Способ получения трициклических соединений

 

Сеюэ Севетскнк

Сецнелвктнческив

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

{ii>991949 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 010780 (23) 2753101/

/2942903/23-04 (23) Приоритет 130479 (32) 14.04.78

20.10.78 (31) 44 386/781 (33) ЯпониЯ

129812/78

Опубликовано 23)) 1,83;бюллетень Йо 3 (51)М. Кл.з

С 07 D 333/50

С 07 D 335/04

С 07 D 337/06

А 61 К 31/38

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) ДК 547. 738. .07 (088. 8) Дата опубликования описания 230183 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Юнки Кацубе, Хироми Симомура, Сан Инокума и Ахихико CyrHe (Япония) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Al MHi l0

A,КсОК, /

С»

О с последующим гидролиэом соляной кислотой и выделением целевого про3О дукта.

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе трициклических соединений общей формулы

Az

5. где A — простая связь или алкиленовая группа с 1-5 атомами углерода, находящаяся в положении 2 или 3;

A — алкиленовая группа с 1-4 15

2 атомами углерода;

А — простая связь или алкилено3 вая группа с 1-3 атомами углерода, II 2О

Х - группа -ОСИ -,-SCHWA-или-ОС,т обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения первичных аминов, заключающийся в том,что 25

N-карбалкоксизамещенные амины или

N-замещенный фталимид подвергают взаимодействию со щелочью или гидраэингидратом с последующим гидролиэом fig .

Цель изобретения — разработка способа получения новых фармаколо»гически активных трициклических соединений общей формулы

Поставленная цель достигается предлагаемым способом, основанньм на использовании известной реакции, заключающимся в том, что соединение общей формулы

Х 24 где A<, A<, A> и Х имеют указанные эначейия, подвергают взаимодействию со щелочью, если R - -воДоРоД и Н т -алкоксигРУппа с 1-4 атомами углерода, или с гидразингидратсм, если R и R< вместе группа формулы

991949

Трициклические соединения общей формулы 1 обладают противовирусной активностью в сочетании с низкой токсичностью.

Пример 1. В раствор 21,5 г дизтилметиленмалоната в 200 мл бенэола добавляют при комнатной температуре 9,8 г циклопентадиена, Реакционную массу перемешивают при той же температуре в течение часа. После выпаривания растворителя перегон- 10 кой остатка получают 11,8 r 2,2-бис-зтоксикарбонил-5-норборнена. T.êèï. продукта при 0,2 мм рт.ст. 85-90 С.

ИК-спектр (пленка, см 1): 2970, 1740, 1460 ° 15

Повторяя ту же методику, но используя 47,3 r диэтилметиленмалоната и 20 r 1,3-циклогексадиена и кипячение бенэола в обратным холодильником, получают 65 г маслянистого 2,2-этоксикарбонил-бицикло- (2,2,21 -окт-5-ена. ИК-спектр (пленка, см " ):

2970, 1748, 1450.

Следуя той же процедуре, но применяя 8,3 r ангидрида итаконовой

25 кислоты и 10 г 1,3 -циклогексадиена и Подвергая бензол кипению с обратным холодильником, получают 10,6 r твердого зкзо-2-карбокси-эндо-2-карбоксиметилангидрид-бицикло- (2,2,2,21о

-окт-5-ена. T.пл. 70-75 С (после переуристаллизации из гексана). ИКспектр (KBr, см ): 2950, 1850, 1780, 1240, 1030.

Следуя той же процедуре, но ис- 35 пользуя 35 г метил-альфацианоакрилата и 20 г циклопентадиена, получают

56 г маслянистого экзо-2-циано-эндо-2-метоксикарбонил-5-норборнена.

Этот продукт содержит 10% изомера — 4p экзо-2-метоксикарбонил-эндо-2-циано-5-норборнен. HK-спектр (пленка,см ):

-1

2960, 2230, 1750, 1320, 1250.

Следуя той же методике, но используя метил-альфа-цианоакрилат (20 г) 45 и 1,3-циклогексадиен (14,4 г), получают 33 r маслянистого экзо-2-циаНо-эндо-2-метоксикарбонил-бицикло

- (2,2,2) -окт-5-ена, Продукт содержит 20% изомера — экзо-2-метоксикар50 бонил-эндо-2-циано-бицикло- j2,2,2)-окт-5-ен. ИК-спектр (пленка, см )i

2950, 2250, 1750, 1440, 1270, 1260, 1080.

П р и м е P 2. В течение 24 ч при комнатной температуре перемеши- вают смесь 12 мл метилового спирта, 12 мл 10%-ной водной гидроокиси натрия, 12 мл тетрагидрофурана и 2,33 г

2,2-бис-этоксикарбонил-5-норборнена, а затем зту смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют серным эфиром. Экстракты промывают водой и сушат. После удаления растворителя 65 получают 1,63 r маслянистого 2,2-дикарбокси-5-норборнена. ИК-спектр (пленка, см ): 2990, 1710, 1340.

Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентов продукты .по примеру 1, получают следующие соединения: 2,2-Щ карбокси-бицикло (2,2,2) -окт-5-ен, маслянистое вещество, ИК-спектр (пленка,см ):

2990, 1710, 1350. Экзо-2-циано-эндо-2-карбокси-5 -норборнен, маслянистое вещество ° HK-спектр (пленка,см ):

2980, 2600, 2240, 1720. Экзо-2-циано-эндо-2-карбокси-дицикло(2,2,23-окт-5-ен, т.пл. 129-130 С. ИК-спектр (КВг, см (): 2980, 2230, 1700.

Пример 3. 1,63 r 2,2-дикарбокси-5-норборнена растворяют при нагреве в 0,5 н. растворе бикарбоната натрия (60 мл) . После охлаждения до комнатной температуры. добавляют раствор йода (2,54 r) и йодистого калия (5,08 r) в 30 мл воды. СмесЬ выдерживают в темноте в течение 24 ч, затем фильтруют, фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой и обрабатывают тиосульфатом натрия до исчезновения окраски йода. Затем экстрагируют серным эфиром, экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат.

После удаления растворителя получают вещество, которое перекристаллизовывают иэ бензола, получают

1,8 r зкзо-9-йодо-5-окса-4-оксо-3-карбоксибрендана. Т.пл. продукта

171-172 С. ИК-спектр (KBr см ):

2950, 1780, 1740, 1480.

Следуя той же процедуре и используя в качестве исходных реагентов продукты по примеру 2, получают следующие соединения: экзо-10-йодо-5-окса-4-оксо-3- карбоксиизотвистан, твердое вещество с т.пл. 193-200 С о (после перекристаллизации из бензола) . ИК-спектр (KBr, см " ): 2950, 1780, 1710 1380. Экэо-9-йодо-5-окса-4-оксо-3-цианобрендан с т.пл.

192-193,5 С (после перекристаллизао ции из бензола) . ИК-спектр (нуйол, см ): 2250, 1780, 1100. Экзо-10-йодо-4-окса-4-оксо-3-цианоизотвистан с т.пл, 178-179 С (после перекристаллизации иэ бенэола — серного эфира). ИК-спектр (нуйол, см ):

2250, 1790.

Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентов те соединения, которые получают в соответствии с методикой примера 1, готовят следующие соединения: экзо-11-йодо-6-окса-5-оксо-3-карбоксилгомоизотвистан с т.пл. 205-210 С (после перекристаллизации из серного эфира) . ИК-спектр (пленка, см 1):

1720, 1340, 1300 ° Экзо"10-йодо-5-окса-4-оксо-эндо-2-карбоксиизотвис991949 тан с т.пл. 191-193 С. ИК-спектр (нуйол, см- ) s 1790, 1780, 1730,1710.

Пример 4. В течение 3 ч.ки- пятят с обратным холодильником смесь

l 0 г экзо-9-йодо-5-окса-4-оксо-3«

-карбоксибрендана н 20 мл хлористого тионила. Реакционную смесь выпари-, вают досуха, добавляют к остатку .

20 мл бензола и выпаривают для удаления хлористого тнонила. В раствор полученного хлорангидрида кислоты вацетоне (20 мл) добавляют 0,232 r азида натрия при охлаждении. Реакционную массу перемешивают 24 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 50 мл сухого этилового спирта н кипятят с обратным-холодильником в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и сущат. Выпариванием растворителя получают твердое вещество, которое после перекристаллизации из бензола дает 0,85 г экзо-9-йодо-5-ок са-4-оксо-З-этокснкарбониламинобрен-. дана с т.пл. 165-167 С. Nc-спектр (КВг« см"«): 3320, 2990, 1800 1680 °

Следуя той же методике и исполь" зуя а качестве исходных реагентов продукты, синтезированные в соответствии с методикой примера 3, получают следующие соединения экзо-.16-йодо-5-окса-4-оксо-этоксикарбоииламиноизотвистан. HK-спектр (нуйол, см «)« 3350, 1800, 1730-1700, 15401510. Экзо-10-йодо 5-окса-4-оксо-эндо-2-этоксикарбониламиноизотвистан с т.пл. 158-1590С (после перекристаллизации из смеси этилового эфира уксусной кислоты - н-гексана) .

ИК-спектр (нуйол, см-« ): 3300, 1800, 1680, 1550. Экзо-11-йодо-б-окса-5-оксо-3-этоксикарбониламиногосоизотвистан (18,4 г) с т.пл. 139-140 С.

HK-спектр (нуйол, см «) 3300, 1720, 1530, Экзо-10-йодо-б-окса-5-оксо-3-этоксикарбониламиногомобрендан с т.пл. 112-114,5 С. ИК-спектр (нуйол, см «) з 3350, 1730 - 1700, 1750.

