Способ получения производных пиримидона-4 или их кислотно- аддитивных солей
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советскик
Социалистических
Pecnydnw
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(51)М. Кл.з (22) Заявлено12.02.79 (21) 2724499/23-04
13 ° 02.78; (23) Приоритет - (32) 25.05.78>
13.11.78 (31) 5740/78 22834/7Щ(33}Неликобритаййя
44259/78
Опубликовано 230283Ьоллетень HP 7
С 07 0 405/12
С 07 0 409/12
//А 61 К 31/505
Государстаеииый комитет
СССР по делам изобретеиий открытий (53) УДК 547.854.
° 2/8,07(088,8) Дата опубликования описания 23.02.83 (72) Авторы изобретения л
Иностранцы :.. c о;.
Томас Генри Браун и Роберт Дядин Айф (Великобритания) „ . :- . Е.:.-„
1 с
Иностранная Фирма /
"Смит Клайн энд Френч Лаборйто1ню (Великобритания).
P1) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОцНБ)Х ПИРИМИДОНА-4
ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АПЛИТИВНЫХ СОЛЕЙ. пой с 1W атомами углерода, одним нли двумя алкилами с 1-4 атомами углерода; и - оксопиридил, 5-(1,3-бенэодиоксолил), тиенил, хинолил,. нафтил или Фурил, или их кислотно-аддитивннх солей,, пиримидон-4 общей Формулы
СНг 8 юо = ( о о где B ÿìååò те же значения, что и В или В, имеющий защитную группу)
Q — нитроамино- или алктиогрупйа с 1-4 атомами углерода, подвергают. взаимодействию с амином общей Формугде 0 и Х имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или снятием защитной группы и выделением целевоХ вЂ” кислород или сера, Изобретение Относится к способу получения новых производных пиримидона-4, обладающих свойствами антагонистов гистамина Н и Нл .и которые могут найти применение в медицине.
Известна реакция замещения алктиогруппы в производных пиримидона-4 под действием аминов с образованием соответствующих аминопроизводных (1 .1р
Цель изобретения - способ получения новых производных пиримидона-4, обладающих ценными Фармакологически ми свойствами.
Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных пиримидона-4 общей Формулы снгв 3 20
Э где 0 - водород, диметиламинометил, пиперидий6метил или йирроли- зс динометил;
В - неэамещенный пирнднл или за- мещенный окси-, алкоксигруп (й ) р ся вснг сна 1тнф
999971
ro продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или в случае, когда в соединении (!) 0 — водород, а В не является фурилом или тиенилом, аминометилируют смесью формальдегида и диметиламина, или формальдегида и пиперидина, диметил ,(метилен)аммонийной солью или (бис-. диметиламино)метаном с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
Производные пиримидона-4 находятся в таутомерном равновесии с производным пиримидона-6, и в меньшей степени находятся в таутомерии с соответ45 ствующими окси-производными
1
0= С.. f
НС- СН 8
COOR
40 где R - низший алкил или арил(низший)алкил в присутствии основания.
Соединения общей формулы (1), 45 где D — имеет отличные от водорода значения, обладают наиболее выраженной активностью Н и Н антагонистов гистамина и имеют наиболее благоприятное соотношение этих активностей.
Соединения формулы (I) хорошо всасываются из кишечников при пероральном приеме.
Степень активности соединений определяют, в частности, по ингибированию стимулированной гистамином секреции желудочного сока у собак перорального введения соединений, на изолированном предсердии морской свинки и кишечнике морской свинки.
Соединения формулы (I) в дозе ме- 60 нее 16 ммоль/кг тормозят стимулированную гистамином секрецию соляной кислоты желудочного сока у крыс, анестезированных внутривенный введением уретана. 65
Предлагаемый способ осуществляют в отсутствии растворителя при повышенной температуре (например, при
150 С) если I} — - метилтиогруппа, или с.) в присутствии растворителя, такого как пиридин, при кипячении с обратным холодильником. Если 0 — нитроаминогруппа, то реакцию проводят в инертном растворителе, например этаноле, при кипячении с обратным холодильником.
Производные пиримидона-4 общей формулы (II), где n — нитроаминогруппа, получают реакцией нитрогуанидина с соединением обшей формулы
Пример 1, а). 1, Натрий (1,15 г) растворяют в метаноле (50 мл) и к охлажденному раствору добавляют нитрогуанидин (4,7 г).
Смесь кипятят 45 мин с обратным холодильником, добавляют этил-2-формил.
3-(3-пиридил)пропионат (9,3 г) несколькими порциями, кипятят смесь с обратным холодильником н упаривают досуха. К остатку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом.
Водную фазу доводят до рН-5 добавлением уксусной кислоты, и выделившееся в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают и высушивают.
Получают 2-нитроамино-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 214216 С, выход 38%.
2. Раствор 2-(5-диметиламинометил-2-фуоилметилтио) этиламина (2,25 г, 0,105 моль) и 2-нитроамино5-(3-пиридилметил)-4-пиримидойа (2,47 г;.0,100 моль) в этаноле (12 мп) кипятят с обратным холодильником 22 ч и упаривают досуха. Остаток промывают водой, обрабатывают разбавленным этанольным раствором хлористого водорода и высушивают.
Остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и 2-пропанола и из метанола. Получают 2-(?-(5-диметиламинометил-2-фурилметилтио)этиламино3-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид (2,61 г), т. пл. 205208 C. б) 1. 2-Нитроамино-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон (12,36 г) добавляют к перемешиваемой смеси 2-(5-фурилметилтио)этиламина гидрохлорида (10,65 r) и этилата натрия (приготовленного.из 1,26 г натрия) в абсолютном этаноле (300 мл), смесь кипятят с обратным холодильником 44 ч и упаривают досуха. Остаток растирают в порошок с водой и перекристаллизовывают из водного 2-пропанола. Получают 2- ?-(2-фурилметилтио)-этиламино :
5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 136-139 С.
2. Смесь данного пиримидона (1,71 r), диметиламина гидрохлорида (0.,51 r), формалина (37 вес.Ъ, объем 0,5 мл) и уксусной кислоты (10 мл) нагревают при 100 С 20 мин, оставляют стоять при комнатной температуре на всю ночь и упаривают досуха. Остаток растворяют в воде и подщелачивают смесь. водным раствором, углекислого кальция. Твердое вещество, выпавшее в осадок, отфильтровывают, объединяют с остатжэм, полученным выпариванием зтилацетатного экстракта водной Фазы, обрабатывают этаноль. ным раствором хлористого водорода и кристаллизуют из метанола. Получают 2-12-(5-диметиламинометил-2фурилметилтио)этиламино1 -5-(3-пири999971 дилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид, т, пл. 218-220 С (разл.); TeMпература плавления смешанной. пробы с продуктом по примеру /à/ /ll/ не дает депрессии температуры плавления.
Пример 2 ° 1. Раствор этил2-формил-3-(5-(1,3-бензодиоксолил пропионата (7,5 г) в метаноле {20 мл) добавляют к раствору метилата натрия в метаноле (получен из 0,689 r натрия и 50 мл метанола) и к этой сме- >О си при перемешивании добавляют нитрогуанидин {3,12 r). Смесь кипятят с обратным холодильником 18 ч и упаривают досуха. Полученный остаток растворяют в воде (200 мл) и раствор 15 экстрагирувт хлороформом. Водную фа.зу подкисляют уксусной кислотой до
pH = 5, отфильтровывают выделивше-еся в осадок белое твердое вещество.
Получают 2-нитроамино-5-Г5-(1,3-бензодиоксолил)метил)-4-пиримидон (4,08 r) т. пл. 200-202 С. Образец, перекристаллизованный из водного раствора уксусной кислоты, имеет т, пл.
201,5-202,5 С. 25
2. Смесь 2-(5-диметиламинометил-.
2-фурилметилтио)-этиламина (3,50 г, 0,016 моль); 2-нитроамино-5-,15-(1,3бензодиоксолил)метил-4-пиримий эна (4,64 г; 0,016 моль)и абсолютного 30 этанола (25 мл) кипятят с обратным холодильником 24 ч и упаривают досуха. Остаток обрабатывают избытком
2 н. соляной. кислоты и смесь фильтруют. Фильтрат обрабатывают раствором кислого углекислого натрия, что приводит к образованию смолистого вещества, которое отделяют. Это вещество промывают водой и обрабатывают избытком этанольного раствора хлористого водорода, затем упаривают 4О досуха. Остаток трижды перекристаллизовывают из этанола. Получают 2-f2{5-диметиламинометил-2-Аурилметилтио) этиламино -5-(5-(1,3-бензодиоксолил) метил -4-пиримидон гидрохлорид 45 (0,85 г), т. пл, 147-148 С.
Пример 3 . 1. Смесь 6-метилпиридин-3-карбоксальдегида (51,57 г)„; малоновой кислоты (44,30 r) пиперидина .(б мл) и пиридина (300 мл) пе» ремешивают при 100 С 3 ч и оставляют до охлаждения. Смесь упаривают досуха, добавляют к остатку воду, отфильтровывают твердое вещество и перекристаллизовывают из смеси этанола и уксусной кислоты. Получают 3-(6метил-3-пиридил)акриловую кислоту (41,25 r), т. пл. 213,5-215,5 С.
