (2-бен зилокси-4- (1, 1-диметилгептил)-фенил) циклогептанона (1г40 г
3, 3 3 . ммол ь ) . цис-Иэомер имеет- ПМР, О сьс
0,85 (m, концевой, метил боковой цепи), 1,30 (s, гем-диметил), -3,15 (m, бензиловый метин), 3,90 (m, карбониловый метин); 5,15 (s, метилеи бенэилового простого эфира), 6,87,4 (m, ароматический Н) и 7,45 (bs, фенильный Н).
ИК-спектр (СНСls): 3571, 3448, 1613 и 1572 см 1.
Масс-спектр, м/е: 422 {M ), 337, 314, 223 и 91. транс-Изомер имеет ПМР 8™ г cscPs
0,86 (m, концевой метил); 1,26 {з, гем-диметил); 3,41 (в, бенэиловый метин ); 4,10 . (m, карбинол ме.тии );
5,17 (s, бенэиловый метилен ); 6,87,2 (m, ароматический Н), .7,18 {d, J
8 Гц, ароматический Н) и 7,45 .(bs, фенильный Н ).
ИК-спектр (СНС 13 ): 3534, 3390, 1613 и 1572 см .
Масс-спектр, м/е: 422 {И+), 337, 331, 314, 246, 229 и 91.
Д. цис-3- (2-Бензилокси-4-(2,5-фенилпентилокси )-фенил)-циКлогексаиол (1,51 r, 76%) и его транс-изомер (0,379 r, 19% ) в виде масла из 3- (2,-бензилокси-4- (2- 5-фенилпеитилокси )фенил) циклогексанона (2,0 г, . 4, 52 ммоль ) .. транс-Изомер имеет FlNP „Ь™
"..сьсРэ
1,28 (d, J 6 Гц, метил)) 2,68 (m, бенэиловый метилен ),* 3, 45 (m, бензиловый метин ); 4,22 (m, карбииол метин ); 4 30 (m, метин боковой цепи );
5,09 {s, бенэил простой эфир метилен ); 6,45 (dd-, J 8 и 2 Гц, ароматический Н); 6,55 (bs, ароматический
Н); 7,10(d, J 8 Гц, ароматический
Н ); 7,25 (s, фенильный Н ) и 7,45 (bs, фенильный Н ).
991944
ИК-спектр (СНСI ).: 3571, 3448, 1613 и 1590 см"
Масс-спектр, м/е: 444 (Н+), 298, 280, 190 и 91. тмин цис-Изомер имеет IIMP, д +<< сэсе>
1,25 (d, J б Гц, метил ); 3,0 (m, бензиловый метин ); 3, 77 (m, карбинол метин ) 4,38 (m метий боковой цепи); 5,10 (s бензил простой эфир метин), б 50 (dd, J 8 и 2 Гц, ароматический Н); 6,58 (bs, ароматический H); 7,12 (d, J 8 Гц, ароматический Н); 7,32 (s, фенильный Н) и
7,43 (s, фенильный Н ).
ИК-спектр (СНС 1 ): 3571, 3390, 1613 и 1587 см .
Масс-спектр, м/ег 444 (II+) 298, 190 и 91.
E. цис-3-f2-Бензилокси- 4-(1,1-диметилоктил )-Фенил)циклогексанол (1,35 r, 45%) и транс-изомер (0,34 г, 11,9%) из 3,00 г (7,14 ммоль) 3-р-бензилокси-4-(1,1-диметилоктил )-фенил -циклогексанона, а также 0,90 r (30%) смеси цис- и транс-изомеров. транс-Иэомер имеет спектр
dÑÂñÅ i 0,87 (m, концевой меТм5 свсе тил боковой цепи); 1.,25 (s, reM-диметил ); 3,50 (m, бензиловый метин);
4,22 (m, карбинол метин ); 5,15 (з, бенэил простой эфир метилен } и 6,87,6 (m, ароматический и Фенильный Н ).
ИК-спектр (СНС1 ): 3497, 1623 и 158 см "
Масс-спектр, м/е: 422 (М ) и 323. цис-Изомер имеет спектр ПМР, .Р ТМ6 йС СЕ . 0,85 (а, конЦевой метил
Ъ 5оковой цепи); 1,25 (5 гем-диметил);
3,10 (m, бензиловый метин )", 3,75 (m, карбинол метин ); 5,12 (s, бензил простой эфир метилен ); 9,91 (44, J e 8 и 2 Гц, ароматический Н); 6 91 (4, J - 2 Гц, ароматический Н ), 7,17 (4, J = 8 Гц, ароматический Н ) и
7,42 (bs фенильный Н).
ИК-спектр . (CHC l ): 3571, 3425, 1618 и 1577 см .
Масс-спектр, м/е: 422 (M+ } и 323.
Ж. цис-3-(2-Бензилокси-4-трет.-бутилфенил)-циклогексанол (7,18 г, 59% ), транс-изомер (1,33 г, 11% ) и
1,5 г (12%) смеси цис- и транс-изомеров иэ 12,0 r (0,0357 моль) 3-(2бензилокск-4-трет,-бутилфенил)-циклогексанона. цис-Н3оМер имеет т. пл. 78-79 С (иэ гексана) и ПМР,д1™ 1,30 (в, «й — бутил ); 3,10 pm, бенэиловый метин ); 3,72 (m, карбйнол метин ), 5,12 (s, бензил простой эфир метилен); 6,97 (4, J 2.Гц, ароматический H )l 6,97 (dd, J 8 и 2 Гц, ароматический Н ), 7,17 (4, J 8 Гц, ароматический Н ) и 7,40 (bs, Фенильный Н). транс-Изомер имеет ИК-спектр (СНС)з )1 3636, 1626 и 1587 см
Масс-спектр, м/е: 352 (М ), 337, 40 334, 323, 244, 215 и 91.
Аналогично получают цис-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилбутил )-фенил)-циклогексанол (4,16 г, 52% ), трансизомер (0,88 г, 11% ) и 0,49 r (6,1% )
45 смеси цис- и транс-иэомеров в виде масла из 8,0 r (0,022 моль) 3-(2-бензилокси-4- (1, 1-диметилбутил )-фенил)-циклогексанона. цис-Иэомер имеет ПМР,+cDCf.
50 0,80 (m, концевой метил); 1,23 (s гем-диметил ), 3,05 (в, бензйловый метин ) 3,70 (m,êàðáèíîë метин ), 5,08 (s бенэил простой эФир метилен ), 6,86 (d, J 2 Гц, ароматичес55 кий Н ), 6,86 (dd, J = 8 и 2 Гц, ароматический Н ), 7,11 (d, J 8 Гц, ароматический H (bs, фенильный Н).
ИК-спектр (СН С l ): 3623, 3448, 1621 и 1582 см- .
Масс-спектр, м/е: 366 (М+), 351, 348, 323, 258, 215 и 91. транс-ИзОмер имеет ПМР,д С С
0,83 (mm, концевой метил ), 1,22 (s
65 гем-диметил ); 3,40 (m, бенэиловый ме16 !
ИК-спектр (СН С l ) с 3636, 3472, .1621 и 1582 см ".
Масс-спектр, м/е: 338 (М+), 323, 320, 223, 215 и 91.
Элементный анализ для С ф 04:
Вычислено, %: С 81 61 Н В,93.
Найдено, %! С 81,79, Й 8,77 транс-Изомер имеет ПМР, g™ г срсе
1,23 (s t-бутил ), 3,50 (m, бенэиловый метин ; 4,20 (m, карбинол метин);
5,02 (s бенэил простой эфир метилен ) и 6,8-7,4 (m ароматический Н и фенильный Й}.
ИК-спектр (CHCl ): 3650, 3472, .1626 и 1587 см"".
Масс-спектр, м/е: 338 (М+), 328, 320, 230 и 91.
3. цис-3-(2-Бензилокси-4- (1, 1-диметилпропил )-Фенил3циклогексанол (6,3 г, 78%) и транс-изомер (1,0. r, 12%) в виде масла из 8,0 r (0,0229 моль ) 3- 2-бенэилокси-4- (1,1-диметилпропил }-фенил циклогексанона. зомер ме т tINP (©Д свисс
0,67. (t, J = 7 Гц, концевой метил)
1,26 (s, гем-диметил ); 3,05 (m, бенэиловый метин ), 3,76 (m, карбинол метил }; 5,15 (s, бензил простой эфир метилен ); 6,92 (4, 4 2 Гц, ароматический Н); 6,92 (44,J = 8 и 2 Гц, ароматический. Н); 7,17 (d, J 8 Гц, ароматический Н ) и 7,42 (bs, фенильный Н), ИК-спектр (СНС1 ): 3636, 3344, 1626 и 1587 см
Масс-спектр, м/е: 352 (М+), 337, 334, 323, 244, 215 и 91.
991944
10. тин ); 4,18 (m, карбийол метин }; 5,09 (s, бенэил простой эфир метилен}, 6, 86 (d, J = 2 Гц, . ароматический Н ), 6,86(4, J 8 и 2 Гц, ароматический
Н ), 7,11 (d, J 8 Гц, ароматический H ) и 7,39 (m, фенильный Н ).
ИК-спектр (СHС1 ): 3623, 3472, 1623 и 1585 см
Масс-спектр, м/е: Збб.(М+), 351, 348, 323, 258, 215 и 91.
Й. транс-3-1.2-Бенэилокси-4-(1,1- . (}
-диметилгептил )-фенил)-,4-(2-пропенил )-циклогексанол (1,9. г, 13% } и цис-3 транс-4-изомер (7,3 r, 51Ъ } в виде масла иэ транс-3-(2-бензилокси-4-(1 1-диметилгептил )-фенил|-4-(2У
-пропенил)-циклогексанона (14,3 г, 32,1 ммоль ).. В ходе элюирования на силикагеле смесью пентана и простого эфира (2:1 ) получают транс-З,-цис-4-изомер названного соединения в виде масла, а затем цис-З,-транс-4-иэо- З} мер. транс-3;-цис-4-Иэомер имеет ИК" спектр (СНС15 }: 3559, 3401, 1639Ä
1608 и 1567 см .
Масс-спектр Юсэсе . 0 82 (е, Ю концевой метил ); 1,25 (s, гем-диметил $
3,30 (щ, бенэиловый метин }, 4,12 (m, карбинол метин ); 4,6.-5,0 (е, виниловый И ); 5,06 (s, бензиловый метилеи ), 5,2-6,1 (m, виниловый Н); 6,82 (d,J 3Q
2 Гц, ароматический Н); 6,82 (dd, J 8,2 Гц, ароматический Н ); 7,07 (4, J - 8 Гц, ароматический Н) и 7,38 (bs, фенил). цис-3 транс-4- Изомер имеет ИК- 35 спектр (CHCl ): 3571, 3401, 1639, 1610 и 1572 см".