Пример 5. Враствор4г

5-окса-З-карбоксибрендана, 3,1 r триэтиламина в сухом ацетоне (50 мл) добавляют .при перемешиванни и температуре -20 С в течение часа 3,1 г этилового эфира хлоругольной кислоты. В реакционную смесь в течение часа при -20 С добавляют 2,02 r азида натрия s 10 мл воды. После . нагревания до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют бен- эолом и сущат. После выпаривания растворителя остаток растворяют в сухом этиловом спирте (150 мл) и кипятят в течение 3 ч. Затем растворитель удаляют и после хроматограФии на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя хлороформ, получают 4,3 r 5-окса-360

65 б-Окса-5-оксо-3-этоксихарбонило аминогомоизотвистан,. т.пл. 118-120 С (перекристаллнзацня из бензола - H

-гексана) . ИК-спектр (нуйол,си ):

3300, 1730 — 1700.

5-Окса«4-оксо-эндо-2-этоксикарбоо ниламнноизотвистан, т.пл. 157-159 С (перекристаллизация из изопропил -этоксикарбониламинобрендана в виде маслянистого продукта. ИК-спектр (пленка, см 1): 3300, 2950, 1700, 1530.

Аналогично получают следующие соединенияs 5-окса-3-этоксикарбониламиноизотвистан, маслянистое вецество. ИК-спектр (йленка, см ): 3300, 2950, 1700, 1530. б-Окса-3-этоксикарбониламиногомобрендан. маслянистое вещество. HK-спектр (пленка, см «): 3330, 2950, 2070, 1700. 6 Окса-экзо-2-этоксикарбониламиногсмобрендан, маслянистое вещество. ИКспектр (пленка, см «): 3340, 2960, 1720, 1540. Эндо-2-метоксикарбонил-.

-эндо-3-этоксикарбониламино-5-норборнен, маслянистое вещество. HKспектр (пленка, см «)з 3400, 3000, 1720, 1520.

Эндо-2-метоксикарбонил-sago-326 -этоксикарбониламино-бицикло(2 2,2)-окт-5-ен с т.пл. 63-644 С. HK-спектр (нуйол, см ): 3370, 1730 1710, 1520. Эндо-5-зтоксикарбониламино-эндо-9-этоксикарбонилтрициклору - f3,2,2,2,0 )-нон-б-еи, маслянистое 2 4 вещество, HK-спектр (нуйол, см-<) i

34 30, 1730, 1 51 0, 1170, Пример 6. В раствор 4,5 r экво-9-йодо-5-ок са-4-оксо-5-этоксикарбониламннобрендана и 50 мг азобисизобутироиитрила в 100 мл cyxoroi тетрагидрофурана добавляют 4,5 г гидрида три-н-бутилолова в 50 мл сухого серного эфира. Реакционную смесь перемещивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток выгружают в 100 мл н-гексана для осаждения твердого 5-окса-4-оксо"3-этоксикарбониламннобрендана (2,8 г) . Т.пл.

40 91-92ОС (нерекристаллизация из бензола - H -гейсана). ИК-спектр (нуйол, см «): 3320, 1790 1690 1380.

Следуя той же методике и используя в качестве исходных веществ про45:дукт из примера 4, синтезируют сле= дующие соединения:

5-Окса-4-оксо-3-этоксикарбониламиноизотвистан с т.пл. 157-159 С (перекрнсталлизация из изопропило«ф вого простого эФира); HK-спектр (нуйол« см «): 3330 1700 1710

1540.

6-Окса-5-оксо-3-этоксикарбониламиногомобрендан с т.пл, 90,5-92,0 С (перекристаллнзация из бензола

Н-гексана) ., ИК-спектр (KBr см «):

3330, 1730 1700« 1520 1450, 991949 вого простого эФира) . ИК-спектр (нуйол, см - «): 3300, 1760, 1700, 1540.

Следуя той же процедуре и используя з качестве исходных продукты из примера 3, получают следующие соединения: 3

5-Окса-4-оксо-3-цианобрендан т.пл. l50-151 С (перекристаллизация иэ бензола - циклогексана) . ИК-спектр (KBr, см 1): 2950, 2250, 1700, 1000, 5-Окса-4-оксо-3-цианоизотвистан, т.пл, 203-205 С (перекристаллизация из бензола) . ИК-спектр (KBr, см"« ) t

2950, 2250, 1790.

6-Окса-5-оксо-3-карбоксигомобрен дан с т.пл. 194,5-190,0 С (перекристаллизация из этилового эфира уксусной кислоты). ИК-спектр (нуйол, см «): 2600, 1730, 1690, 1440 1220, З-Окса-4-оксо-3-карбоксибрендан, т.пл. 156-158 С (перекристаллиэация из этилового эфира уксусной кислоты). 30

Ик-спектр (нуйол, см "): 1740, 1720, 1200, 1000.

3-Окса-4-оксо-3-карбоксиизотвистан, т.пл. 199,8-200,5 С (перекристаллизация из этилового эфира уксус- Я ной кислоты) . ИК-спектр (нуйол,см )s

2350, 1780, 1710, 1300, 1070.