2. Перемешиваемуюсмесь 3-(б-метил3-пиридил) акриловой кислоты (50,70 r) 18 ч и упаривают этанолом (около 250 мл). Остаток выливают в смесь 65 льда с водным раствором аммиака и полученную смесь зкстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и.упаривают до маслообразного продукта, кристаллизующегося при стоянии. Получают этил-3-(6-метил-3-пиридил) акрилат, т. пл. 36-37 С. 3. 3TNJI 3-(б-метил-3-пиридил)акрилат (60,36 r) гидрируют в,этаноле при 35 С и давлении 355 кПа в присуто ствии палладия, нанесенного на активированный уголь, в качестве катализатора (10Ъ, 1,0 г). Смесь Фильтруют и фильтрат упаривают. Получают этил 3-(б-метил-3-пиридил)пропионат в виде масла. 4. Этил 3 -(б-метил-3-пиридил)пропионат (57,79 г),и этилФормиат (23,71 г) добавляют в течение 2,.5 ч к перемешиваемой смеси металлического натрия (6,88 г) и эфира (200 мл), охлаждаемой в бане (лед с солью). Смесь перемешивают 20 ч и эфир удаляют упариванием. К остатку добавляют тиокарбамид (22,76 r) и этанол (175 мл), затем смесь кипятят с обратным холодильником 7 ч и упаривают досуха. К остатку. добавляют воду (200 мл) и смесь подкисляют уксусной кислотой до pH = R. Твердое вещество отфильтровывают и перейристаллизо" вывают из смеси метанола и уксусной кислоты. Получают 5-(б-метил-3-пиридилметил)-2-тиоурацил (17,24 -r), т. пл. 240-241" С. 5. йодистый метил (13,79 г) добавляют к перемешиваемому раствору 5-(б-метил-3 -. пиридилметил)-2-тиоурацила (22,66 r) и гидрата окиси .натрия (8,0 r) в воде (250 мл) и смесь нагревают при 70 С 1 ч, затем переме шивают при комнатной температуре всю ночь. Добавляют уксусную кислоту до pH = 5 и смесь упаривают до объема, 50 мп. Твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанола и уксусной кислоты. Получают 5-(б-метил-3-пиридилметил)2-метилтио-4-пиримкдон (10,16 r), т. пл. 197-197,5 С. 6 . Смесь 2- (5-диметиламинометип2-фурилметилтио) чтиламина (1, 30 г), 5- (6-метил-4-пиридилметил) -2-метилтио-4-пиримидона (1,41 г) и пиридина (10 мл) кипятят с обратным холодильником 46 ч и упаривают досуха. Остаток промывают горячей водой и масло обрабатывают избытком хлористого soдорода в этаноле, затем упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из водного этинола, содержащего хлористый водород. Получают 2-f2-(5-диметиламинометил-2-фурилметилтно)этиламино.)-..5-(б-метил-3-пиридилметил)-4 пиримидон тригидрохлорид, т. пл. 210-214©С. Образец, повторно пере« кристаллизованный из водного этанола, 999971 содержащего хлористый водород, имеет т. пл. 224-227 С, П р и м.е р 4. а) 1, Н-бутиллитий в гексане (1,58 М, 50 мл) добавляют к смеси 2-.(диметиламинометил)тиофена (10 r) с сухим тетрагидрофураном (50 мл), перемешивают и выдерживают в атмосфере азота при температуре ниже 10оС в бане, заполненной льдом с солью. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают : еще 2 ч. Параформальдегид (4,2 г) добавляют порциями в течение 0,5 ч, причем в этот промежуток времени температуру поддерживают ниже 30 С. Смесь, перемеиивавт при: комнатной тем-15 пературе еще 0,5 ч и выливают в воду.. Водную смесь экстрагируют эфиром и экстракты упаривавт досуха. К остатку добавляют раствор хлористого водорода в зтаноле, сухой зАир нот- 20 фильтровывавт твердое .вещество. Получают 2- (диметиламинометил) -5- (оксиме тил) тиофен гидрохлорид (9,33 r) . Обра» зец, перекристаллизованный из смеси этилацетатаи 2-пропанола, имеет т.пл. 25 34 137оС 2 ° Раствор 2-(диметиламинометил)5-(оксиметил)тиофена гидрохлорида (8,0 r). в концентрированной соляной кислоте (50 мл) добавляют по каплям . 30 к перемешиваемому раствору цистеамина гидрохлорида (4,37 r) в концентри. рованной соляной кислоте (50 мл), охлаждаемому в бане со льдом. Во .время добавления температуру смеси поддерживают ниже 5 С. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и после перемешивания в течение ночи . выливают в воду. водную сыесь дово. дят до рН = 12 добавлением 2 н. раст вора гидрата окиси натрия и экстрагируют этилацетатом (750 мл). Экстракт сушат и упаривавт до получения масла, которое растворяют в сухом эфире. Затем добавляют этанольный раствор хлористого водорода и твер- 45 age вещество отфильтровывают. Полу.чают 2- (5-диметйламинометил-2-тиенилметилтиа) этиламин:.