Масс спектр, м/е: 448 (M ), 406, 363 и 91. пТМБ
ПМР,осЗсе: 0 82 (е концевой 40 метил ), 1,22 (s, гем-диметил ); 2,90 (m,.áåíçHëîàûé метин ), 3,73 .(е, карбинол метин) „4,6-5,1 (щ,виниловый Н );
5,02 (s, бензиловый метилен );:5,36,3 (m, виниловый H); 6,75 (d .1 . 45
2 Гц, ароматический Н );, 6, 75 (dd, 8 и 2 Гц, ароматический Н ); 6,99 (4, J 8 Гц, ароматический Н ) и
7,25 (bs, фенил ).
К. цис-3-1.2-Бензилокси-4-(1,1-диметилгептил )-фенил) -транс-4-(2-бутенил )-циклогексанол (495 мг, 82% ) и транс-З,-цис-4-изомер {105 мг, 18% ) из транс-3-(2-бензилокси -4-(1,1-диметилгептил )-фенил3- (2-бутенил )-.цик- 55 логексанона (600 мг, 1,30 ммоль).
Сначала элюируют транс- 3;цис-4-иэомер. транс-3, — öèñ-4-Изомер имеет масс -спектр, м/е: 462 (М+ ), 447, 444, 377 и 91. 40 цис-3, †òðà-4-Иэомер имеет
1К-спектр (CHC1 ): 3610, 3448, 1618. и 1577 см
Масс-спектр, м/е: 462 (М+), 447, 444, 377 и 91. 65
Л. цис-З-(.2-Бенэнлокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил3-транс-4-(2-пентенил )-циклогексанол и транс-З,-цис-4-изомер из транс-3 (2 бензилокси-4- (1,1-диметилгептил }-фенил)-4- (2-пентенил)-циклогексанона (497 мг, 1,04 ммоль). В ходе элвирования получают 84 г (17%) транс-З,- цис-4-иэомера (Rg = 0,26, силикагель
33%-ный эфир-пентан) и 363 мг {73%) цис-З-, транс-4-изомера (Rg = 0,13, силикагель 33%-ный эфир-пентан).
М. цис-3-12-Бенэилокси-4-(1 1-диметилпентил)-фенил}-циклогексанол (5,0 г, 83%) и транс-изомер (0,60 г, 10%}. в виде масла иэ. 3-(2-бенэилокси-4-(1,1-диметилпентил)-фенил1никлогексанона (6,0 г, 58 ммоль). транс-Изомер имеет ИК-спектр (СНС13)в 3636, 3497, 1623 и 1572 см
-.4
Масс-спектр,,м/е: 380 (М+) °
Спектр ПМР, д съД: 0,83 (m, . концевой метил); 1,24 ts, гем-диметил);
3,5 {е, бензиловый метин), 4,20 (е, карбонол метин); 5,09 (s-, бе эиловый-метилен) и 6,8-7,6 (m,ароматический Н). .цис-Иэомер имеет ИК-спектр (СНСl )и
3636, 1621 и 1580 см .. . Масс-спектр, м/е: 380 (K ). г ТМ5
ПМР, v<><< з 0,75 (m, концевой
"сэс метил); 1,14 (s гем-диметил); 2,90 (е, бензиловый метин); 3,52 (m,карбинол метин }; 4,80 (5, бенэиловый метилен ); 6,49 (ddt,1 е 8 и 2 Гц, ароматический Н ); 6,49 (4, J ° 2 Гц, ароматический Н ); 6,72 (4, J 8 Гц, ароматический Н) и 6,96 (bs, фенил).
Н. цис-З-{. 2-Бензилокси-4-(1,1-диметилгексил )-фенил)циклогексанол (3,0 г, 43% } и транс-иэомер (660 мг, 9% ) в виде масла из 3- 2-бензилокси-4 - (1,1-диметилгексил )-фенил.1циклогексанона {7,0 г, 17 ° 9 смоль ). цис-Иэомер имеет ИК-спектр (CHC1 ): 3623, 3448, 1618 и 1575 см
Масс-спектр, M/е а 394 (M }. о ТМЯ
БМР,ас g .. 0,82 (m, êîíèåâîé метил ); 1,% (si гем-диметил ); 3,07 (m, бензиловый метин); 3,70 (m,. карбинол метин ); 5,08 (s, бензиловый метилен ); 6,88 (44, Л 8 и 2 Гц, ароматический Н ); 6,88 (d, J 2 Гц, ароматический Н ); 7,12 (d, J 8 Гц, ароматический Н ) и 7,37 (bs, фенил). транс-Иэомер имеет ИК-спектр (СНС13)г 3623, 7448, 1618 и 1577 см
Масс-спектр, м/е: 394 (М+). .Р ТМ6
ЛМР, Т Ср.. .0,80 .(е, концевой метил); 1,27 (s гем-диметил), 3,42
{п1, бенэиловый метин ); 4,12 (m, карбинол метин ) 5,02 (s, бензиловый метилен ); 6,83 (m ароматический Н-), 7,04 (d J 8 Гц, ароматический Н ) и 7,34 (bs, ароматический Н ).
991944
Аналогично получают цис-3-f2-бен» эилоксн-4-(1,1»диметилнонил )-фенил -циклогексан (5,0 г, 59% ) и трансиэомер (1,0 г, 12% ) в виде масла из
3-(2-бенэилокси-4-(1,1-диметилнонил )-фенил1циклогексанона (8,5 r, 19,6 ммоль ). цис-Изомер имеет ИК-спектр гг (CHCI )г 2623, 3448, 1618 и 1577 см
Масс-спектр, м/е г 436 (M ).
IIYP,ä.Cô г О, 83 (m концевой
ТМВ меткл );. 1,22 (s, гем-диметил ); 3,04 (щ, бензиловый метин ); 3,67 (в, карбинол метин ) ; 5,08 (s, бонзиловый метилен ); 6,87 (dd, J 8 и 2 Гц, ароматический Н ); б, 87 (д, J 2 Гц, ароматический Н) и 7,05-7,45 (m, ароматический Н и фенил ). транс-Изомер имеет ИК-спектр (CHC1з )г 3610, 3448, 1618 и 1575 см .
Масс-спектр, м/е:. 436 (М+). ТМВ
ПМР, О с.рСез ° г О, 82 (п1, концевой метил ); 1, 22 (s гем-диметил ); 3, 42 (m, бенэиловый метин ), 4,16 (m, карбинол метин ), 5,02 (s, бенэиловый метилен ) и 6, 7-7, 5 { m ароматический
Н и фенил ).
О. цис-3- (2-Бен з илокси-4- (1, 1-диметилундецил 7-фе вил) циклогекс анол (3,5.r, 506) и транс-изомер (1,0 г, 14% ) в виде масла иэ 3- 2-бензклокси-4-(1,1-дкметилундецил )-фенил)циклогексанона (7,00 г, 15,0 ммоль ).
1 цис-Изомер имеет ИК-спектр (CHCl )s 3636, 3448,.1621 и 1582 см.
Масс-спектр, м/е: 464 (М+)
„ТМЗ
ПМР,ц . s 0 95 {в, концевой метил), 1,33 (s, гем-диметил), 3,09 (m, бенэиловый метин ); 3,70 (rmn, карбйнол метин ); 5,20 (з, бензиловый метилен ); 6,99 (d, J = 8 к 2 Гц, ароматический Й ); 6,99 (dd J = 8 и 2 Гц, . ароматический Н ), 7, 22 (d, J 8 Гц, ароматический Н) к 7,50 (Ьз, фенильный Н). транс-Изомер имеет ИК спектр (СНС1з )г 3534 (широкая ), 1618 и
1577 см
Масс-спектр, м/ег 464 (М г ).
IINP,éC C s 0,85 (а, концевой .г Thh5 метил ); 1, 22 (s, гем-диметил ); 3, 48 (m, бензиловый метин );- 4,17 (m, бек эиловый метин ), 5,08 (s бензиловый метилен) к 6,75-7,55 (m, ароматический Н к фенкл ).
П. цис-З-(2-Бензилокси-4-(1,1-диметклдецил )-фекил циклогексанол (2,66 r, 59В ) и транс-изомер (0,36 г, 8Ъ) в виде масла из 3-{.2-бензилокси-4- (1, 1-дкметилдецил )-фенил) циклогексанона (4,5 r 10,0 ммоль). цнс-Изомер имеет ИК-спектр (СН.С1 )г 3704, 3571е 1639 и 1597 см
Масс-спектр, м/ег 450 (M+) газ
ПМР, йС . О, 86 (в, концевой метил ), 1,25 (5 гем-1гиметил), 3,08 (щ, бензиловый метин ); 3,74 (в, карбинол метин ); 5, 08 (s бенэиловый метилен); 6,88 (dd, J 8 и 2 Гц, ароматический H); 6,88 (Ь, J = 2 Гц, ароматический Н )> 7,12 (d, J = 8 Гц, ароматический Н) и 7,37 (Ьв, фенил ). транс-Изомер имеет ИК-спектр (CHC I ) s 3623, 3448, 1616 и 1577 см
Масс-спектр, м/ег 450 (М+).
ПМР дс >с . 0,82(, концевой меТМВ., тил), 1,22 (s, гем-диметил), 3,53 (m, бенэиловый метин ); 4,22 !
5 (III< карбкнол ме ин)) 5,02 (si бензкловый метилен ) и 6,8-7,6 (m, ароматический Н и фенил).
Аналогично получают цис-3-(2-бензилокси-4- (1,1-диметилгептил )-фенил -
20 циклооктанол (1,36 r, 10%| и транс изомер (4,12 г, 59% ) в виде масла из
3- 2-бензилокси-4- (1,1-диметилгептил )-фенил-) циклоактанона (7, О r, 16,1 ммоль) ..
Масс-спектр,м/ег436(М+),421,418, 351, 328, 243 и 91.
ПХР, 0 г 0,83 {mi концевой Освсе
\Ъ метил ); 1, 28 (s, гем-диметнл ); 3, 4 (bs, бенэиловый метин ); 3,9 (m, карбинол метин ), 5,10 (s, бензиловый метилен ); 6,85 (а, ароматический Н ), 7,08 (d, J = 8 Гц, ароматический Н ) и 7,36 (а, фенил ).
Пример 2. Получение.цис- и транс-3-(2-окси-4-(-4-фенилбутилокси)-фенил1 циклогексанола.
К раствору 4,7 г (14,2 ммоль)
3- 2-окси»4- (4-фенилбутилокси )-фенкл)циклогексанона в 25 мл метанола
40 при -18 С добавляют 0,539 r (14,2 ммоль ) борогидрида натрия.
Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин, а затем добавляют к 250 мл насыщенного хлористого нат4» рия 250 мл эфира. Эфирный экстракт промывают один раэ 150 мл насыщенного хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают до масла. Масло очищают хроматографически на колонке С 400 r скликагеля, элюируя смесью дихлорметана и эфира (2,5s1 ), получив 3,37 r (70% ) цисизомера, перекристаллизованного кз циклогексана, и 0,68 r (14З ) трансизомера, перекристаллизованного иэ циклогексака, и 0,69 г (14% ) смеси изомеров. цис-Изомер имеет т. пл. 79-80 С. о а ТМ9
ПМР,ц г 2,70 (m, бензилоЦсэсеь
40 вый метилен ), 3,26 (m, бензиловый метин), 3,93 (дс, J = б Гц, -ОСИ );
4,28 (m OH карбиноловый метин, при Ь О, d 4,25 ю, метин карбинола), 6,42 (дд, 4 = 8 и 2 Гц, арома»
45. тический Н), 6,45 (d, J = 2 Гц, 991944 ароматический Н); 7,03 (d, J = 8 .Гц, ароматический H) н 7,22 (s, фенильный Н)..
