Способ получения эфира азотной кислоты n-/2-оксиэтил/- никотинамида или его солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советски»

Социалистически»

Республик о 999965 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 01.04. 77 (21) 2467501/23-04 (23) Приоритет (32) 02. 04. 76. (31) 36101/76 (33) Япония

Опубликовано 2 3 0 2,8 3, Бюллетень М 7

Дата опубликования описания 23 02. 8 (51)М. Кл.3

С 07 0 213/81

//А 61 К 31/44

Государствеииый комитет

СССР по делам изобретеиий и открытий

{53) УДК547.821..07(088.8) Иностранцы

ХироюкиНагано, Такаси Мори, Са

Тацуо Кудзираи, Тосичика О и Минору С (Япония (72) Авторы изобретения унага, ано

Иностранная фирма

"Чугаи Сейяку Кабусики KaAca". (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРА АЗОТНОЙ КИСЛОТЫ N- (2-ОКСИЭТИЛ)—

-НИКОТИНАМИДА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

30

Изобретение относится к способам получения новых производных пиридина, которые могут найти .применение в медицине.

Известны методы синтеза амидов взаимодействием корбоновых кислот или их производных с аминами $1).

Целью изобретения является разработка основанного на известной реакции способа цолучения новых производ10 ных пиридина, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения эфира азотной кислоты N- (2-оксиэтил)-никотинамида формулы

СОМН-смт-CH Рж (1

Н 20 или его солей, заключающемуся в том, что соединение формулы

СОон илн era реакционное производное по карбоксильной группе подвергают взаимодействию с соединением формулы н,,ы-сн,-си,-о14о (ia) илн с его реакционным производным по аминогруппе и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

Функциональные производные соединения Н по карбоксильной группе включают, например, галоидангидрид, ангидрид кислоты, .активный амид или активный сложный эфир. Широко исполь эуемыми производными являются хлорангидриды кислот; азиды кислот, ангидриды кислот, такие как, ангидриды, полученные из двух молей соединения (й ), и ангидриды соединения с другой кислотой, например ангидриды диалкил фосфорной кислоты, фенилфосфорной кислоты, дифенилфосфорной кислоты, бенэоилфосфорной кислоты, галоидзамещенной фосфорной кислоты, диалкилфосфористой кислоты, сернистой кислоты,тиосерной кислоты, серной кислоты, алкилугольной кислоты, жирной кислоты, такой как триметилуксусной кислоты, пентановой кислоты,иэопентановой кислоты, 2-этилбутановой кислоты.или трихлоруксусной кислоты, либо ароматичес" кой карбоновЬй кислоты, такой как бенэойная кислота, амиды, например амиды с имидазолом, 4-замещенным и 4идаэолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом, сложные эфир, нап-999965 р;;мер цианометиловый сложный эфир, трихлорфениловый сложный эфир, пентахлорфениловый сложный эфир, метансульфонилфениловый сложный эфир, фенилазофениловый сложный эфир, тиофениловый сложный эфир, 4-нитротиофениловый сложный эфир, пираниловый сложный эфир,пиридиновый сложный эфир, 8-хинолилтио сложный эфир и сложные эфиры Я,Я -диметилгидроксиламина, 1-

-гидроксил-2- (1Н)-пиридона, М-окси- 1О сукцинимида и и-оксифталимида. исходные соединения (ill) можно использовать в активированной форме в аминогруппе, которую можно активировать посредством использования трех- )5 хлористого фосфора, зтилхлорфосфита, метилхлорфосфорита и т.п.

Способ можно осуществить посредством реакции, например, реакционного производного соединения(И) по карбоксильной группе с соединением (Я), проводя их конденсацию при температуре от -10 до 50 С, предпочтио тельно от 0 до 10 С, в течение 0,5- .

4 ч. Растворители которые можно ис-= пользовать для этой реакции, включают воду, бензол, толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир, диоксандиметил-формамид, хлороформ, хлористый метилен, ацетонитрил, ацетон, четыреххлористый углерод, этилацетат и т.п. Можно испольэовать ускоритель для реакции, который включает неорганические основные вещества, например гидрат окиси, карбонат или ацетат щелочного металла или 35 щелочного-земельного металла, такие, как ацетат натрия, карбонат натрия, ацетат калия, карбонат калия, гидрат окиси натрия, ацетат кальция, карбонат кальция) либо аминосоединения, 40 такие как пиридин, триэтиламин, диаметиланилин, пиколин или т.п.