П,р и м е р 7. Этанольный раствор 1,0 r 5-окса-4-оксо-3-этоксикарб<аниламинобрендана добавляют к борогидриду кальция, полученному из

1,46 г сухого хлористого кальция и

0,671 г борогидрида натрия в сухом этиловом спирте, при перемешивании и при поддержании температуры, равной 2-5 С. Перемешивание продолжают при 5 С в течение 5 ч. После удалео ния избытка борогидрида кальция добавлением насыщенного раствора хлористого аммония концентрируют смесь до получения сиропообразного остатка, который экстрагируют хлороформом, Экстракты промывают насыщенньм раствором хлористого натрия, сушат

И концентрируют. Получают маслянистое вещество — эндо-5-окси-эндо-3-окси-метил-экзо-3-этоксикарбонилЬминонорборнан (0,9 г). ИК-спектр (пленка, см "): 3400,1540,1680,1540.

Следуя той же методике, получают следующие соединения:

Эндо-5-окси-эндо-3-оксиметил-эндо-2-этоксикарбониламинонорборнан.

ИК-спектр (нуйол, см-"): 3430, 3350, 3250, 1700, 1520;

Маслянистый эндо-5-окси-эндо-3-оксиметнл-экэо-3-этоксикарбониламинобнцикло (2,2,2) -октан, ИК-спектр (пленка, см ): 3600 - 3100, 1700, 1520;

Эндо-5-окси-эндо-3-оксиметил-зндо-2-этоксикарбониламино-бнцикло- (2 2,21 -октан. HK-спектр (нуйол, см ): 3600, 3100, 1720, 1700, 1520;

Э-.1ло-5-окси-эндо-З-(p-оксиэтил)—

"экзо-3-этоксикарбониламинонорбор40

65 нан. ИК-спектр (нуйол, см- ): 3330, 1700 1470 1070у

Эндо-5-окси-эндо-3-(p-оксиэтил)-экзо-3-этоксикарбониламино-бицикло- 12 2,23 -октан. ИК-спектр -(нуйол, см ) s- 3350, 1700 1470;

Маслянистый эидо-5-окси-эндо-3-oxcernMn-эндо-2-цианометилнорборнан. ИК-спектр (пленка, см « ) 1 3350

2250с 1460r 1450ю 1140ю 1120ю 1080 °

Пример 8 ° К смеси 10 мл cy3Lîrî бензола, 5 мл пиридина и 0,9 F эндо-5 окон-эндо-3 "окси метил-экзо-»

-3-этоксикарбониламинонорборнана дОбавпяют 0,997 г пара-толуолсульфонилхлорида при 0-5 С в течение часа реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч.

Затем реакционную массу выгружают

s смесь 100. мл хлороформа и 10%-ной соляной кислоты (50 мл); Органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Хроматографированием на силика геле с использованием хлороформа в качестве элюирующего растворителя получают маслянистое вещество - 5-окса«3-этохсикарбониламинобрендан (0,34 r) . ИК-спектр (пленка см ):

3300т 2950 1700» 1530

Аналогично синтезируют следующие соединения:

Маслянистый 5-окса-эндо-2-этоксикарбониламинобрендан, ИК-спектр (пленка, см () 3300, 1700, 1540, 1200у

5-Окса-3-этоксикарбониламиноиэотвистан, т.нл. 73-74,5 С, HK-спектр (пленка, см-.<): 3300, 1700, 1350, 1240

5-Окса-эндо-2-этоксикарбониламиноизотвистан, т.пл. 73-74,5 С, HKспектр (пленка, см ) г 3300, 1700,.

1350, 1240)

5-Окса-эндо-2-этоксикарбониламиноизотвнстан, т.пл. 83-84 С. ИКспектр (пленка, см «): 3320, 1720, 1840, 1260;

Маслянистый 6-окса-3-этоксикарбониламиногомобреидан, ИК-спектр (пленка, см « ): 3330, 2950, 2870, 1700;

Маслянистый 6-окса-3-этоксикарбониламиногомоизотвистан, ИК-спектр (пленка, см ): 3350, 1700, 1540, 1260;

5-Окса-эндо-2-N N-диэтнлкарбамоило брендан, т.пл. 57-58,5 С, HK-спектр (KBr, см «): 2850, 1640, 1485;

Маслянистый 5-окса-3-цианобрендан, ИК-спектр (пленка, см "): 2950, 2870, 2240, 1450; . Маслянистый 5«окса-эндо-2-цианометилбрендан, ИК-спектр (пленка, см «): 2950, 2250, 1060, 1000;

Пример 9. В течение 7 ч кипятят с обратным холодильником смесь 40 мл 15%-ного водного раствора гидроокиси калия и 1 r 5-окса991949

-3-этоксикарбониламинобрендана. Затем продукт экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают рассолом, сушат . и концентрируют, получают маслянистый 5-окса-3-аминобрендан (0.,83 r).

MK-спектр (пленка, см-г)г 3350, .

3290» 2950» 1600, 1470.