ИК-спектр (СНС19): 3610, 3333, 1631 и 1603 см ".
Масс-спектр, м/е: 340 {Н" ); 322, 190, 91.
Элементный анализ для С2 Н ф Э-1.
Вычислено, В г С.77,61; Н 8-29.
Найдено, В! С 77,46, Н 8,25. транс-Изомер имеет т. пл. 112- (p
114 С.
ПМР, ocnCe . .2,68 (в, -бензиловый
Ор™9 метилен ); 3, 0 ОН, -ОСИ -, метин карбйнола, при 0 0 3,63, m, -метин карбинола и К 3,99; Ьв, J = 6 1, . 1S
-ОСН ) 6,32 (bs, перекрывание с Д
6.,40)", 6,40 (dd, J = 8 и 2 Гц, арома.тический. Н); 7,00 (d, J 8 Гц, ароматический. Й) и 7,20 {феннльный Н).
ИК-спектр .(CH С 19 ) : 3610, 3 390, 1631 и.1595 см 1.
Naec-спектр, м/ег -340 (Н+), 322,.
19.0 и- 91.:
Элементный анализ для э:
Вычислено,-В: С 77- 61., H 8,29..
Найдено, В: С 77-,40,, Й 8,31.
Аналогично получают следующие соединения.
A. цис-3-.4-(2-Гептилокси)-2-оксифенил) циклогексанол и транс-изомер в виде масла из 3-(4-(2-гептилокси)-2-оксифенил)циклогексанона (15,2 г ,13., 6 ммоль). В процессе- элюирования на силикагеле получают 854 мг (36В) цис-3- и 107 мг (ЗВ)транс-Ç-изомеров. 35 цис-Иэомер имеет ИК-спектр (СНС I ) s 3597, ЗЗЗ, 1629 и 1600 см .
Масс-спектр, м/е ..306 (Н ), 208, 190, 173 и 162. .е ТМ5
НМР,иС>С, .. 0,82 (mm,. метил); ..40
Ъ . 2,8 (m, бенэиловый метни); 3,7. (m, метин карбинола и ÎÍ), 4,1 (в, метин); 6,38: (m-, ароматический Й) и
6,93 (d, J 8 Гц, ароматический Н). транс-Иэомер имеет масс-спектр, : 45 м/е: 30б .{М+), 208.и 190.
nNPt ЮСЭСЪВ - ОУ28 (в 9 нл)
СЭЛь
3;25. (m, бензиловый метин); 4,3 (m,. метин карбинола и ОИ); 6,.33 (m,àðî- 50 ,матический .Н) и 6,94 (4-, 4 = 9 Гц. ароматический: Н)..
Б. цис-,З-(4- (2-Октилокси)-2-окснфенил)циклогексанол: и транс-иэомериэ З-(4-(2 октилокои)+2.-оксифенил - 55 циклогексанона {2,92, г, 9,18 ммоль.).
В результате элюироваиия на силикагеле получают.1:,58 г (54В) цис-3и 0,57 г (19В) транс-Ç-изомеров.цис«Изомер имеет:.ИК-спектр (CHC1э) з 3663 3390, 1637 и 1608 см
Масс-.спектр, м/е: 320 {И+), 319, 209 и .190.. ТИб
- ПМР,о 1>Д. - г 0,83 (в, метил), 2,81 (ш, бенэиловый-метйн), 3,8 (щ, 65 метин карбннола), 4,1 .(m, метин боковой цепи и OH) 6, 35 (m, ароматический H) н 6,96 (d, J = 8 Гц, ароматический Н) . транс-Изомер имеет ИК-спектр (СНС1З) 3636, 3390, 1634 н 1595 см .Хасс-спектр, м/es 320 (Н+), 225, 208, 190 и 173.
ПМР,8 г 0,82 (m, метил), ТМ свсе
3,25 (m, бенэиловый метин);4,1-4,9 (m, метины карбинола и боковой цепи и ОН) »35 (в, ароматический Н) и
6,96 (d, J = 8 Гц, ароматический Н).
В. цис-3-(4-(2-нонилокси)-2-оксифеннл3циклогексанол и транс-иэомер иэ 3 — (4-(2-нонилокси)-2-оксифенил циклогексанона. {3,15 г, 19,48 ммоль)..
В процессе элюирования на силикагеле получают 2,11 г (67В) цис-3- и
-0,32 r.(10В) транс-3-изомеров в виде .масла. цнс-Иэомер имеет ИК-спектр .(СНС1у ) ю 3663, 3390,. 1639 и 1610 см
Л
Масс-спектр, м/ез 334 (Н+), 816, 208 и 190. ПМР, d Т" : О, 88 (m, метил);
2,85 (mm, бензкловый метин), .3,5-4,1 (щ:, метин карбинола и ОН); 4,32 (в, метин боковой цепи); 6,38 (m, ароматический Н) и 6,97 (d, J. 8 Гц, ароматический Н). транс-Иэомер имеет ИК-спектр (CHC1..): 3636, 3413, 1637 и 1592 см
Масс-спектр, м/е: 334 (H ), 316, 208, 206 и .190..
HHP,d C - . 0,88 (m, метил), ТмЬ
СЭССЮ
3,23 (m, бензиловый метил)", 3,9-4,6 (в, метйны карбинола и боковой цепи и ОН), 6,36. (m, ароматический Н) и
6,96 (d, 3 = 8 Гц,.ароматический Н).
I . цис-.3- 4-(2-(4-фенил)-бутило-кси)-2-оксифенил циклогексанол и транс-иэомер из 3-).4-(2-(З-фенил)-бутилокси)-2-оксифенил3-циклогексанона (2,9 г, 8,23 ммоль). В процессе элюирования на силикагеле получают 1,29 г (44В) цис- 3- и 241 мг (8В) транс-Ç-иэомеров. цис-Изомер имеет т. пл. 96-105 С (из пентана).
NK-спектр (СНС1 ) 1.3636, 3390, .1634,и 1608 см
Масс-спектр м/ез. 340 (И+), 322, 208, 190, 162, 147, 136 и 91.
ПМР псрс4Э -. 1 30 (di J б Гц:. ТМ5 метил); 3,75 (щ, метин карбинола);
4,23 (щ, метин боковой цепи); 6,21 (d, J ..2 Гц, ароматический Й); 6,98 (d J = 8 и 2 Гц, ароМатический Н);
6,98 (d, J 8 Гц, ароматический Н) и 7,20 (s фенил).
Элементный анализ:для Q Н ()
Вычислено, В: С 77,61, Й 8,29.
Найдено, В: С 77,59; Й 8,18.
16
991944
Н р и м е р б. Получение 3-(.2-окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-1-метиленциклогексана.
K 503-ной смеси гидрида натрия и минерального масла (28 г, 48 ммоль), промытого Зх25 мп пентана, добавляют 90 мп безводного диметилсульфоксида,.и смесь нагревают при 70©С в те-. чейие 0,75 ч. Затем добавляют 17,79 r (51 ммоль) бромистого трифенилфосфоиия. Желтый раствор перемешивают в течение 30 мин при 25 С, а затем сразу добавляют 2,26 r (6,3 ммоль) .3-1.2-окси-4-(1,1-диметилгептил)-феQ) нил -циклогeкcaнона, растворенного в 90 мп диметилсульйоксида, и смесь нагревают при 63 65oC еще в течение
1 5 ч Реакционную смесь затем выливают в
150 мл ледяной води(25 r Na НСО )и экстрагируют Зх50 мл простого эфира. Сметранс-Изомер имеет ИК-спектр, (СНС1 ): 3623, 3390, 1637 и 1595 см
Масс-спектр, м/ез 340 (М4 ), 342, 208, 190, 162, 147, 136 и 91.
ПМР,йСт Се, . 1,30 (п, 1 = б Гц, < 1hhэ метил), 3,3 (m, бензиловый метил), 4,23 (mm, метийы карбинола и боковой цепи), 6,38 (щ, ароматический Н) )
6,94 (d, J = 8 Гц, ароматический Н) и 7 18 (s фенил) °
Д. циа-3-14 (2-(6-Фенил)-гексилокси)-2-оксифенил1циклогексанон и транс-изомер из 3(.4-(2-(б-фенил)-гексилокси)-2-оксифенил) циклогексанола (3,3 г, 9,01 ммоль). В процес« се элюирования на силикагеле получают 1,54 г (46%) цис-3- и 274 мг (8%) транс-Ç-изомеров. цис-Изомер имеет т, пл. 99-113РС
{из пентана).
ПК-спектр (СНС1. )t 3636, 3367, 1631 и 1592 см
Масс-спектр, м/е: 368 (И+), 350, 208, 190, 162, 147, 136 и 91. рТМЬ
ПМР, освСез г 1,30 (d > J = б Гц, метил); 3,6 (m, метин карбинола), 4,2 (m, метин боковой цепи), 6,37 (m, ароматический Н); 6,98 (d, 8 Гц, ароматический Н) и 7,18 (s, фенильный Н).
Элементный анали.з для С Н 03.
Вычислено, Ъ: С 78,22; Н 8,75.
Найдено, Ъ! С 78,05 Н 8,56. транс- Изомер имеет ИК»спектр (СНС1 ): 3636, 3413, 1634 и 1597 см
Уасс-спектр, м/е: 368 (М ), 350, 208, 190, 162, 147, 136 и 91. тм
ПМР, 0 съсе,,: 1,25 (d, J = 6 Гц, метил); 4,21 (щ, метины карбинола и боковой цепи); 6,37 (mi ароматический H), 6,95 (d, J 8 Гц, ароматический н) и 7,15 (s, фенильный н).
Пример 3. Получение 3-(4— (1, 1-диметилгептил) -2-оксифенил1 -2-циклогексенола.
К раствору 1,00 r (3,18 ммоль)
3-(4-(1,1-диметилгептил)-2-оксифеиил)-2=циклогексенона в 60 мл простого эфира при -30 С добавляют по каплям
6,3 мя 1 N (в толуоле) раствора гидрида диизобутилалюминия. Реакционную смесь перемешивают еще в течение
30 мин при -30 С, а затем добавляют к 1,5 л воды. Реакционную смесь экстрагируют тремя порциями по 400 мп эфира,и смешанные экстракты дважды промывают 125 мп насыщенного хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. После выпаривания неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке, элюируя эфиром, получив при этом масло. Кристаллиза-. ция масла из пентана дает 256 мг (25%) целевого продукта, т. пл. 8788 С.
Масс-спектр, м/е: 316 (M+), 298, 231 H 213 °
ПМР, а : 0,83 (m концевой лтмз Ъ метил); 4, 37 (m, метин карбинола);
5,90 (в, виниловый Н), 6,37 (Ь,ОН) и 6,87 (m ароматический Н).