Реакцию соединения (ll) с соединением (ill), аминогруппа которого активирована: треххлористым фосфором, 45 .этилхлорфосфатом, мети хлорфосфи том или .аналогичным веществом, можно легко осуществить при температуре от комнатной до температуры -флегмы ис-. пользуемого растворителя в течение

0,5-3 ч. Обычно используемые для изобретения растворители включают иейтральный растворитель, такой как бензол, толуол, ксилол, диоксан или тетрагидрофуран, или основной растворитель, такой как пиридин, триэтиламин, диметиламин, диметиланилин или николин. 9 том случае, если используют нейтральный растворитель, предночтительно добавлять аминосоединение, такое как пиридин,- триэтиламин, диметиланилин, николин или т.п.

Согласно другому варианту изобретения можно проводить реакцию соединения (И) с соединением (ill) в инерт— ном растворителе в присутствии амидо- 65 образующего ускорителя, например имидного соединения, такого как N,N дициклогексил-карбодиимид;М циклогекI сил-И морфолинозтилкарбодиимид, N,Nдиэтилкарбодиимид или т.п., иминного соединения, такого как дифенилкетен-циклогексилимин, пентаметиленкетен-

-N-циклогексилимин и т„п., или фосфата, либо фосфита, такого как тризтилфосфит, этилполифосфат, изопропилполифосфат или т.п., нри температуре от комнатной до температуры флегмы используемого растворителя в течениЪ 1-5 ч. Инертный растворитель, который можно испольэовать в этой реакции, включает, например, бензол, толуол, тетрагидрофуран, хлороформ, диоксан, ацетонитрил и диметилфомамид.

Соединение (l), полученное согласно предлагаемому способу, можно

1превратить в солевой продукт присоединения органической или неорганической кислоты, такой как хлоргидрат, нитрат, оксалат, р-толуолсульфонат, малеинат или т,п.

Пример 1. К смеси 5 r бикарбоната натрия, 15 мл воды, 1,69 r эфира моноэтанол-амин нитрата и 20 мл хлороформа медленно добавили 2,5 г хлоргидрата хлористого никотинила

is течение от 10 до 30 мин при перемешивании при температуре от 0 до

5 С. Перемешивание продолжали еще в течение 30 мин, а затем отделили хлороформный слой. Оставшийся водный слой экстрагировали хлороформ, а экстракт смешали с отделенным хлороформным слоем. Органический слой проMhUIH водным раствором-карбоната калия, высушили над безводным сульфатом натрия и выпарили досуха под пониженным давЛением. Остаток растворили и смеси эфир-иэопропанол (1:1), (a затем хлористый водород барбатировалй и раствор при охлаждении, получив

2. 35 г эфира азотной кислоты N-(21 оксизтил) — никотинамид хлоргидрата.

Пере кли ст алли з ацией и з э т анол а полу— чили бесцветные игольчатые кристаллы, имеющие точку плавления 132 С.

Анализ. Рассчитано для Q Н,ф О

%. С 38,80 Н 4,07; N16,96..

Найдено С 38,89; Н 4,02, N 16;72

ИК-спектр, см ": NH 3255, C=Q 1669, ONOg 1640.

Пример 2. К раствору 1,69 г эфира азотной кислоты моноэтаноламина в 20 мл пиридина медленно добавили

2,5 r хлоргидрата хлористого никоти . (нила в течение от 10 до 30 мин при .перемешивании при S С. После перемешивания еще в течение 30 мин реакционную смесь выпарили досуха. Остаток растворили в хлороформе и раствор промыли водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделили, высушили над безводным сульфа999965 том натрия и выпарили досуха при пониженн ном даз лени и. Ост аток подвергли хроматографированию на силикагеле и элюировали смесью бензол-этанол (5:1).

Элюент выпарили до полутвердой массы, которую перекристаплизовали иэ диэтилового эфира, получив 1,97 г эфира азотной кислоты Б-(2-оксиэтил) никотинамида.

Перекристаллизацией из смеси диэтилового эфира-этанола получили бес. 10 цветные иглы, имеющие точку плавления от 92 до 93 С.