дигидрохлорид (8,44 г7 ; т. пл. 190 194oC; 3. 2-(5-Диметиламинометил-2-тиенилметилтио)этиламин дигидрохлорид (2,0 r) добавляют к раствору этилата натрия (приготовленного из 0,304 r натрия) в этаноле (60 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч. Охлажденную смесь фильтруют, добавляют к фильтрату 2-нитроамино-5.-(З-пиридилметил)-4-пиримидон (1,63 r) и кипятят с обратным холодильником 40 ч, затем упаривают до- 60 суха.. Остаток растирают с водой до порошкаобразного состояния и кристаллизовывавт из этилацетата. Получают 2-g2-(5-диметиламинометил-2-тиенилметилтио)этиламиноЭ-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон (гчгроскопнчен}, который обрабатывают бромистоводородной кислотой и кристаллизувт из метанола, получают тригидробромид, т. пл. 233-237 С. б) 1. Иистеамин гидрохлорид (9,95 r) растворяют в концентрирован- ной соляной кислоте (50 мл) и раствор охлаждают до 0 С.2-Оксиметилтиофен (10 r) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору, который выдерживают при температуре ниже 5 С. Смесь перФиешивявт всю ночь при комнатной температуре, доводят до рН 10 концентрированным раствором гидрата окиси натрия и экстрагирувт этилацетатом..Экстракты упаривавт, остаток перегоняют при 158-164 С (760 мм рт. от ° ). Получают 2-(3-тиенилметилтио)этиламин, который превращают в гидрохлорид, обработкой этанольным раствором хлористого водорода и эфиром, т. пл. 108-110 С. 2. 2-(2-Тиенилметилтио)зтиламин гидрохлорид (2 г) в этаноле (25 мл) добавляют к раствору этилата натрия (полученного из 0,218 r натрия) в этаноле и смесь перемешивают 0,5 ч. Добавляют 2-нитроамино-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон (2,34 r) и смесь кипятят с обратным холодильником 40 ч, затем упаривают досуха. Пиридин (50 мл) добавляют к остатку и смесь кипятят с обратным холодильником 24 ч и упаривавт. Остаток кристаллизуют из смеси этанола с этилацетатом и дополнительно очищают на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетата р метанолом (5:1) и перекристаллизации из 2-пропанола. Получают 2-)„2-(2-тиенилметилтио)этиламино1-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 145-148 С. 3. 2-(2-(2-Тиенилметилтио)этиламино)-.5-(З-пиридилметил) -4-пиримидон подвергают реакции с избытком диметил-(метилен)аммоний. йодида в диметилформамиде при комнатной температуре. Получают 2- 2-(5-диметиламинометил-2-тиенилметилтио)этиламино)-5-(Ç-пиридилметил)-4-пиримидон. Пример 5. 1. 3-Хлорпероксибензойную кислоту (10,35 r) добавляют к 2-нитроамино-б (3-пиридилметил)4«пиримидону (12,35 r) в уксусной кислоте (300 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 18 чу при 60 С 5 ч, затем дают остыть до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают и очищают переосаждением из разбавленного раствора гидрата окиси натрия добавлением соляной кислоты. Получают 2-нитроамино-5-(3"пиридилметил)-4-пиримидон пирид-й-оксид, т. пл. 271 С (разл.), 2. Смесь N-оксида (1,84 r) и 2 f5» диметиламинометил)-2-Фурилметил 9 999971 10 тно этиламнна (2,14 г) нагревают на водяной бане, добавляют этанол н смесь кипятят с обратным холодиль.ником 30 ч, после чего упарнвают досуха. Остаток промывают водой и масло крнсталлизуют нз 2«пропанола. Получают 2-(2-(5-днметнламинометнл2-Фурнлметилтио) этиламнно )-5-(3-пнриднлметил)-4-пнримидон пирид-И-оксид, т. пл. 50-55 С, П р н м е р 6. 1. Смесь этилформната (111 г). н 2-бутанола (108 г) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензия гндрида натрия (50 вес.% в масле; 72 г) в сухом диметокснэтане и смесь оставляют стоять на всю ночь. Добавляют эфир, и твердое вещество (101 г) отфильтровывают. К этому твердому веществу добав10 ляют цианоацетамид (6,5 г), пиперидинацетат, приготовленный добавлением 20 пнпернднна к уксусной кислоте (7 мл) с водой (18 мл) пока смесь не станет щелочной, и воду (400 мл), кипятят смесь с обратным холодильником 2 ч и оставляют остывать. Смесь подкисля- 25 ют уксусной кислотой н выделившееся в виде осадка твердое вещество перекрнсталлнзовывают из водного этанола. Получают 3-циано-5,6-диметил-2оксипиридин (43,5 r). 2. Тщательно перемешнваемую смесь I Э-циано-5,6-диметнл-2-окснпирядина (42 г) и пятихлористого Фосфора (81 r) нагревают при 140-1604С 2 ч. фосфорилхлорид отгоняют при умень- 35 щенном давлении и к.