Элемейтный анализ для С, H P<.
Вычислено, Ъ: С 79,70; Ъ 10,19.
Найдено, Ъ: С 79,68, Н 9,96.
Пример 4. Получение 3-Е4-(1,1-диметилгептил}-2-оксифенил -циклогекс-Ç-ен-1-ола. а
К раствору 17,5 г (50 ммоль)
3-(4-(1,1-диметилгептил) -2-оксифени+
° циклогекс-3-енона в 50 мл метанола при -18 С добавляют 1,9 г (50 ммоль) борогидрида натрия.
Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем добавляют к 250 мл насыщенного хлористого натрия 250 мл эфира. Эфирный экстракт промывают один раз 250 мп насыщенного хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают.
Остаток очищают хроматографией на колонке с 400гсиликагеля, элюируя
503-ной смесью эфир-пентан, получив при этом целевое соединение.
Пример 5. Получение 3-j4-(1,1-диметилгептил)-2-оксифенил )-циклогекс-2-ен-1-ола.
К раствору 70,0 r (0,20 моль)
3-t 4-(1,1-диметилгептил)-2-оксифенил)циклогекс-2-енона в 200 мл метанола при -18 С добавляют 7,6 г (0,20 моль) борогидрида натрия.
Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем добавляют к 1 л насыщенного хлористого натрия
1 л эфира. Эфирный экстракт промывают один раз 500 мл насыщенного хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке на 500 r силикагеля, элюируя 50%-ной смесью эфир-пентан, получая при этом целевое соединение.
991944 шанные эфирные экстракты высушивают над Нд864, обесцвечивают древесным. углем и отфильтровывают через слой силикагеля, получая бесцветное мас« ло, которое подвергают хроматогра фии на 75 г силйкагеля (элюирующий растворитвль — циклогексан).Сначала элюируют неполярные примеси, затем увеличивают полярность растворителя .-за счет смеси эфир-циклогексан(1г10), s результате чего получают целевой продукт-s виде бесцветного масла»
Анапогичным способом описанные циклоакланоновые и циклоалкеноновыесоединения превращают в их соответствующие метиленовые производные.
Пример 7. Получение цис-3(2-.бензилокси-4-(1,.1-диметилгептил)-фенил -транс-5-метилциклогексанола и транс,-цис-изомера.
К раствору транс-3-(2-бензилокси- 20
-4-(1,1-диметилгептил)-фенил -5-метилциклогексанона (300 мг,10, 714 ммоль ) в метаноле (15 мл ) н тетрагидрофуране (5 мл) при -78 С добав ляют 216 мг борогидрида натрия Я5 (5,68 ммоль) в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают еще s течение
2.ч при -78 С, нагревают до комнатной температуры и выпаривают под .вакуумом. Остаток подкисляют разбав- р() ленной соляной кислотой и -экстрагируют простым эфиром. Экстракт высушивают над сульфатом магния, выпаривают и остаток очищают хроматографи» чески на колонке с 50 г силикагеля, злюируя 30%-ной смесью эфир-пентан, получив при этом в результате злюирования 23 мг (77%) транс-,цис-.изомера н 45,9 мг (15%) цис,-транс-иэомера. транс,-цис-Изомер имеет масс- — 40 спектр, м/ег 422 (й "), 337, 314, 229 н 91.
ОТМЕ
ПИР,г съсЕз . 0,86 (n, концевой метил), 1,05 (d, S = 7 Гц, С-5 ме.тил), 1,26 (s, гем-диметил); 3,70 ® (п,-бензнловый метин); 4,05 fn, карбониловый метин);. 5,13 (.s, бенэиловый метилеи); 6,8-8,0 (n, ароматический И) и 7,1-7,6 (n,àðîìàòè÷åñêèé
Н и фенил-), . SO цис,-транс-Изомер имеет массспектр, м/ег 422 (-И ), 337, 314, 229 206 и 91.
ПИР,д 0 4 г 0,9 (n, концевой
ThAS метил); 1,01 (d, 7 Гц, С-5 метил); 3-,1-4,3 (о, бензиловый, карби.нольный метины); 5, 13 (s ° 6683NIo вый метилен); 5,40 (з, ОЙ) и 6,8-7 7 .(n, фенильный и ароматический Й).
Пример 8. :Получение цис-3» 49
-(2-бенэнлокаи-4-.(1„1-диметилгептил)-фенил цне-5-метилциклогексанола и транс,-транс-иэом6ра.
K раствору цис-3-(.2-бензилокси-4-(1„1"диметилгептил)-Фенил 3 -5- Я
18 .метилцннлогексанона (228 мг, 0,543 ммоль) в. метаноле -(10 мл) при
-78 С добавляют борогидрйд натрия о (160 мг, 4,21 ммоль) в.теченйе 2 ч.
Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, а затеи добавляют к насыщенному раствору хлористого натрия, эфир, Эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают под пониженным давлением. Остаток очищают на препаратнвном хроматографическом слое на пяти силикагелевых пластинах 20 см х 20 см х 0,5 мм, элюируют 508-ной смесью эфир-пентан, получив 36 мг (16%) транс,-транс-изомера (йэ= 0,25, силикагель, 33%-ный эфир-петролейный. эфир) и 168 мг (йу = 0,17, силикагель, ;33%-ный эфир- петролейный. эфир) цис,- цис-изомера.
Пример 9. Получение цис"3- ..
-14-(1,1-диметилгептил)-2-окснфенил)-цнс»5-метилциклогексанона.
K раствору цис-3-1 4-. (1, 1-диметил гептил)-2-оксифенил)-5 -метилгексано.ла .(896 мг, 2,13 ммоль) в 30 мл метанола при -78 Реакционную смесь перемешивают в O течение 1 ч при -78 С, нагревают до комнатной температуры и добавляют к эфиру и насыщенному хлбристому натрию. Эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают, получив масло. Кристаллизация из пентана дает 589 мг (65%) целевого соединения, т. пл. 113-114 С. ИК-спектр (CHCl )г 3636, 3390, 1631 и 1592 см . Масс-спектр, м/ег 332 (И ), 314, 247, 229 и 95. ТМЯ СЪС (в С-5 и концевой 3 метил), 1,21 (s, гем-днметнл); 2,95 (з, бензиловый метин); 3,82 (nn, метйл карбинола); 5,62 (s, Ой); 6,82 (n, ароматический H) и 7,12 (4, J 8 Гц, ароматический Н). Элементный анализ для С„Н О г Вычислено, %г С 79,46; гг 10,91 ° Найдено, %: С 79,79, Й 10,62. Аналогично получают следующие соединения. A. цис-3-(4-(1,1-Диметнлгептил)-. -2-оксифенил -цис-5-этилциклогексанол (0,74 r, 74%) из цис-3-(4-(1,1- диметйлгептил)-2-окскфенил3-5-атилциклогексанона (1,00 г, 2,30 юголь). Т. пл. 110-111 С. ИК-спектр (CHС)%)г 3636,3367,163f и 1537 сьг" ПМР, О ) г 0,97 (пр концевые ТМ6 метйлы); 1,22 (s, гем-диметилы), 2,95 (n, бензиловый метин), 3,81 (n s мвтин каРбннола) „5,59 (в, 0H) 6,85 (и", ароматический Й) и 7,10 (4 ° J 8 Гц, ароматический Н), ° . 991944 Элементный анализ для С Н фг. Вычислено, %: С 79,71; Н 11,05. Найдено, Ъ: С 79,41; -Н 10,71. B. цис-3- 4-(1,1-Диметилгептил)-2-оксифенилj-цис-5-н-пропилциклогексанол (0,954 r, 71%) из цис-3-(4†(1,1-диметилгептил)-2-оксифенил)-5-н-пропилциклогексанона (1,34 r, 3,74 ммоль). Т. пл. 103-104 С (из пентана). ИК-спектр (СНС1>): 3636, 3378, 1626 и 1587 см Масс-спектр, м/е: 360 (Н ), 342, 275, 257 и 161. ПМР,О „СЕ, . 0,90 (и, КОНЦЕВЫЕ Т/д5 метилы); 1,22 (s, гем-диметил); 2,95 ) Я (n, бензиловый метин) ; 3,82 (n, метин карбинола); 5,42 (s, OH), 6,85 (и, ароматический H) и 7,08 (d, J 8 Гц, ароматический Н) . Элементный анализ для С <Н Рг!,-щ Вычислено, Ъ: С 79,94; Ъ 11,18, Найдено, Ъ: С 79,88; Н 11,22. В. цис-3- (4-(1,1-Диметилгептил)-2-оксифенил -цис-5-н-гексилциклогексанол получают из цис-З-(4-(1,1-диме- тилгептил)-2-оксифенил)-5-н-гексилциклогексанона (1,20 r, 3,00 ммоль) после очистки на 120 r силикагеля, при элюировании 50%-ной смесью эфирпентан, с количественным выходом в виде масла, содержащего следы транс-, транс-изомера. П -спектр (CHCI3): 3623, 3355, 1626 и 1585 см Масс-спектр, м/е: 402 {Н ), 384, 317 и 299. ПМР,Q с><< . 0,90 (n, концевые Thh5 С1 с нее метилы); 1, 22 (s гем-диметил); 2, 97 (n, бензиловый метин); 3,85 (n, ме. тин карбинола); 4, 32 (h метин кар- 40 бинола транс-, транс-изомера), 5,58 (Ь s, OH ); 6, 85 (и, ароматический H) и 7,09 (d, J = 8 Гц, ароматический й) . Пример 10. цис-3-(2-Бензило» кси-4-(1,1-.