Следуя описанной методике и используя в качестве исходных реактивов продукты, синтезированные в прймере 8, получают следующие соедине" нияг Маслянистый 5-окса-эндо-2-аминобрендан. ИК-спектр (пленка, см )t

:3300 3250, 1380, 1100; Маслянистый 5-окса-3- аминоизотвистан. ИК-спектр (пленка, см ()г ..3350» 3280»:. 2930» 1250 г

Маслянистый 5-окса-эндо-2-амино-. изотвистан. ИК-спектр (пленка,см <)s

3350» 3280» 2940» 1590» 2090г

Маслянистый б-окса-3-аминогомо:брендан. ИК-спектр (пленка, см < ) e

3350» 3280» 2950» 2870, 1600, 1480г

Маслянистый .б-окса-экзо»2-амииогомобрендаи» ИК-спектр (пг нка, см. )г 3350» 3280, 1590, 1390

Маслянистый 6-окса-3-аминогомоизотвйстаи. HK-спектр (пленка,см ) г

3330»-3270, 2920, 1520, 12501

Иаолянистый 5-.окса-эндо-2-аминотетрацикло(4»4,1 6,0,0 г (-ундекан.

ИК"спектр (плеика, см- )г 3390, 3250» 2950, 2870» 1120.

Пример 10. В течение 20 ч кипятят с обратньм холодильником смесь 15%-ной водной гидроокиси калия (30,мл) и 5-окса-4-оксо-3-токсикарбониламинобрендана (3 r) . Смесь после охлаждения подкисляют 10%-ньвг раствором соляной кислоты и перемешивают в течение 8 ч. Реакционную смесь подщелачивают до РН 10 воднъм раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают, сушат и концентрируют.

Получают твердый 5-окса-4-оксо-3аминобрендан, т.пл. 142-143»5 С (перекристаллизация из бензола), ИКспектр (KBõ» см-г) г 3370, 3300, 2950, 1750, 1300, 1220 °

Пример 11. При перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч к смеси 637 мг ацетата ртути в 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана добавляют раствор 316 мг

2,2-бис-оксиметил-5-норборнена в

10 мл тетрагидрофурана. К реакционной смеси добавляют 5,6 г гидроокиси натрия, а затем 380 мг борогидрида натрия, причем укаэанную операцию осуществляют при перемешиванни в течение 2 ч. В результате ртуть коагулируется и выделяется в осадок, После декантнровання для удаления ртути раствор концентрируют, а остаток экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают

dO

65 лития н 100 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивая при этом смесь при комнатной температуре.

Реакционную массу кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После удаления избытка алюмогидрида лития! досуха. Получают 300,мг маслянисто го 5-окса-3-оксиметилбрендана.

Следуя этой методике, синтезируют следующие соединения:

Маслянистый 5-окса-3-оксиметилизотвистанг

Маслянистый 5-окса-эндо-. 2-оксиметилбренданг

Маслянистый 5-окса-эндо-2-оксиметилизотвистанг

Маслянистый 5-окса-3 -цианобренданг

Твердый 5-окса-3-цианоизотвистанг

Маслянистый 5-окса-эндо-2-этоксикарбониламинобренданг

Твердый 5-окса-эндо-2-этоксикарбониламнноизотвистан;

Твердый 5-окса-эндо-N И-диэтилкарбамоилбренданг

Твердый 5-окса-эндо-2-этокси1гарбониламинотетрацикло(4»4»11 »Ог »0,)

8,61

26 -Ундекан с т.пл. 100-102,5 С. ИКспектр (нуйол, см ) г 3300, 1710» .1530г

Маслянистый 5-окса-экзо-2-(р-хлорзтил)-брендан. ИК-спектр (пленЯ5 ка, см ) s 2950, 1470, 1360, 1280»

1120г

Маслянистый 5-окса-3-оксиизотвистан. ИК-спектр (пленка, см 1)г 3300, 2960» 2870, 1420» 1100» 1050

Пример 12. Раствор 1,96 r эндо-3-(-оксизтил)-экзо»2-метокси-карбонил-5-норборнена в 20 мл тет)рагидрофурана добавляют к смеси трихлорацетата ртути, приготовленной из 2,6 г окиси ртути и 4,02 г три-хлоруксусной кислоты, в 50 мл воды с перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 ч.- Реакционную смесь добавляют к 1 r борогндрида натрия в 80 мл 3 н. раствора гидро40 киси натрия с перемешиванием в течение 3 ч. После декантирования для удаления ртути раствор концентрируют и подкисляют 10%-ной соляной кислотой. Подкисленную смесь экстраги45 Руют хлоРофоРмом, а хлороформенный экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток обрабатывают эфирньм раствором диазометана и выпаривают. Получают маслянистый 6"ок5О са-экзо-2-метоксикарбонилгомобрендан. ИК-спектр (планка» см 1)г 2980, 1730 1440.