остатку добавляют ледяную воду (500 г). Смесь доводят до рН = "7 водным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты упаривают 40 до образования масла, которое кристаллнзуют из смеси эфира с петролейным эфиром, т. кнп. 60-80ОС. Получают 2-хлор-3-цнано- 5,б-диметнлпиридин (25,3 г), т. пл. 83-87 С. 45 3. Смесь 2-хлор-3-пиано-5,6-диметилпирндина (21,5 r), семикарбазида гидрохлорида (24,0 r) ацетата натрия (42,3 r) воды (225 мл) и метанола (475 мл) .гидрируют под давле- 50 ннем 344 кПа при. 50 С в присутствии скелетного никелевого катализатора Ренея (5 г). Смесь добавляют к воде (750 мл) и Фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество суспендируют в воде (130 мл), добавляют концентрированную соляную кислоту (70 мл) н нагревают при 100©С 1 ч. Добавляют Формалин (40 вес.%, 120 мл.), нагревают смесь при 100 С 0,5 ч и оставляют остывать. Добавляют уксус-. 60 нокнслый натрий (95 г) .и воду (250 мл), смесь зкстрагируют эфи- ром н экстракты промывают 5%-ным водным раствором углекислого калия, затем упаривакт. Получают, 65 2-хлор-5, 6-диметил-3-пнрндинкарбоксальдегнд (13,24 r, 60%), т. пл. 69-70 С. 4. Смесь.2-хлор-5,6-днметил-Зпиридинкарбоксальдегида (16,85 r), малоновой кислоты (11,45 г), пнперн- . дина (10 мл) н пиридийа (100 мл) кипятят- с обратным холодильником 1 ч и упаривают до масла. Это масло растворяют в растворе гндрата окиси натрия н экстрагируют хлороформом (экстракты отбрасывают). ВоднУю Фазу подкисляют соляной кислотой и экстрагируют хлороформом, Хзорофор.- менные экстракты промывают:a6jke4 M. упарнвают, Получают 3(2 Жор-6.,6-. диметил-3-пиридил)акрилоВУю кйслоту (18,3 г, 87%), т. пл. 150-158+C. Эту кислоту этерифицяруют в ее. эфир действием этанола и серной кислоты, получают этиловый эфир с т, пл. 85-. 88©С. 5. Этил-3-(2 хлор-5,6-дймвтил 3-пиридил)акрилат (32,7 г) и этаио ле {500 мл) гидрируют при 2530 С н давлении 344 кПа с истйММоЭМ3йй паллалия .иа активироваииойугле (5%p 3 r) как катализатора. смеаь отфильтровывают и фильт1же уцариэй.- :. ют до масла, которое раепреябВВВЮй : между хлороформом и 2 и. соаМйМ мислотОЙ Водную Фазу П4МВФМ ЬЧМЖЙОт водным раствором гидрата окиси нат-, рия, зи страгируют хлорофориай и хло-., роформенные экстракты упариааивт. По лучают этил.-3- (5,6-диметил-Э-пирищит) пропиоиат (21,8 г, 88%) -в .вида масла-I6. Взаимодействие этил-З(5 б-.ди-. " метил-3-пиридил)пропиоиата с этил@бф -. миатои и гидридои натрия в. среде: ди:»-метаксизтана при комнатой тейпеВмСсуре ptaeT 3-{5 6-диметил 3-пиридил)» 2-формилпропионат,.т. пл. 148-149 С 7. Ннтрогуавидйн (6„05 г) добав- ляют к раствору метилата йатрии {по-. лученного из 1,45 г натрня) ц сухом - метаноле (65 мл) и смесЬ кицйжят-: с обратным холодильником 0,.75 ч. Добавляют 3-(5,б-диметил-З - йиридвл).2-Формилтц опиоиат (14,8 г) и смесь кипятят с обратным холодильником 40 ч, затем упаривают досуха. Добавляют воду .(40 w;) к остатку и смесь экстрагируют хлороформом (экойрактМ . отбрасывают). Водную Фазу довбдят до рН = б соляной кислотой и,вщриившееся твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ сме си диметилформа"ида с этаиаиж. Получают 5 (5, б-диметнл-Э-пиридидиетил)2-нитроамино-4-пиримидон, т. пл, 212-213"С. 8. Смесь 2-(5-диметилаиииометил2-Фурнлметилтиоэтиламина (1,39 г), 5-(5,6-диметил-Э-пиридилметил)-2нитроамино-4-пиримидона (1,51 г) и этанола (25 мл) кипятят с обратным 999971 10 холодильником 48 ч и упаривают досуха. Остаток растирают до порошкообразного состояния с водой, воду отбрасывают, обрабатывают этанольным раствором хлористого водорода и трижды перекристаллизовывают из смеси метанола с этанолом. Получают 2-f -2(5-диметиламинометил-2-Аурилметилтио)этиламино)-5-(5,6-диметил-3-пиридилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид, т. пл. 221-224оС. Пример 7. 1.. 2-Хлор-4-цианопиридин (115,53 г) в смеси метанола с диоксаном (1:1,850 мп) добавляют к раствору метилата натрия.(приготовленного из 20,8 г натрия) в мета- 15 ноле (285 мп) и смесь кипятят с обратным холодильником 2,5 ч, затем оставляют остывать. Смесь Фильтруют, уменьшают объем фильтрата упаривани ем до 200 мл и добавляют воду 20 (400 мл.) . Выпавшее твердое вещество отфильтровывают, получают 2-метокси4-цианопиридин (57,2 г 51%), т.