диметилгептил)-фенил) цик- 45 логексанол и транс-изомер. К раствору 43,0 r (0,106 моль) 3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)циклогексанона в 500 мл метанола и 15 мл тетрагидрофурана щ при -40 С добавляют тремя порциями о 8,05 r (0,212 моль) борогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -40 С, после чего дают нагреться до -10 С, а затем реакцию замещают путем добавления 100 мл насыщенного хлористбго натрия. Реакционную смесь добавляют к 1500 мл воды,и смесь экстрагируют тремя порциями по 450 мп простого эфира. Смешанные эфирные экстракты ЬО промывают тремя порциями по 100 мл воды и двумя порциями по 200 мл насыщенного хлористого натрия, высуши вают. над сульфатом магния и выпаривают до масла. Масло очищают на хро- 65 матографической колонке на 400 г силикагеля с элюированием 20%-ной смесью эфир-циклогексан, получив в ходе элюиров ния 5,0 r (12Ъ) транс-3- 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)циклогексанола. ТJAS Спектр ПМР,УС СЕ . .0,85 (m, концевой метил); 1,26 (s, гем-диметил); 3,51 (m, бензиловый метил), 4,24 (m, карбинол метин), 5,15 (s,áåíçèëîâûé метилен), 6,85-7,26 (m, ароматический H) и 7,47 (m, фенильный Н). ИК-спектр(СНС1 ): 3636, 3497, 1629 и 1587 см ". Масс-спектр, м/ег 408 (Н ), 393, 390, 323 и 91 ° Элементный анализ для C „Í O . Вычислено, Ъг С 82,30, Й 9,87. Найдено, Ъ: С 81,98; Н 9,82. При этом получают также 22,2 r (51Ъ) цис-изомера с т. пл. 75,576,5 С. ТМ5 ПМР, "CSC e . О, 85 (п, концевой метил ); 1, 28 (s гем-диметил ), 3, 1 (m, бензиловый метил); 3,79 (m, карбонол метин); 5,12 (s, бензиловый метилен); 6,83-7,22 (m,àðîìàòè÷åñкий Н) и 7,42 (s, фенильный Н), ИК-спектр (СН С 1 ): Зб Зб, 3497, 1629 и 1587 см Масс-спектр, м/е: 408 (Н ), 393, 390, 323 и 91. Элементный анализ для С Н Ог. Вычислено, Ъ: С 82,30; Н 9,87. д г. Найдено, Ъ: С 81,95; Н 9,74. Аналогично получают из соответствующих кетонов следующие соединения. A. 3-12-Бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-3-метилциклогексанол в виде масла из 3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил) -фенил -3-метилциклогексанона (200 мг, 0,476 ммоль). г TNI5 ПМР,uCÇCp .. 0,81 (m, концевой метил боковой цепи); 1,23 (s гемдиметил); 1,30 (si С-3 метил); 3,65 (m, карбинол метин); 5,00 (s, бензил простой метилен), 6,5-7,3 (m, ароматический Н) и 7,25 (m фенильный Н). ИК-спектр (СНС Iy ): 3546, 3378, 1603 и 1555 см Масс-спектр, м/е: 422 (Н+), 337, 314, 299, 271 и 229. Б. транс,-транс-З-(2-Бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил1-4-метилциклогексанол (0,225 г, 14%) в виде масла и 1,19 г (74%) цис,— транс-изомера из транс-3- 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-4-метилциклогексанона.(1,6 r, 3,8 ммоль) ° . Изо р имеет ПМР d"СЭС, : 0,80 TIAS Once3 (m, концевой метил боковой цепи и С-4 метил) 1, 27 (s гем-диметил), 21 991944 3,12 (m, бензиловый метин), 4,20 (m, карбиноловый метин)", 5,13 (s, метилен бензилового простого эфйра), 6,95 (m, ароматический Н), 7,15 (d, J = 8 Гц, ароматический Й)и 7,48 (bs, фенильный Н). ИК-спектр (СН С 1. ): 3413, 1616 и 1575 см Масс-спектр, м/е: 422 (й+), 407, 337, 314, 272, 229 и 91. цис;транс-Йзомер имеет .ПМР,d ю щ съсе 0,70 (0,70 d J = б Гц, С-4 метил); 0,85 (m, концевой метил боковой цепи), 1,29 (s, гем-диметил), 2,81 (m, бензиловый метил), 3,75 (m, карбиноловый метин); 5,13 (s, метилен 15 бензилового простого эфира), 6,93 . (m, ароматический H); 7,15 (s, J 8 Гц, ароматический Н) и 7,43 (bs, фенильный Н). ИК-спектр (СН С ly ): 3571, 3390, 2О 1618 и 1577 см . Масс-спектр, м/е: 422, 337, 314, 272, 229 и 91. В. Смесь цис- и транс-3- -бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-geHHaf- 25 циклопентанола (1,1 r, 85Ъ) в виде масла из 3-12-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил циклопентанона 1 (1,32 r, 3,37 ммоль). Масс-спектр, м/е: 394 (М ), 379, Я) 376, 309 и 91. Г. транс-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)циклогептанол (695 мг, 49Ъ) и 380 мг (27Ъ) цисизомера в виде масла из 3- (2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил3циклогептанона (1,40 г, 3 33 ммоль). цис-Изомер имеет ПМР, Д(™ свсе 0,85 (m, концевой метил боковой цепи); 1„30 (s, гем-диметил)", 3 15 (m, бензиловый метин); 3,90 (в, карбйноловый метин), 5,15 (s метилен бензилового простого заира)", 6,8-7,4 (m, ароматический Н) и 7,45 (bs, фенильный Н). 45 ИК-спектр (СНС 1 ) з 3571, 3448, 1613 и 1572 см Mace-спектр, м/е: 422 (M+), 337, 314е 229 и 91 ° транс-Иэомер имеет ПМР,dcT NS . So 1СеЗ 0,86 (m, концевой метил), 1 26 (s, гем-диметил); 3,41 (m бензиловый метин); 4,10 (m, карбинол метин), 5,17 (s, бензиловый метилен)," 6,87,2 (m ароматический Н), 7,18 (d, J 8 Гц, ароматический Н) и 7,45 (bs, фенильный Н). HK-спектр (СНС1Ъ): 3534, 3390, 1613 и 1572 см Масс-спектр, м/е: 422 (н+), 337, 60 331, 314, 246, 229 и 91. Д. цис-З-f2-Бензилокси-4-(2,5-фенилпентнлокси )-Фенил циклогексанол (1,51 г, 76Ъ ) и транс-иэомер (0,379 г, 19Ъ ) в виде масла из 3- 2-бенэило- 45 кси-4- 2-(5-фенилпентилокси )-фенил)циклогексанона (2,0 r, 4,52 ммоль ). транс-Изомер имеет ПМР (Р с свэ 1,28 (de J б Гц, метил)",2,68 (ma бензиловый метилен ); 3, 45 (m, бензиловый метин ) 4,22 (m, карбинол метин); 4,30 (m, метин боковой цепи); 5,09 (s, бензил простой эфир метилеи ), 6,45 (dd, J 8 и 2 Гц, ароматический Н ); 6,55 (bs, ароматический Н ); 7,10 (d, J 8 Гц, ароматический Н ) и 7,25 (s фенильный Н ). HK-спектр (CHC1 ): 3571, 3448, 1613 и 1590 см Масс-спектр, м/е: 444 (Мл ), 298, 280, 190 .и 91. цис-Изомер имеет ПМР, д ™ 1,25 (d J 6 Гц, метил); 3,0 (m, бензиловый метин); 3,77 (m, карбинол метин); 4,38 (m метин боковой цепи)"„ 5,10 (s, бенэил простой эфир метин), 6,50 (dd, J 8 и 2 Гц, ароматический Н); 6,58 (bs, ароматический Н) 7,12 (d, J * 8 Гц, ароматический Н, 7,32 (s, Фенильный Н) и 7,43 (s, фенильный Н). HK-спектр (СHС1 ): 3571, 3390, 1613 и 1587 см Масс-спектр, м/е: 444 (М ), 298, 190 и 91. Е. цис-3- 2-Вензилокси-4-(1,1-диметилоктил)-фенил1циклогексанол (1,35 r, 45Ъ) и транс-изомер (О 34 г, 119Ъ) из 3,00 г (7,14 ммоль) 3-(2-бенэилокси-4-(1,1-диметилоктил )-фенил )-циклогексанона, а также 0,90 г (ЗОЪ ) цис-, транс-смеси. транс-Изомер имеет.ПМР,Д Т1 сэсе, 0,87 (mm, концевой метил боковой цепи ), 1,25 (s, гем-диметил ) 3,.50 (m, бензиловый метин ); 4,22 (а, карбинол метин ); 5,15 (s, бенэил простой эфир метилен ) и 6,8-7,6 (m, ароматический и фенильный Й ) . ИК-спектр (CHCI ): 3497, 1623 и 1582 см 1. Масс-спектр, м/е: 422 (И+) и 323. цис-Изомер имеет ПМР, d т1 г Crees 0,85 (m, концевой метил боковой цепи), 1,25 (s, гем-диметил); 3,10 (m, бенэиловый метин);. 3,75 (m, карбинол метин); 5,12 (s, бензил простой эфир метилен); 6,91 (dd, J 8 и 2 Гц, ароматическйй Н); 6 91 (d, J 2 Гц .ароматический Н), 7,17 (d, 4 е 8 Гц, ароматический Н) и 7,42 (Ьв, Фенильный H). ИК-спектр (СНС1 ): 3571Ä 3425, 1618 и 1577 см Масс-спектр, м/ез 422 (И+) и 323. Ж. цис-З-(2-Бензилокси-4-трет.-бутилфенил)циклогексанол (7,18 r, 59Ъ ), транс-иэомер1 . (1, 33 г, 1 1 Ъ ) и 1,5 г (12Ъ) смеси цис- и трансиэомеров из 12,0 r (0,0357 моль) 23 991944 3-(2-бензилокси-4-трет.-бутилфенкл}-циклогексанона. цис-Изомер имеет т. пл. 78-79 С (из гвксана). ПМР,d c s 1г30 (s, t-бутил),,3,10 (m, Зензиловый метин); 3,72 (пг, карбинол метин); 5,12 (g, бвнзил простой эфир метилен), 6,97 (d, J 2 Гц, ароматический Н), 6,97 (d, J 8 и 2 Гц, ароматический Н), 7 17 (d J 8 Гц, ароматический Н) и гг 7,40 (bs, фенильный Н). ИК-спектр (СНС1. )г 3636, 3472, 1621 и 158? см Масс-спектр, м/ег 338 (М ), 323, 320, 230, 215 и 91. Элементный анализ для Q g г Вычислено, %г С 81,61„ Н 8,83. Найдено, %г С 81,79, Й 8,77. транс-Иэомер имеет ПМР,Дс™ съсе 1,23 (s, t-бутил) 3,50 (m, бенэиловый метин), 4,20 (а, карбинол метин) 5,02 {s, бенэйл простой эфир метилен) и 6,8-7,4 (mm, ароматический Н и фенильный Н). HK-спектр (CHC l ) г 3650, 3472, 2 1626 и 1587 см г. Масс-спектр, м/ег 338 (И ), 323, 320, 230 и 91. 3. цис-3-Г2-Бензилокси-4-(1,1-ди, метилпропил)-фвнил)циклогексанол 30 (6,3 r, 78%) и транс-изомер (1,0 г, 12%) в . виде масел из 8,0 г (0,0229 моль) 3- г?-бензилокси-4-(1,1диметилпропил)-фенилгциклогексанона. цис-Изомер имеет ПМР, д1™ : 35 съсе 0,67 (t, J 7 Гц, концевой метил), 1,26 (в, гем-диметил); 3,05 (е, бейзиловый метин); 3,75 (m, карбййол метил); 5,15 (s, бензил простой эфир метилен); 6,92 (dd, J 2 Гц, арома- 40 тический Н); 6,92 (d, J 8,2 Гц, ароматический Й), 7,17 (4, J 8 Гц, ароматический H) и 7,42 (bs, фенильиый Н) ИК-спектр (СНС1 ). 3636, 3344, . 