П р" и м е р 3. Раствор 10 r эфира азотной кислоты N-(2-оксиэтил)никотинамид хлоргидрата в воде нейтрали- 5 зовали водным раствором бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали хло:роформом и экстракт высушили надбеэводным сульфатом. натрия и выпарили досуха под пониженным давлением. Остаток перекристаллизовывали из диэти.лового эфира, получив 7 г эфира азотной кислоты Й-(2-оксиэтил} никотинамида. Перекристаллизацией из смеси изопропанол-диэтиловый эфир получили бесцветные иглы, имеющие точку плавления 93 С.. ИК-спектр,см : HH 3250.

ОБОД 1630.

Пример 4. К смеси 1,69 гэфира азотной кислоты моноэтаноламин нитрата в 5 ил воды, 3,8 мп 35%-ного раствора карбоната калия и 16 мл тетрагидрофурана добавляли поочередно 3 г хлоргидрата хлористого изоникотинила и 11,2 мл 35%-ного водного раствора карбоната калия в течение

30 мин при перемешивании при темпера. туре от 0 до 5 С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 15 мин и отделили органический слой. Водны слой экстрагировали тетрагидро- 40 ,фураноми экстрактсмешали с ранее отделенным органическим слоем. Сме1шанные органические..слои высушили над безводным Сульфатом натрия и отфильТ-. ровали. Выпарированием растворителя .45 в вакууме и перекристаллизацией остатка получили эфир азотной. кислоты

N-(2-оксиэтил) изоникотинамида.

Продукт растворили в диэтиловом эфире и добавлением по капляи смеси диэтнлового эфира и дымящейся азотной кислоты при охлаждении получили 1,5 r эфира азотной кислоты N-(2-оксиэтил) изоникотинамид нитрата. Перекристаллиэация из изопропанола дала кристал- зэ е лы, имеющие точку плавления 105 С (с разложением) .

Анализ. Рассчитано для

Ср Н1о N4 01 i% . С 35,04; Н 3,68;

N 20,43. Найдено, Ъ: С 35,00, 60

Н 3,59, N 20,38. ИК-спектр, см г

NH 32,80; С=О 1671, ONO> 1625.

Пример 5. Способом, аналогичным способу по примеру 4, хлоргидрат хлористого никотинила подвергали 65 реакции с эфиром азотной кислоты мо ноэтаноламин нитрата для получения эфира азотной кислоты N-(2-оксиэтил) никотинамида. Выход 78%, точка плавления 55-56 С.

Анализ . Рассчитано для

С8Н90407, Ъ: С 45, 50; H 4, 29

N 19,89. Найдено, Ъ: С 45,25, Н 4,10;

N 19,17, ИК-спектр, см: БН 3362, С=О 1665, ОБО 1620.

Пример б. 1,40 мл тетрагидрофурана и 4;31 r триэтилаиина добавили к никотиновой кислоте (6,15 г) и полученную смесь перемешивали при температуре от -10 до 15 С. После того, как смесь охладилась, ее по каплям добавили к смеси хлористого ангидрида триметилуксусной кислоты (6,33 r) и тетрагидрофурана (10 мл). После того, как закончили прикапывание, смесь перемешивали еще около 30 мин при -10 C.

Отдельно, триэтиламин (12,1 .г), воду (4 мл) и тетрай идрофуран (40 мп) добавили к азотному сложному эфиру моноэтаноламиннитрата (8,45 г) и полученную смесь перемешивали при температуре от 0 до 5 С в течение 20 мин.

К этой смеси по частям добавили (в виде трех порций) ранее приготбвленную смесь при температуре от 0 до 5 С, после чего перемешивали в течение

<30 мин при этой ..температуре, затем церемешивание продолжали без охлаждения до тех пор, пока температура смеси не достигла комнатной. После окончания реакции полученную смесь экстрагировали этилацетатом, причем экстракт промыли водным бисульфатом натрия, а потом водой, подкислили и отфильтровали для выделения водного слоя. Этот слой одщелачивали, используя водный бисульфат натрйя и экстрагировали этилацетатом.

Органический слой выпарили при по- ниженном давлении, и после добавления дизтилового эфира в виде бесцветных кристаллов s осадок выпал сложный эфир азотной кислоты N-(2-оксиэтил) никотинамида.

Выход 65%, точка плавления 92 С.

Пример 7. Сложный эфир азотной кислоты этаноламина (2 г)и 10 мл этанола добавили к метилникотинату (1,37 r) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение б ч при перемешивании.