пл. 93-95,5 С. 2, Смесь 2-метокси-4-цианопириди.на (57,2 r), семикарбазида гидрохлорида (71,24 г), уксуснокислого натрия (69,86 r), этанола (1200 мл) и воды (370 мл) гидрируют под давлением 344 кПа с использованием скелетного никелевого катализатора Ренея (1,0 r) ° Смесь упаривают до объема 450 мп, добавляют воду (900 мл) и оставляют стоять смесь при О C на всю ночь. > Смесь фичьтруют, твердое вещество 35 промывают водой и растворяют в 10%ной соляной кислоте (950 мл). Добавляют формалин (36 вес.Ъ, 420 мл), смесь кипятят 30 мин, оставляют остыватъ и добавляют к растЯОру уксуснокислого натрия (280 г) B воде 40 (840 мп) ° Смесь экстрагируют эФиром (Зх500 мл) и объединенные экстракты последовательно промывают водным раствором углекислого калия и водой, высушивают и упаривают. Получают 2-метоксипиридин-4-карбоксальдегид (20,53 г, 35%), т. пл. 33-35о С. Образец, перекристаллиэованный из петролейного эфира, имеет т. пл. 3336 С. 50 3. Конденсация 2-метоксипиридин4-карбоксальдегида с малоновой кис.лотой и последующие этерификация, гидрирование, аналогично примеру 3/1/-/III/ и формилирование продукта этилформиатом и гидридом натрия дает этил-2-формил-3-(2-метокси-.4пиридил)пропионат в виде масла. Обработка этого масла нитрогуанидином и метилатом натрия согласно методике, укаэанной в примере б /Vl(/, 60 приводит к 2-нитроамино-5-(2-метокси-4-йиридилметил)-4-пиримидону с 59В-ным выходом, Ф, пл. 194-195,5 С (из водного раствора уксусной кислоты). 65 4, Смесь 2- (5-диметиламинометил2-фурилметилтио)этиламина (2,50 r), 2-нитроамино-5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидона (2,77 r) и этанола (15.мл) кипятят с обратным хо-. лодильником 19 ч, затем упаривают, Остаток растирают до порошкообразного состояния с горячей водоем, что дает 2-(2-(5-диметиламинометил-?фурилметилтио)этиламино )-5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон. Смесь этого пиоимидона (3,04 г), 2, ы. раствора хлористого водорода в этаноле (20 мл) и этанола (80 мл) кипятят с обратным холодильником 48 ч и упаривают досуха ° Остаток перекристаллизовывают из смеси метанола с этанолом. Получают 2-(?-(5диметиламинометил-2-Фурилметилтио) этиламино1-5-(2-окси-4-пиридилметил). 4-пиримидон тригидрохлорид, т. пл. 181185oC., Пример 8. 1. Этил-3-(б-метил-3-пиридил)пропионат Формилируют этилформиатом и гидридом натрия в срЕде 1,2-диметоксиэтана. Получают этил-2-Формил-3-(б-метил-3-пиридил) пропионат, т. пл, 142-144оС 2. Раствор этил-2-Формил-3-(б-метил-3-пиридил)пропионата (1,55 г) в метаноле (20 мл) добавляют к раствору метилата натрия (из 0,161 r натрия) в метаноле (20 мл) . Высушенный нитрогуанидин (0,729 r) добавляют в течение 5 мин, перемешивают смесь, кипятят с обратным холодильником всю ночь и упаривают досуха. Остаток растворяют в воде (50 мл) и раствор экстрагируют хлороФормом (2x25 мл, экстракты отбрасывают), затем подкисляют до рН-5 уксусной кислотой. Выделившееся в осадок твердое вещество отфильтровывают. и перЖсристаллизовываютиз смеси меI танола с уксусной кислотой. Получают 2-нитроамино-5-(б-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидон (0,5 r), т, пл, 215-216 С. 3. Раствор 2-нитроамино-5-(б-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидона (0,52 r) и 2-(5-диметиламинометил2-фурилметилтио)этиламина (0,43 г) в пиридине (20 мл) кипятят с обратным холодильником 20 ч и упаривают досуха. Оставшееся масло растворяют в горячем пропаноле и раствор подкисляют этанольным раствором хлористого водорода. Твердое вещество, которое выкристаллизовывается при охлаждении, отфильтровывают. Получают 2- 2-(5-диметиламинометил-2фурилметилтио)этиламино)-5-(б-метил3-пиридилметил)-4-пиримидон тригилрохлорид (0,84 г), т. пл. 232-237 C. Образец, перекристаллизованный из этанола, содержащего хлористый водород, имеет т, пл. 236-240 С. 14 13 999971 Пример 9. Аналогично примеру 3 взаимодействие 2-(5-диметиламинометил-2-фурилметилтио)этиламино с 2.-метилтио-5-(З-хинолилметил)— 4-пиримидоном и с ?