1626 и 1587 см Масс-спектр, м/ег 352 (й+), 337, 334, 323, 244, 215 и 91. транс-Изомвр имеет ИК-спвктр(CHC1з) г 3636, 1626 и 1587 см- г. Масс-спектр, м/ег 352 (H ) 337, 334, 323, 244, 215 и 91. И. цис-3- 2-Бензилокси-4-(1,1-диМвтилбутил)-фенил)циклогексанол (4,16 г, 52%), транс-изомер (0,88 r, 11%) и 0,49 г (6,1%) смеси цис- и транс-изомвров в виде масел из 8,0 г (0,.022 моль) 3-(2-бензилокси-4-(1,1-димвтилбутил)-фенил)циклогексанона. цис-Изомер имеет IIMP> ИДЯ г 0,80 (m, концевой метил), 1,23 (s, в© :геМ-диметил); 3,05 (m, бензиловый метин); 3,70 (m, карбинол метин); 5,08 (s, бенэил простой эфир метилвн}; 6,86-(dd, J 2 Гц, ароматический Н); 6,86 (dd, J 8 и 2 Гц, ароматичес- 65 кий Н), 7,11 (d; J 8 Гц, ароматический Н) и 7,35 (bs, фенильный Н). ИК-спектр (CHC1 ) г 3623, 3448, 1621 и 1582 см Масс-спектр, м/ег 336 (И+), 351, 348, 323, 258г 215 и 91. ТМ% транс-Иэомвр имеет ПМР,4C <> г 0,83 (пг, концевой метил), 1,22 (s, гем-диметил), 3,40 (а, бенэиловнй метин), 4,18 (m, карбйнол метин); 5,09 (g, бензил простой эфир метилен), 6 B6 (d, J 2 Гц, ароматический Н), 6,86 (dd, J 8 и 2,Гц, ароматический Н), 7,11 (d, J 8 Гц, аромати« ческий Н) и 7,39 (g, фенильный H). ИК-спектр . (C H C 1 ) t 362 3, 3472, 1623 и 1585 см Масс-спектр, м/ег 366 (H ), 351, 348 323 258с 215 и 91 ° К. транс-3-(2-Бенэилокси-4-(1,1диметилгептил)-фенил)-цис-4-(2-пропенил)-циклогексанол (1,9 r, 13%) и цис-З,-транс-4-изомвр (7,3 r, 15%) в виде масла иэ транс-3-1.2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фвнил)-4-(2-пропенил)циклогексанона (14,3 г, 32,1 ммоль). .В ходе элюированигг на силикагеле смесью пентана и простого эфира (2гl) получают транс-3 цис-4-изомер в виде масла, а затем-цис-3,- транс-4-иэомер. транс-3 цис-4-Изомер имеет ИКспектр (CHCI> )г 3559, 3401, 1639, 1608 и 1567 см ПИР,o г 0,82 (е, кОнцевой гу ™ сЪСаь метил), 1,25 (з,гем-диметил), 3,30 .(jn, бензиловый метин); 4,12 (m, карбннол метин), 4,6-5,0 (а, виннловый Н), 5,06 (ь,бвнэиловый мвтилвн); 5,2-6,1 (m, виниловый Н}; 6,82 (d, J. 2 Гц, ароматический Й); 6,82 (4d, J Е и 2 Гц, ароматический Н); 7,07 (4, J 8 Гц, ароматический Н} и 7,38 (bs, фенил). цис-3,-транс-4-Иэомер имеет ИКспектр (CHClg) г 3571, 3401, 1639 и 1610 и 1572 см ". Масс-спектр, м/ег 448 (М+), 406, 363 и 91. л ТМ5 П.гС З метил), 1,22 (s, гем-диметил), 2,90 (m, бенэиловый метин); 3,73 (m, карбийол метин) ; 4,6-5,1 (m винйловый Н), 5,02 (s, бензиловый метилен), 5,3-6,3 (m, виниловый Н) 6,75 (4, J 2 Гц, ароматический Й)) 6,75 (d J 8 и 2 Гц, ароматический Н); бг99 (d, J 8 Гц, ароматический Н) и 7,25 (bs фенил)., Л. цис-3-1.2-Бенэилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-транс-4-(2-бутенил)циклогексанол (495 мг, 82%) и транс-3 -цис-4-изомер (105 мг, 18%) иэ транс-3- ?-бенэилокси-4-(1,1-диметилгептил)-феиил )-(2-бутенил)циклогексанона (600 мг, 1,30 ммоль). 26 991944 транс-Ç,-цис-4-Иэомер элюируют первым. транс-3 цис-4-ьзомер имеет массспектр, м/е: 462 { И+), 447, 444, 377 и 91. цис-3 -транс-4-Изомер имеет ИКспектр { CHC l ) 3610, 3448, 1618 I 5 и 1577 см. " Масс-спектр, м/е: 462 {И+}, 447, 444, 377 и 91. N. цис-3- 2-Бенэилокси-4-(1 1-диI 16 метил гептил } -фенил3-транс-4- (2-пентенил) циклогексанол и транс-3,-цис-4-изомер из транс-З-{.2-бензилокси-4†(1,1-диметилгептил)"фенил1 -4-(2-пентеяил)циклогексанона (497 мг,. 1,04 ммоль). В ходе элюирования получают 84 мг (17%) транс-Ç,- цис-4-изомера (Rg = 0,26, силикагель, 33%-ный эфир-пентан) и 363 мг (73%} .;ис-З,-транс-4-изомера { Rg = 0,13, силикагель, 33%-ный эфир-пентан). 20 Н. цис-3-{,?-Бензилокси-4-(1,1-диметилпентил)-фенил)циклогексанол (5,0 г, 83%) и транс-изомер (0,60 r, 10%) в виде масел из 3-(2-бензилоксй-4-{1,1-диметилпентил)-фенил)цикло- Я гексанона (6,0 г, 58 ммоль). транс-Изомер имеет ИК-спектр (СНС15 ): 3636, 3497, 1623 и 1582 см Масс-спектр, м/е: 380 (H+). IIMP,U . 0 83 {m концевой сэсе метил); 1,24 (s, гем-диметил); 3,5 {я, бензиловый метин), 4,20 (а, карбйнол метин); 5,09 (s, бензиловый метилен) и 6,8-7,6 (m ароматический Н). цис-Изомер имеет ИК-спектр (CHC I>): 3636, 1621 и 1580 см Масс-спектр, м/е: 380 (И+). гТМ5 НМР, о ст,с .. 0,75 (я, концевой метил); 1,14 (s, гем-диметил), 2,90 (m, бензиловый метин), 3,52 (m, карбинол метин); 4,80 (si бензиловый метилен), 6,49 (dd, J = 8,2 Гц, ароматический Й); 6,49 (dd, J 2 Гц ароматический Н):; 6,72 (d, J 8 Гц, ароматический H) и 6,96 (bs, феиил). О. цис-З-{.?-Бензилокси-4-(1,1-диметилгексил)-фенил{циклогексанол (3,0 r, 43%) и транс-иэомер (660 мг, 9%) в виде масел из 3-{.?-бензилокси-4-(1,1-диметилгексил)-фенил{циклогексанона (7,0 r, 17,9 ммоль). цис-Изомер имеет ЙК-спектр .--55 (СНСI> ): 3632, 3448, 1618 и 1575 см Масс-спектр, м/еа 394 (И ) ° .ТРА 5 ПМР, чсфср . 0,82 (п1, концевой .метил), 1,22 (s гем-диметил), 3,07 (m бензиловый метин)) 3,70 (m кар- вО бйнол метин); 5,08 (s бензиловый метилен); 6,88 {dd, J 8 и 2 Гц, apiматический Н), 6,88 (d, J 2 Гц, ароматический Н); 7,12 (д, J 8 Гц,. ароматический Н) и 7,37 (bs, фенил), И транс-Изомер имеет ИК-спектр (СНС1 ) 3623, 7448, 1618 и 1577 см Mace-спектр, м/е: 394 (И+). губ ПМР,и<>С Ф 0,80 (m, концевой метил) 1,27 (s гем-диметил);, 3,42 (m, бенэиловый метин), 4,12 (е, карбинол-метин); 5,02 (s, бензиловый метилен); 6,83 (а, ароматический Н), 7,04 (d, J 8 Гц, ароматический Н) и 7,34 (Ьs ароматический Н) . II. цис-З-{.?-Бензилокси-4-(1,1-диметилнонил)-фенил)циклогексанол (5,0 г, 59%) и транс-изомер (1,0 г, 12%) в виде масел из 3-f?-бензилокси -4-(1,1-диметилнионил)-фенил)циклогексанона (8,5 г, 19,6 ммоль). цис-Изомер имеет ИК-спектр (СНС Ij ): 3623, 3448, 1618. и 1577 см -,Масс-спектр, м/es 436 (И ). гТЖЬ IlNP„ c cI . 0,83 (m, концевой метил), 1,22 (s, гем-диметил) 3,04 (m, бензиловый метин); 3,67 {m, гемдиметил), 3,04 (m,. бензиловый метин), 3,67 (m карбинол метин), 5,п8 {s, бенэиловый метилен)", 6,87 (dd, 8 и 2 Гц, ароматический Н), 6,87 {d, J 2 Гц, ароматический Й) и 7,05-7,45 -(а., ароматический Ни фенил). транс-Изомер имеет ИК-спектр (CH C 13 ): 3610, 3448, 1618 и 1575 см Масс-спектр., м/ег 436 (И+). .р ТМ5 ПМР, и с с г 0,82 (е, концевой метил); 1,22 (з, гем-диметил), 3,42 (m, бензиловый метин), 4,16 (m, кар бинол метин); 5,02 (s, бензиловый метилен) и 6,7-7,5 (е, ароматический Н и фенил). P. цис-3-1?-Бенэилокси->-(1,1-диметилундецил)-фенил)циклогексанол (3,5 г, 50%) и транс-иэомер (1,0 r, 14%) в виде масла иэ 3- 2-бенэилокси-4-(1,1 -диметилуидецил)-фенил)циклогексанона (7,00 г, 15,0 ммоль). цис-Изомер имеет ИК-спектр (CHCI+)г 3636, 3448, 1621 и 1582 см . Масс-спектр,. м/е: 464 (H+) . ПМР, у : 0,95 {m, концевой, СЪСРь метил); 1,33 (s, гем»диметил); 3,09 (m, бензиловый метин), 3,70 (m, .,карбинол метин); 5,20 {s, бензиловый метилен); 6,99 (dd, J 8 и 2 Гц, ароматический Н); 6,99 {dd, J 8 и 2 Гц, ароматический Н)", 7,?2 (d, J 8 Гц,,ароматический Н) и 7,50 (bs, фенильный Н). транс-Изомер имеет ИК-сйектр (СН С 1 ): 3534 (широкая), 1618 . и 1577 см ". Масс-спектр, м/е 464 {И+). ;р ТМ9 ПМР, ц CSCt . 0,.85 (а, концевой метил}; 1,22 (s гем-диметил); 3,48 (m, бейэиловый метин); 4,17 (m, бензнловый метин); 5,08 (s бензиловый . метилен) и 6,75-7,55 (а, ароматический H и фенил) 28 27 991944 С. цис-3-г.2»Вензилокси-.4-(1,1-диметклдецил)-фенйлзциклогексанол (2,66 г, 59%) и транс-изомер (036 г, 8%) в виде масла иэ 3-(.2-бензилокси-4-(1,1-диметилдецил)-фенил циклогексанона (4,5 г, 10,0 ммоль). цис-Иэомер имеет ИК-спектр (СИСА ) г 3704, 3571, 1639 и 1597 см Масс-спектр, м/е г 450 (И ) . г ТМЬ ЧМР, о С1 С I О, 86 (m, концевой метил); 1,25 (s, гем-диметил), 3,08 (m бензиловый метин); 3,74 (m, карбинол метин); 5,08 (s, бензиловый метилен), 6,88 (dd; J = 8 и 2 Гц, ароматический Н); 6,88 (d, J 2 Гц, ароматический Н); 7,12 (Ь, J 8 Гц, ароматический Н) и 7,37 (bs, фенил). транс-Изомер имеет ИК-спектр .(CHCl% ): 3623, 3448, 1616 и 1577 см Масс-спектр, м/е: 450 (И+). ПМР О ., 0,82 (m, концевой п TPh9 метил), 1,22 (8, гем-диметил); 3,53 (m, бензиловый метин); 4,22 (е, карбйнол .метил), 5,02 (m, бензиловый метилен) и 6,8-7,6 (m, ароматический Н и фенил). Т, цис-3- 2-Вензилокси-4-(1,1-дкметклгептил)-фенкл)циклооктанол (1,36" г, 19%) и транс-изомер (4,12 г, 59%) в виде масла иэ 3-(2-бензилокси» -4-(1,1-диметилгептил)-фенкл)циклооктанона (7,0 r, 16,1 ммоль). Масс-спектр, м/е: 436 (И+), 421, 41 8, 351, 328,, 243 и 91 . GMP, 0" г О, 83 (m, концевой TIA5 метил); 1,28 (s, гем-дкметкл); 3,4 (Ьа,. бенэиловый метин); 3,9 (m, кар5HHoJI.