После окончания . реаКции реакциониую смесь выпарили при пониженном давлении для удаления растворителя. После добавления этилацетата остаток проьыли водным бисульфатом натрия, подкислили разбавленной водой соляной киСлотой и отделили водный слой. Водный слой подщелачивали водным бисульфатОи натрия, экстрагировали этилацетатом, npoieana водой, высушили над сульфатом натрия и выпарили при пониженном дав 999965

". Формула изобретения

- СООН

К

H2N-СИ - С И 1- ОМ 0 2

Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Заказ 1185/80

Филиал ППП "Патент",г.ужгород,ул.Проектная,4 ленни для охлаждения в виде бесцветных кристаллов сложного эфира азот— ной кислоты !!-(2-оксиэтил ) никотинамида. Точка плавления 92 С (с разложением).

1. Способ получения эфира азотной кислоты !)-(2-оксиэтил)-никотинамида )0 формулы или его солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, соединение формулы )! или его реакционное производное по карбоксильной группе подвергают взаи модейстнию с соединением общей фор- 25 мулы П! или с его реакционным производным по аминогруппе и целеной продукт вы- 30 деляют в виде основания или соли.

2. Способ по п.1, о тл ич аюшийся тем, что, в качестве соединения общей формулы l! используют галоидангидрид, амид или его слож- З5 ный эфир.

3. Способ по п.2, о т л и ч а юшийся тем, что.реакцию осуществ ляют йри температуре от -10 до 58.C н течение от 1/2 до 4 ч.

4. Способ по п.3, о т л и ч а ю- шийся тем, что температура реакции от 0 до 10 С.

5. Способ по п.2, о т л и ч а юшийся тем, что реакцию осуществляют в воде или в органическом раст eopmеле, таком как бензол, толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметилфомамид, хлороформ, хлористый метилен, ацетонитрил, аце" тон, четыреххлористый углерод или 50 этилацетат.

6. Способ по п.2, о т л и ч а юшийся тем, что реакцию осуществляют в присутствии неорганического основания.вещества, такого как ацетат 5 калия, ацетат натрия, карбонат калия, карбоиат натрия,, гидрат окиси натрия, ацетат кальция или карбонат кальция, либо аминосоединения, такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин или пиколин, 7. Способ по п ° 1, о т л и ч а юшийся тем, что реакционное производное соединения общей формулы

)ll ныбирают из продуктов актинирования соединения формулы ill реакцией с треххлористым фосфором,с метилоным эфиром хлорфосфорной кислоты или с этилоным эфиром хлорфосфористой кислоты.

8. Сйособ по п.7, о т л и ч а юшийся тем, что реакцию осуществляют при температуре от комнатной до температуры -кипения используемого растворителя в течение от 1/2 до 3 ч.

9, Способ по п.7,о т л и ч а ю шийся тем, что реакцию осуществляют в нейтральном растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, диоксан или тетрагидрофуран, 10. Способ по п.9, о т л и ч а юшийся тем, что реакцию осуществляют в присутствии аминосоединения, такого как пиридин, триэтиламин, диметилайилин или пиколин, 11. Способ по п.7, о т л и ч а юшийся тем, что реакцию осуществляют в органическом основном растворителе, таком как пиридин, три; этиламин, диметиланилин или пиколин, 12.. Способ по п.1, о т л и ч а ишийся тем, что реакцию осуществляют в присутствии амидообразующ го ускорителя, такого как )),К -циклогек силкарбодиимид, Й -циклогексил-М -морфолиноэтилкарбодиимид, „Я -диэтилкарбодиимид, дифенилкетен-)!-цик логексилимин, пентаметиленкетен-Й-циклогексилимин, триэтиловый эфир фосфористой кислоты, этилполифосфат или иэопропилфосфат.

13. Способ по п.12, о т л и ч а юшийся тем, что реакцию осуществ-. ляют при температуре от комнатной до температуры кипения используемого растворителя.

14, Способ по п,12, о т л и ч а юшийся тем что реакцию осуществляют в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, тетрагидрофуран, лороформ, хлористый метилен или цетонитрил.

Источники информации, принятые но внимание при экспертизе

1. Бюлер Н., Пирсон Д, Органические синтезы. М., 1973, ч.П, с. 384 °