-метилтио-5-(2тиенилметил)«4-пиримидоном дает соответственно 2-(2-(5-диметиламинометил-2-фурилметилтио)этиламино )-5(3-хинолилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид, т. пл. 228-230 С и 2-(2{5-диметиламинометил-2-фурилметилтио)этиламино"(-5-(2-тиенилметил)-4пиримидон дигидрохлорид, т. пл. 154 С (разлож.). Пример 10. Аналогично примеру 1{а) взаимодействием 2-(5-диметиламинометил-2-фурилметилтио)этиламина c: а) 2-нитроамино-5-(1-найтилметил)4-пиримидоном, б) 2-нитроамино-5-(2-нафтилметил)4-пиримидоном; в)2-нитроамино-5-(2-фурилметил)-4пиримидоном; r) 2-нитроамино-5-(б-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидоном получают: а) 2-$2-(5-диметиламинометил-2-фурилметилтио)этиламино)-5-(1-нафтилметил)-4-пиримидон дигидрохлорид, т. пл. 190-192оС; б) 2-(2-(5-диметиламинометил-2-фурилметилтио)этиламино -5-(2-нафтилметил)-4-пиримидон дигидрохлорид, т. пл ° 16 9-172о С; в) 2-(2-(5-диметиламинометил)-2-фурилметилтио)этиламино)-5-(2-Фурилметил)-4-пиримидон дигидрохлорид, т. пл. 187-189 С; г) 2-(2-(5-диметиламинометил-2-фурилметилтио)этиламино1 -5-(6-метокси-3пирйдилметил)-4-пиримидон (основание), т. пл. 110-113,5 С. Пример 11. При взаимодействии 2-(2-фурилметилтио)этиламина с 2-нитроамино-5-{б-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидоном при кипячении с обратным холодильником в пиридине получают 1-(2-(2-фурилметилтио)этиламино1-5-(6-метил-З»пиридилметил)4-пиримидон (основание), т. пл. 1661680С Пример 12. Реакция 2-(5диметиламинометил-2-тиенилметилтио) этиламина и 2-{5-пиперидинометил-2фурилметилтио)этиламина с 2-нитроамино-5-(6-метил-3-пиридилметил)-4пиримидоном при кипячении с обратным холодильником дает соответственно 2-(2-(5-диметиламинометил-2-тиенилметилтио)этиламино")-5-(б-метил-3пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 147-9 С (основание) и 2-(2-(5-пинерилинометил-2-фурилметилтио)зтилами но)-5-(6- метил-3-пиридилметил)-4пиримидон, т. пл. 135,5-136,5 С (основание). Пример 13, Прибавляют по каплям (бис-диметиламино) метан (68,4 r) в течение 20 мин к перемешиваемому раствору 2-(2-(2-Аурилме тилтио ) э тиламин о 1-5- (б -метил- 3-пиридилметил) -4-пиримидона (38,9 r) в 975 мл и перемешивают смесь 7 чпри комнатной температуре. Смесь нагревают до 50 С и прибавляют несколькими порциями в течение 7 ч. 10 52,58 г (бис-диметиламино)метана. Смесь упаривают при 50 С. К остатку прибавляют 194 мл воды, устанавливают РН смеси 9-10 водным раствором карбоната натрия и экстрагируют этил. 15 ацетатом. Этилацетатные экстракты упаривают досуха. К остатку прибавляют этанольный; раствор хлористого водорода и полученное твердое вещест" во перекристаллизовывают из смеси этанола 2-пропанола, получают 2-(2(5-диметиламинометил-2-фурилметилтио)этиламино)-5-(6-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидон трихлоргидрат. Этот продукт перекристаллизовывают 25 из метанола-эфира, получают 37 г (65%) продукта с т.. пл. 225-8ОС. Пример 14. 6. Смесь 2-нитроамино-5-(6-метокси-3-пиридилметил) 4-пиримидон (1,80 r, 6,5 ммоль) 2-(5-диметиламинометил-2-фурилметилтио)этиламина (1,61 г; 6,5 ммоль) и зтанола (10 мл) кипятят с обратным холодильником 42 ч и упаривают досу ха. Остаток промывают горячей водой, 35 перекристаллизовывают из 2-пропанола, получают 2-12- (5-диметиламинометил-2-фурйлметилтио) этиламино ) -5(6-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидон (0,89 r), т. Йл, 106-107 С. Образец, перекристаллизованный из 240 пропанола, имеет т. пл. 110-113,5 С. 7. Смесь 2-{?-(5-диметиламинометил-2-Фурилметилтио)этиламино)-5(6-метокси-3-ниридилметил)-4-пиримидона (0,81 г) и РаствоРа хлористого водорода в этиловом спирте (2 í.J 26 мл) кипятят с обратным холодильником 25 ч и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола и смеси этанола с метанолом, получают 2-(2-(5-диметиламинометил-2-фурилметилтио)этиламиноJ-5-(6-окси-3-пиридилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид (0,68 r, 69%), т. пл. 174-177,5 С. Пример 15. Раствор 2-(5-диметиламинометил-2-тиенилметилтио)этил. амина (2,76 г, 12 ммоль) и 2-нитроамино-5-(2-метокси-4-пиридилметил)4-пиримидона (2,77 r, 10 ммоль) в этаноле (15 мл) кипятят с обратным холо60 дильником 19 ч и упаривают досуха. Лобавляют пиридин (15 мл), смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч упаривают досуха, и остаток проьивают водой, получают 2-(5-диметиламино 65 