метин); 5,10 (5 бекзкловый ме» тклен); 6,85 (m, ароматический Н); 7,08 (d, J 8 Гц, ароматкческкй Й) и 7,36 (m фекил). Пример 11. 3- 4-. (1,1-Диметилгептил) -2-.оксифенил 3-2-,циклогексенен. K раствору 1,00 r (3,19 ммоль) 3-f4""(1,1-диметйл-гептил)-2-оксифенил)-2-цкклогексекока в 60 мл простого эфира прк -30 С добавляют по капляи 6,3 мл 1 М (в толуоле) раствора гидркда диизобутклалюминкя. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при ««30 С, а затем добавляют а к 1,5 л воды. Остановленную реакционную смесь. экстрагируют тремя порциями по 400 мл эфира, смешанные экстракты дважды прогневают 125 мп насыщенного хлористого натрия к высушивают над сульфатом магния. После выпаривания неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке, элюируя эфиром, получают прк этом масло. Кристаллизация масла иэ пектана -дает 256 мг (25%) целевого про-. дукта, т. пл. 87-88 С. Масс-спектр, м/е.г 316 (И+), 298, 231 и 213. nтмэ ПМР, д г 0,83 (m, концевой метил); 4, 37 (m, метин карбинола), 5,90 (m виниловый Н); 6,37 (Ь, OH) и 6,87 (m, ароматический Н). Элементный анализ для С,,Н Я г Вычислено, %: С 79,70 ; Н 10,19. Найдено, %г С 79,68; Й 9,96. ! О Пример 12. цис-3- 2-Венэилокси-.4-(1,1-дкметилгептил)-фенил)-транс-5-метилциклогексанол и транс,— цис-изомер. К раствору транс-3-12-.бенэилокси1Ъ -4-(1 1-днметклгептил)-geHwx+5-метилциклогексанона (300 мг, 10,714 ммоль) в 15 мп метанола и 5 мп тетрагидрофурана,при -78 С добавляют борогидрид натрия (216 мг, 5,68 ммоль) в тече— Я ние 1 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при -78 С, нагревают до комнатной температуры к выпаривают под вакуумом. Остаток подкисляют разбавленной соляной кислотой к экстрагируют простым эфиром. Экстракт .высушивают над сульфатом магния, выпаривают к остаток очищают хроматографкчески на колонке с 50 г оиликагеля, элюируют 30%-ной смесью эфирпептан, помучив при этом в результате элюирования 323 мг (77%) транс,цис-нзомера и 45,9 мг (15%) цис,— транс-изомера. транс,- цис-Изомер имеет массспектр, м/ег 422 .(M+), 337, 314, 220 и 91. ПМР АТЭС . 0,86 (, концевой Тм5 метил); 1,05 (d, J 7 Гц, С-5 метил); 1,26 (s, гем«дкметил);. 3,70 40 (n, бенэиловый метин), 4,05 (и, карбиноловый метин); 5,13 (бенэиловый метилен); 6,8-7,0 (n, ароматический Н) и 7,1-7,6 (n, ароматический Н и фенил). 4 цис, — транс-Изомер имеет массспектр, м/ег 422 (И ), 337, 314, 229, -206 и 91. ПМР, С С< г 0,9 (n концевой . TIRE Ъ метил); 1г05 (a, 4 7 Гц, С-5 метил); 3,1-4,3 (л, бенэиловый, карбинолъный метины); 5,13 (s, бензиловый .метилен); 5,40 (s, OH) и 6,8-7,7 . (n, фенильный и ароматический Й). Hp и м е р 13. цкс-3-12-Вензилокси-4-(1,1-дкметилгептил)-фенил)-цис-5-метилциклогексанол и транс,транс-изомер. К раствору цис-3-(2-бензилокси-4- (1,1-дкметклгептил)-фенил 46 -5-метклцкклогексанона (228 мг, .0,543 ммоль). в метаноле (10 мп) при 78 С добавляют борогидрид натрия (150 мг, 4,21 ммоль) в течение 2 ч. Реакционной смеси дают нагреться ф5 до комнатной температуры, а затем 991944 зо 29 . добавляют к насыщенному раствору хлористый натрий, после чего экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и вы.паривают под пониженным давлением. Остаток очищают на препаративном .хроматографическом слое на пяти силикагелевых пластинах 20 см х 20 см х х 0,5 мм, элюируегых 50%-ной смесью эфир-пентан, получив 36 мг (16%) транс,- транс-кзомера (R 0,25, силикагель, ЗЗЪ-ный эфир-пентролейный эфир) и 168 .мг (Rc = 0,17, силика. гель, ЗЗВ-ный эфир=петролейный эфир) цис,-цис-изомера. П р к м е р 14. цнс-З-(4-(1,1-диметилгептил)-2-оксифенил-цис-5-метилциклогексанол. К растsopy цис-З-(4-(1,1-диметилгептил)-2-оксифенил)-5-метилгексанона (896 мг, 2,13 ммоль), в 30 мл метанола при †.78 С добавляют борогидрид натрия (.805 мг, 21,8 гвголь). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -780С, нагревают до комнатной температуры и добавляют к эфиру и насыщенному хлористому натрию. Эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния н выпаривают, получив масло. Кристаллизация из пентана дает 589 мг (65%) целевого соединения, т. пл. 113-114 С. ИК-сг1ектр (CHCl ): 3636, 3390, 1681 и 1592 см . Масс-спектр, м/ег 332 (M+), 314, 247, 229 н 95. ПХР,0 с с . (е, С-5 и концевой л 1765 метил): 1,21 (s гем-диметил) 2,95 (n, бензиловий метин), 3,82 (и, ме-.тин карбинола), 5,62 (s OH); 6,82 (n, ароматический Н) и 7,12 (4, J 8 Гц, ароматический Н). Элементный анализ для С Н,1о г Вычислено, Ъг С 79,46; Н 10,81. Найдено, Фг С 79,79 Й 10,62. Аналогично можно получить следующие соединения. A. цис-3-(4-(1,1-диметилгептил)-2-оксифенил)-цис-5-этилциклогексанол (0,74 r, 74%) кз цкс-3- (4-(1,1-диметилгептил) -2-orcca4eaanj 5-этилцкклогексанона (1,00 г, 2,30 ммоль) . Т. ы. 11О-111 С. ИХ-спектр (СНС) )г 3636, 3367„ 1631 и 1587 см-1. ПМР, u C C< . 0,90 (n, концевые .г ТмЭ г метилы); 1,22 (s, гем-дкметилы), 2,95 (n, бенэкловый метин); 3,85 (n, метин карбинола); 5,59 (s, OH), 6,85 (n, ароматический Н) и .7,10 (d, J 8 Гц, ароматический Н). Элементный анализ для С Н ггО, г Вычислено, Фг С 79,71; Н 11,05. Найдено, Фг С 79 41; Й 10,71, Б. цис-Ç-(4-(1,1-Диметилгептил)-. -2-окскфенил3-цис-5-н-пропклциклогексанол (0,954 r, 7ХЙ из цис-3-1,4-(1,1-диметилгептнл)-2-оксифенил)-5-н-пропилциклогексанона (1,34 r, 3,74 ммоль). T. пл. 103-104 С (из пентана). ИК-спектр (СН С 1 ) 36 36, 3378, 1626 и 1587 см Масс-спектр, й/ег 360 (Н+), 342, 275; 257 и 161. ПМР, oCIKR г 0,90 (n концевые тМ5 гС метилы); 1;22 (s, гем-диметил); 2,95 (и, бензиловый метин)", 3,82 (s, метин карбинола), 5,42 (s, OH); 6,85 (n, ароматический Н) и 7,08 (d, J 8 Гц, ароматический Н). Элементный анализ для С @гр г Вычислено, Ъг С 79,94; Н 11,19. Найдено, Жг С 79,88," Й 11,22. В. цис-3- 4-{1,1-Диметилгепткл)-2-окскфеннл)-цис-5-н-гексилциклогексанол из цис-3-1.4-(1,1-диметилгеп20 тил)-2-оксифенил1-б-н-гексилциклогексанона (1,20 г, 3,00 ммоль) путем хроматографии на 120 r силикагеля, элюируемого 50%-ной смесью эфир-пентан, с количественным выходом в виде Я масйа, содержащего следы транс,транс-изомера. ИК-спектр (СНСlg): 3623, 3355, 1626 и 1585 см Масс-спектр, м/ег 402 .(Н+), 384, рп 317 и 299. ПМР,К г 0,90 (n, концевые СЭССЮ . метилы); 1,22 (s, гем-диметил), 2,97 (m, бензкловый метин), 3,85 (n, метин карбинола); 4,32 (n, метин карбинола транс,- транс-изомера); .5,58 {Ьв, ОН) 6,85 (в ароматический Н) и 7,09 (d, J 8 Гц, ароматический Н). Анальгетические свойства предлага49 емых соединений определяют с помощью тестов, используя ноцицептивные раздражители. 1. Испытания с использованием термических ноцицептивных раздражк4э а) Анальгеткческое испытание горячей пластиной на гааае (НР ). Используемый способ являетСя модификацией метода Вульфа Макдональда. ,г Регулируемый тепловой раздражитель действует на ноги мышей со стороны алюминиевой пластины толщиной 3 мм. 250-ваттный рефлекторный инфракрасный нагреватель помещают под нижней. частью алюминиевой пластины. Терми -ческий регулятор, присоединенный к термисторам на поверхности пластины, запрограммирован поддерживать постоянную температуру (57оС). Каждую млаь помещают в стеклянный цилиндр 4)© диаметром 150 мм,.стоящий на горячей пластине, и засекают время, когда ноги животного касаются пластины. Мьааь наблюдают спустя 0,5 ч и 2 ч после обработки исследуемым, соединеЯ нкем до появления первых "стряхива31 991944 32 кщих" движений одной или обеих задних ног, либо до тех пор, пока не пройдет 10 с без появления таких движений. Морфин обладает максимальным возможным эффектом МВЭ = 4-5,5мг/кг (подкожно). 