Следуя этой методике, синтезируют маслянистый 6-окса-3-оксиметил« гомобрендан. ИК-спектр (пленка,см )г

3300, 2980, 1440.

Пример . 13. К раствору 10 r

2,2-бис-этоксикарбонил-5-норборнена в 100 мл безводного тетрагидрофурана добавляют смесь 4,3 г алюмогидрида

991949

12 добавлением воды реакционную смесь концентрируют и получают остаток, который экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают насыщеннык раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют. Получают твердый 2,2-бис-оксиметил-5-норборнен (9 1 г) о

Р с т.пл. 108-110 С (после перекристаллизации из изопропилового спирта) .

ИК-спектр (нуйол, см г)г 3300, 2950, 1020.

36

Следуя описанной методике, синтезируют следующие соединенияг

Эндо-2 3-бис-оксиметил-5-норборI о нен, т.пл. 82-83 С, ИК-спектр (нуйол, см г)г 3300-3200,1220, 1030г

Эндо-2,3-бис-оксиметилбициклр (2,2,2 -окт-5-ен, т.пл. 94,5-95 С (перекристаллизация из бензола

H-гексана), HK-спектр (нуйол,см )г

3300-3200, 1210, 1030г 1020г

Маслянистый экзо-2 оксиметил-эи- 26 до-2-(p-оксиэтил)-5-норборнен, ИК« спектр (нуйол, см"1): 3300, 1570, 1450r 1340г 1250с 1050)

Маслянистый 5-окса-3-оксиметилизотвистан, ИК-спектр (пленка,см ) г

3300ð 2950, 2970, 1450;

Экзо-2-окси-эндо-2-оксиметилбицикло (2,2,23 -окт-5-ен, т.пл. 115116,50 С, ЙК-спектр (нуйол, см " ):

3350, 3270, 1290, 1050, 710г gy

Маслянистый 5-окса-3-(p-оксиэтил)-изотвистан. ИК-спектр (пленка, см ")г 3400, 2950, 1290, 1040.

Пример 14. К смеси 30 мп безводного бензола, 13 мл пиридина и 5,0 r 5-окса-3-оксиметилбрендана добавляют 7,4 r пара-толуолсульфонилхлорида при 0 5 C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу выливают в смесь 200 мл этило- 4О вого эфира уксусной кислоты и 50 мл

10%-ной соляной кислоты, Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают твердый 5-окса-3-пара-толуолсульфонилоксиметилбрендан (6,6 г). ИК-спектр (нуйол, см ")г 1600, 1480 1360, 960, 860.

Следуя этой методике, получают щО твердый 5-окса-эндо-2-пара-толуолсульфонилоксиметилбрендан. ИК-спектр (нуйол, см ")г 1600, 960, 860г твердый 5-окса-2-пара-толуолсульфонилоксиметилизотвистан. ИК-спектр (нуйол, см )г 1600, 960, 860.

П р и м.е р 15. В течейие 3 ч кипятят с обратным холодильником смесь 20 мл метилэтилкетона, 430 мг

5-окса-3-пара-толуолсульфонилоксиметилбрендана и 400 мг моногидрата е0 бромистого лития и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформенный слой промывают, сушат и концентри-. руют. Получают маслянистый 5-окса- 45

-3-бромметилбрендан (300 мг). ИКспектр (пленка, см г)г 1400, 1240, 1100, 1040.

Повторяя описанную методику и используя э качестве исходных реагентов. продукты, синтезированные в примере 14, получают следующие соединения: маслянистый 5-окса-эндо-2-бромметилбрендан, ИК-спектр (пленка, см г)г 2950, 1220, 1050, 800г маслянистый 5-окса-эндо-2-бромметилизотвистан, ИК-спектр (пленка, см- ):

2950, 1230, 1040.

Пример 16. В течение 2,5 ч перемешивают при 150 С смесь 20 мл диметилформамида, 300 мг 5-окса-3-бромметилбрендана и 250 мг калийфталимида, После охлаждения реакционную массу выливают в смесь 50 мл хлороформа и 200 мл воды. Органический слой отделяют и промывают 5%-ньм углекислым натрием и затем водой.

Растворитель отгоняют, получают

300 мг твердого 5-окса-3-фталимидометилбрендана с т.пл. 135-137 С (после перекристаллизации из изопропилового спирта) . ИК-спектр (нуйол, см г)г 1770, 1730, 1610 1430, 1400.

Повторяя ту же методику и используя в качестве исходных реагентов продукты, синтезированные в примере

15, получают следующие соединенйяг

5-гокса-эндо-2-фталимидометилбрендан, т.пл. 123-124 С,(после перекристаллизации из изопропанола), ИК-спектр (нуйол, см-1)г 1780, 1720, 1700, 1470, 1440;. твердый 5-окса-эндо-2фталимидометилизотвистан, ИК-спектр (нуйол, см «)г 1780, 1720, 1470.