5 б) Анальгетчческое испытание с отдергиванием мышиного хвоста (ТГ). Испытание с отдергиванием хвоста у мышей является модификацией способа д Амура и Смита с использованием о высокоинтенсивного тепла, приложенного к хвосту. Каждую мышь помещают в точно подогнанный металлический цилиндр так, чтобы хвост торчал из одного конца. Этот цилиндр установлен таким образом, что хвост плоско лежит поверх скрытой тепловой лампы. При начале испыгания алюминиевый флажок над лампой убирают, давая возможность свету проходить через щель и фокусироваться на конце хвоста. Од- ® новременно запускают секундомер. Определяют время запаздывания резкого отдергивания хвоста. Необработанные мыши обычно реагируют в пределах 3-4 с после начала воздействия лампы. Я5 Пределом для защитной реакции является 10 с. Каждую мыаь испытывают через 0,5 ч и 2 ч после обработки марфином и исследуемым соединением. Морфин имеет максимально возможный у) эффеют МВЭС = 3,2-5,6 мг/кг (подкожно). в) Способ с погружением хвоста. Способ является модификацией гнездового способа, разработанного Бенбассе. Самцов белых мышей (19-21 r) штамма .Черльз Ривер CD-1 взвешивают и помечают для индентификации. Обычно используют пять животных в каждой обработанной лекарством группе, причем каждое животное служит контролем 40 для самого себя. Для целей общего отбора новые исследуемые вещества сначала вводят при дозе 56 мг/кг внутрибрюшинно или подкожно при введении объема 10 мп/кг. Перед лекарст- 45 венной обработкой и через 0,5 ч и 2ч после введения лекарства каждое животное помещают в цилиндр. Каждый цилиндр снабжен отверстиями для обеспечения соответствующей вентиляции О и закрыт круглой нейлоновой пробкой, через которую протянут хвост животного. Цилиндр поддерживают в. стоячем положении, а хвост полностью погружен в водяную баню с постоянной температурой (56 С). Конечной точкой для каждого опыта является энергичный рывок или дергающее усилие хвоста, связанные с моторной реакцией. В некоторых случаях после лекарства окон- Щ чание может быть менее энергичным. Чтобы предотвратить нежелательное повреждение ткани, опыт прекращают и хвост вынимают из водяной бани через 10 с. Запаздывание реакции запи- ф5 сывают в секундах с точностью до 0,5с. Контрольный носитель и стандарт с известной действенностью испытывают совместно с отбираемыми кандидатами. Если активность исследуемого агента не возвращается до уровня фона при испытании через два часа, то запаздывания реакции определяют через 4 ч и 6 .ч. Конечное измерение делают через 24 ч, если активность все еще наблюдается в конце дня испытания. ! 2. Испытание с использованием химических ноцицептивных раздражителей. Подавление судороги, вызванной фенилбенэохиноновим раздражителем (РВО}. Группы по 5 мышей штамма CarworсЬ Гаrms СF I предварительно обрабатывают подкожно или орально солевнм раствором, морфином, кодеином или исследуемым соединением, Через 20 мин (при подкожной обработке) или через 5-10 мин (при оральной обработке) каждой группе внутрибрюшинно вводят фенилбенэохинон (известный раздражитель, вызывающий сокращения брюшины). Мышей наблюдают в течение 5 мин на предмет наличия или отсутствия судороги, начиная через 5 мин после инъекции раздражителя.. Оценивают величину максимального возможного эффекта МВЭС предварительно введенных средств при подавлении судороги. 3. Испытания с использованием механических ноцицептивных раздражителей. Способ ущемления хвоста (РСТ), который. является модификацией способа Гаффнера для оценки эффективности исследуемого соединения по агрессивной нападающей реакции, вызванной раздражителем, ущемляющим хвост. Используют самцов белых крыс (50-60 г) штамма Char1es Яiver. Перед лекарственной обработкой, а также через 0,5; 1,2 и 3 ч после обработки 2,5-дюймовым "бульдожим" зажимом джонса-Гопкинса зажимают корень крысиного хвоста. Конечной точкой каждого опыта является явное атакующее и кусающее поведение, направленное против оскорбляющего раздражителя, причем время запаздывания реакции регистрируют в секундах. Зажим удаляют через 30 с, если атака еще не последовала, и запаздывание реакции записывают как 30 с. морфин обладает активностью при 17,8 мг/кг (внутрибрюшинно). . 4. Испытания с использованием электрических ноцицептивных раздражителей. Для определения болевых порогов используют модификацию способа "вздрагивания-прыжка" Тенева (Ff). 11спользуют самцов белых крыс (175-200 r) штамма Psychopharmacoioqia. Перел 991944 33 опытное в емя - конт ольное время время прекращения — контрольное время приемом лекарства ноги каждой крысы окунают в 2ОЪ-ный глицерин (солевой раствор). Затем животных помещают в камеру и подвергают их воздействию последовательности 1-секундных ударов током, которые подают с возрастающей интенсивностью через 30-секундные интервалы. -Эти интенсивности составляют 0,26, 0,39, 0,52, 0,78; 2,72 и 3,04 мА; Поведение каждого животного оценивают на наличие вздрагивания, писка и подпрыгивания или Предлагаемые соединения, используемые в качестве анальгетиков при оральном ини парентеральном введении, . обычно вводят в форме композиции. Такие композиции включают фармацевтический носитель, выбранный на основании выбранного пути введения и быстрого движения вперед в момент удара. По одной возрастающей последовательности электрические удары подают на каждую крысу перед лекарственной обработкой и через 0,5 2; 4, и 24 ч после нее. Результаты испытаний записывают s виде йроцента максимального воэмож" ного эффекта (Ъ ИВЭ), который у каждой группы статистически сравнивают со стандартом и контрольными значениями до введения лекарства. % МВЭ рассчитывают следующим образом обычной фармацевтической практики. например, их можно вводить в виде таблеток, пилюль, порошков или гранул. Анальгетическая активность некоторых предлагаемах соединений представлена в таблице. 991944 36 tO с 1 1 1 1 1 I 1 I 1 о Гч о Ф 1 о о 3 с Ul с РЪ 1 1 I ) I 1 1 о Гл о 1 C) 1 I 1 I 1 Ю ° -1 Ul О СЭ %Ч СЧ РЪ о Cs о Ц о Ю I a ь %-1 Ю ° .3 3 » СЧ I . f 1 1 х х н М о Щ с РЪ О 13» Ul Ul С»3 Г Ъ Ul с 00 с! Г Ъ tO tO Ul Ul ЯЭ а в Ul Ю 1Ъ Ь Х ». Се 1ас т о х ОЭ Ifl т х I ° 1, 1 331 D I 1 ° I. 1 <4Ч т I О 1 »г 4 Е » Я о Ц н Ф ф » Ц о а о Ц о о ф dP 0) ч» О гЪ Ц еЮ 1Ч .,ЭЭ г» о t4 т 13 г,». о сп » г. 11 о».г О О м 33 е4 т с Фсс 3 <аЭ О »Ф o т о o o о к X X о о 3» Е3 X: О < 3 т о 1» 3 И O D 4 1 4 1Ю т т D О o o g4 (Ю\ т О О ф4 3ВЪ т О о 3 f4 т ОЭ Ю г3 ф ЕП 1Ч т D o o o 1 1 1 г I 1Ю 1 11С 1 3 —. 1 CL х т х х х х х х х х х х х х х 1 1 1 tf 1 Х 1 u t 1 1 и! Х 1 C а1 Н1 1 1 х - ф lO о Х 1Съ х I Х и ф 0 н ЭЭ» х I Х о х ф 0 н ф3 1 1 1 1 1  — — — — 3 1 Ф t х и 1 х 1» I 1 Э» 1 I K 0 I t 0I 1 Ц 1 ох ! хо Г ° Ф IL I о х u e Х 0 3 Н I о х v e х 0 н 1 о х u e В Ch и 1 о х о о ю х м а ы, н I 1 u v tfI 133 а а н н I о х И I Cl I хо 155 1 х х 1 Х Х 31 I Ц Ф 1 ЭЮЦ 1 Ж0) 1 1 Ф Ж f4 о 1 Ф 333 6 х О I mum 1 1 1 I I I I 1 1 I О 1 I 1- 1 3 . 1 1 I 1 1 rl I I 1 1 I o. Э с ta. 1 сУ 1 1 1 1 t U 1 11 1 r I 3». т ! 1 I . 1 I l I 1»t 1 1 -1 1 СУ 1 1 са 1 I a- 1 I 1 I 1 — ч 1 I 1 х 1 I l 1 I 1.— — - 1 1 1 3Ч 1Ч О Ю Н Ъ-3 3 I ! I l I I. I 1 I I 1 1 I 1 I 1 I I 1 1 х И f Ф Ul Ь о О П3 О *2 00, ze х х Ф 3 и Ф v 2 х Э Л Р3 Р он 0V оо 991944 38 Формула изобретения (CN> Z W t водород или бенэил, ! О! где к 1R 1 водород, алкил С,,-С, алкенил СЗ-СЬ водород, метил, R "4 К и, m W водород или i y 1 где И вЂ” водород, фтор, хлор, Составитель N. Меркулова Редактор Г- Безвершенко Техред К.Мыцьо Корректор Г. Решетник Заказ 171/78 Тираж 416 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Способ получения 3- (2-оксн-4-замешенныхх-фенил) -циклоалканольных соединений общей формулы M ON водород, алкил С -С . алкилен С -Ср, (алкил1 „-О- (алкил 2)н, где каждый алкил 1 и 2 является алки- леном С„-С„ь, при условии, что суммарное число атомов углерода в (алкил<) и (алкил ) не превышает 13; 0,1 и О, 1, 2, 3 при условии, когда R4 — водород, то и « 0 и пунктирные линии означают наличие двойной связи в одном иэ указанных мест, отличающийся тем,что карбонильное соединение общей формулы К2 где 84 -R4, Z, W, и имеют указанные значения, восстанавливают боргидридом щелочного металла или гидридом диизобутилалюминия в среде органического растворителя при температуре от -78 до 2О 30ОС. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1; Машковский М, Д. Лекарственные средства, т. 1.. M., "Медицина", 2 1977, с. 160-161, 147. 2. Патент США 9 3379770,. кл. 260-611, опублик. 1968. 3. Патент QQA Р 3480571, кл. 260-617, опублик. 1965.