Пример 17. В течение 10 мин нагревают с обратным холодильником смесь 300 мг 5-окса-3-фталимидометилбрендана, 2 мл этилового спирта и 100 мг моногидрата гидразина. После охлаждения добавляют 2 мл 10%-ного раствора соляной кислоты и нагревают в течение 10 мин. Смесь фильтруют для удаления осадка, фильтрат подщелачивают 103-ной .гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Получают маслянистый

5-окса-3-аминометилбрендан (100 мг).

ИК-спектр (пленка, см 1)г 3350, 3300, 1450, 1020, Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентов продукты, синтезированные в примере

17, получают следующие соединения: маслянистый 5-окса-эндо-2-аминометилбрендан, ИК-спектр (пленка, см 1):

3300, 3250, 2950, 1100г маслянистый

5-окса-эндо-2-аминометилизотвистан, HK-спектр (Пленка, см ) г 3350, 3280, 2950, 1460.

Пример 18. Смесь 1 r эндо-3-(p-хлорэтил) -экзо-3-метоксикарбонил-5-норборнена, 5 r ацетата калия, 13

991949

40

1 мл уксусной кислоты и 5 мл N,N. -диметилформамида нагревают при 120 С в течение 3 ч1 затем выливают в смесь 50 мл бензола и 50 мл воды.

Органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают маслянистый 1 г эндо-3-(P-ацетоксиэтил)-экзо-2-метоксикарбонил-5-норборнен.

ИК-спектр (пленка, см 1): 17 40, 1430, 1360.

Следуя описанной методике и используя в качестве исходного реагента продукт, синтезированнйй в примере 11, получают маслянистый 5-окса-экзо-2-(p-ацетоксиэтил)-брендан,. ИК-спектр (пленка, см 1): l5

2950, 1720 1430, 1360.

Пример 19. Смесь 1 r эндо-3-(P-ацетоксиэтил)-экзо-2-метоксикарбонил-5-норборнена, концентрированной серной кислоты (несколько 20 капель) и 100 мл метилового спирта перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют сер- э5 ньм эфиром. Экстракт промывают водой и сушат ° После удаления растворителя получают маслянистый эндо-3-(p-оксиэтил)-экзо-2-метоксикарбонил-5-норборнен (850 мг) . ИК-спектр З0 (пленка; см-") г 3400, 1730, 1430, 1240.

Следуя описанной методике и используя продукт иэ примера 18 в качестве исходного реагента, синтезируют маслянистый 5-окса-экзо-2-(P-оксиэтил) -брендан. ИК-спектр (пленка, см-l): 3400, 2950, 1430, 1360, 1040.

Пример 19. К раствору

0,133 г Металлического натрия в, безводном этиловом спирте (8,6 мл) добавляют раствор ангидрида трицикло- (3,2,2,0 41 нонен-(6)-эндо-8,9-дикарбоновой кислоты в 5,8 мл безводного этилового спирта при rie- 45 ремешивании при комнатной температуре и в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, подкисляют

10%-ной соляной кислотой и экстраги- .50 руют хлороформом. Экстракт промывают водой и сушат. После удаления растворителя получают твердый эндо-8-карбокси-эндо-9-этоксикарбонилтрицикло (3,2,2,0 4)-нонен-(6) с т.пл.

85-874 С. ИК-спектр (KBr, см ):

27.35р 2650, 1735, 1700, 1185.

Пример 20. К раствору 5-окса-3-аминометилизотвистана в 10 мл безводного дихлорметана добавляют

950 мл трифторуксусного ангидрида с 40 перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем выливают в смесь 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и хлороформа, и органический слой промывают водой 45 и сушат. После удаления растворителя получают твердый 5-окса-3-Н-трифторацетиламинометнлизотвистан (0,9 г) с т.пл. 81,5-84 С. ИК-слектр(нуйол, см- ): 3350-3050, 1700.

Следуя описанной методике и используя 1,52 r 5-окса-3-аминоиэотвистана, 2 г триэтиламина и 0,86 .г ацетилхлорида, получают маслянистый

5-окса-3-N-ацетиламиноизотвистан (700 мг). ИК-спектр (нуйол, см ):

3400, 2960, 1660, 1560.

Пример . 21. В смесь 30 мл безводного бензола, 30 мл пиридина и 10 r экзо-3-циано-эндо-3-оксиметил"

-5-норборнена добавляют 9,2 г метансульфонилхлорида при 0-5 С ° Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу выливают в смесь этилацетата и 10%-ной соляной кислоты. Органичес кий слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают 2-экзо-циано-2-толуолсульфонилоксиметилбицикло

f 2, 2, 2) окт" 5-ен .

Пример 22. Смесь экзо-2-цнано-эндо-2-толуолсульфонилоксиМетилбицикло (2,2,2) окт-5-ена, 8,24 г моногидрата бромистого лития,50 мл

N,N-диметилформамида и 50 мл диметилсульфоксида нагревают при 100 С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную массу выливают в смесь воды и серного эфира и органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают маслянистый экзо-2-циано-эндо-2-бромометилбицикло (2,2,2) -окт-5-ен (3,4 г). ИК-спектр (пленка, см 1): 3050, 2950, 2240, 1460, 1380, 1250.

П.р и м е р 23. При комнатной температуре в течение 5 ч перемешивают смесь экзо-2-циано-эндо-2-бромометил-бицикло (2,2,2) -окт-5-ена (5,0 г) гидросульфида натрия (4,4 r), 20 мл N,N-диметилформамида и 20 мл диметилсульфоксида. Затем выливают в смесь воды и серного эфира. Органический слой отделяют, промызают, сушат и концентрируют при пониженном. давлении. Получают маслянистое вешество.

Применяя метод хроматографической, очистки на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя бензола, получают маслянистый

5-тиа-3-цианоизотвистан (1",5 г). ИКспектр (пленка, см 1)г 2950, 2370, 2230 1480, 1190.

Пример 24. В течение 15 мин кипятят с обратным холодильником смесь 1 г .5-тна-3-цианоизотвистана, 1,25 r 85%-ной гидроокиси калия и

4,5 мл этиленгликоля. После охлаждения реакционную массу выливают в смесь 20 мл 10-ной соляной кислоты и бензола и экстрагируют бензолом.

991949

K

APrcoa.

Формула изобретения

Л ЗН2

ВНИИПИ Заказ 171/78 Тирах 416 Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4

Экстракт промывают, сушат и концентрируют. Получают твердый 5-тиа-3-карбоксииэотвистан (650 Mr) с т.пл.

108-113 С. ИК-спектр (KBr, см ):

2950р 1700, 1410, 1290 8920, Пример 25. К раствору

640 мг 5-тиа-Ç-карбоксиизотвистана, 327 мг триэтиламина в 14 мл беэводного ацетона добавляют 421 r этилового эфира хлормуравьиной кислоты с перемешиванием при -20 С в течение о часа. Затем в реакционную смесь добавляют 273 мг аэида натрия в 2 мл воды при -20 С в течение часа, После о нагревания до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют бенэолом и сушат. После выпаривания растворителя остаток растворяют в

100 мл безводного этилового спирта и кипятят с обратньм холодильником в течение 2 ч.

После удаления растворителя хроматографированйем на.силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя хлороформа получают твердый- 5.-тиа 3-этоксикарбониламиноиэотвистан (620 r) Т.пл. 737боС..ИК-спектр (пленка, см ) г

3336 - 2940, 2870, 1700, 1520, 1270

1060.

П .р и м е р 26. Смесь 383 мг

5-тиа-3-этоксикарбониламиноизотвистана, 309 мг 85%-ной гидроокиск калия и 1,2 мл этиленглнколя кипятят с обратным холодильником в течение

15 мин. После охлаждения реакционную массу выливают в смесь воды и хлороформа и экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают, сушат и концентрируют. Получают 155 мг маслянистого 5-тиа-Ç-аминоиэотвистана.

ИК-спектр (KBr, см ): 3330, 3250, 2930, 3250, 2850, 1450, 1110.

Способ получения трициклических соединений общей формулы 1:

Л2

Х АЗ где А - простая связь или алкиле4 новая группа с 1-5 атомами углерода, находящаяся в положении 2 или 3;

A2 - алкиленовая группа с 1-4 атомами углерода;

A> - простая связь или алкиленовая группа с 1-3 атомами углерода; группа -ОСИ -, 0

У 2 Ф или -ОС", отличающийся тем, что соединение общей формулы 11г где А«А«А> и Х имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию со щелочью, если R - -водород и В,(— .алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, или с гидразингидратом, если R и R< вместе — группа формулы с последующим гидролкзом соляной кислотой и выделением целевого продукта.

Приоритет по признакам:

14.04.78. A< - простая связь или метиленовая группа, находящаяся

3S в положении Зу

А - метиленовая или этиленовая группа;

А простая связь или метиленовая

3 группау

40 Х - группа -OCH -,.

R - водород1

R - алкоксигруппа с 1"4 атомами

1 углерода.

20.10,78 A - метиленовая группа, находящаяся в положении 2, алккленовая группа с 2-5 атомами углерода, находящаяся в положении Зу

A - алкиленовая группа с 3-4 атома2

50 ми углеродау

A - алкиленовая группа с 2-3 атомаЭ ми углерода га

Х " группа -ЗСН вЂ” кли О-С

Источники информации, принятые во внимание нри экспертизе

1. Вейганд-Хкльгетаг. Методы эксперимента в органической химии. ц М., Химия, 1968, с. 414-433.

Способ получения трициклических соединений Способ получения трициклических соединений Способ получения трициклических соединений Способ получения трициклических соединений Способ получения трициклических соединений Способ получения трициклических соединений Способ получения трициклических соединений Способ получения трициклических соединений 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к синтезу дииодидов серебра S-метил-3-фенил-5R-2-тиониабициклоалканов, проявляющих антимикробную активность и ингибирующее действие в отношении антибиотико-резистентных стафилококка и кишечной палочки
Наверх