метил-2-тиенилметилтио)зтиламино-5999971 (2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон (3,95 r) н ниде смолистого нещества, его кипятят с обратным холо- . дильником в течение 27 ч в растворе хлористого водорода н этаноле (1,5 н; 75 мл). Смесь упаринавт досуха и остаток дважды перекристаллизовывают из диметилоного эфира, получают 2-(5диметиламинометил-2-тиенилметилтио) этиламино-5-(2-окси-4-пиридилметил)— 4-пиримидон (3,08 г, 63%), т. пл. 10 147-150 С, Пример 16. Смесь 2-(2-(2фурилметилтио)зтиламино3-5-(6-метил3-пиридилметил)-4-пиримидона (3,0 г), пирролидина (1,79 г), формалина l5 (373, 0,75 г) и уксусной кислоты (10 мл) кипятят на водяной бане 2,5 ч, разбанляют водой, доводят до рН-8-9 бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом.,Органические щ экстракты упаринают досуха и перекрис. таллизовчвают из этилацетата, получают 2- (?-(5-пиррилидинометил-2-AJJрилметилтио)зтиламино (-5-(6- метил3-пиридилметил)-4-пиримидон (1,64 r) д5 т, пл. 114-116ОC. р и м е и 17. 1. Зтил-3-(2-пиридил)пропионат подвергают взаимодействию с этилформиатом и раствором гидрида натрия в 1,2-диметоксиэтане, получают этил-2-кормил-3-(?-пиридил) пропионат. Зто вещество подвергают взаимодействию с нитрогуанидином и раствором метилата натрия в метаноле, получают 2-нитроамино-5-(2-пиридил35 метил) -4-пиримидон, т. пл. 207,5718 Ñ (разл. ), 2, Смесь 2- (5-диметиламинометил7-фурилметилтио)зтиламина (2,17 г), 2-нитроамино-5-(2-пиридилйетил)-4-. пиримидона (1,50 r) и сухого пириди- 4О на (15 мл) кипятят с обратным холодильником 20 ч и упаривают досуха. Остаток промывают водой, получают. сырой 2-Г 2-(5-диметиламинометил-2Фурилметилтио)этиламино)=5-(2-пури- 45 дилметил)-4-пиримидон, который обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле и перекристаллизовывают, получают тригидрохлорид (1,81 г) с т. пл . 207-210 С (из 2-пропанола). 50 Пример 18. Смесь 2-(5-диметиламинометил-2-Фурилметилтио)этил. амина (1,71 г), 5-(4-пиридилметил-2метилтио)-4-пиримидона (1,5 r) и пиридина кипятят с обратнйм холодиль- 5 ником 24 ч, упаривают досуха, остаток промывают водой, получают сырой 2-),2-(5-диметиламинометил-2-Фурил-; метилтио)этиламино -5-(4-пиридилметил)-4-пиримидон, Зто вещество обра- 6() батынают раствором хлористого водорода в этаноле и перекристаллизовывают из 2-.пропанола и метанола и из этанола и метанола, получают тригидрохлорид (1,29 r), т. пл. 194,7 С, 65 Формула изобретения Способ получения производных. пиримидона-4 общей формулы СН,В сн дсн сн мн- .„ где D - водород, диметиламинометил, пиперидинометил, или пирролидинометил; Х - кислород или сера; В - незамещенный пиридил или замещенный окси-, алкоксигруппой с 1-4 атомами угле рода, одним или днумя алкилами с 1-4 атомами углерода, N - оксипиридил, 5-(1,3-бензодиоксолил), тиенил, хинолил, нафтил или фурил или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что пиримидон-4- общей формулы !! 1 где В имеет те же значения, что и В или В, имеющий защитную группу; Q - нитроамино- или алктиогруппа с 1-4 атомами углерода, подвергают взаимодействию с амином общей Формулы !!! 3 СН2 ЗСН2 СН2 ИИ2 где 0 и Х имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивнэй соли, или снятием защитной группы и выделением целевого продукта .в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или в случае, когда в соединении D — водород, а В не является Фурилом или тиенилом, аминометилируют смесью формальдегида и диметиламина, или формальдегида и пиперидина, диметил (метилен)аммонийной солью или (бисдиметиламино)метаном с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитинной соли. Приоритет по признакам: 13.02.78 при 0 - диметиламинометил или пиперидинометил, Х - кислород>  — незамещенный пиридил или замещенный оксигруппрй, одним или двумя алкилами с 1-4 атомами углерода, !! - оксипиридил, 5-(1,3-бензо999971 Составитель A. Орлов Редактор А. Мишкина ехредТ.фанта ЕорректорО. Билак Ю В ВВЮ Ю4 Ю Заказ 1185/80 . тираж 416 Подписное ВИИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Ю ВВ Ю Ю Филиал ППП "Патент", r. ужГород, ул. Проектная, 4 диоксолил), тиенил, нафтил, фурил, или В - имеющий защитную группу,» Q — - алктиогруппа с 1-4 атомами углерода. 25.05.78 при Q - нитроаминогруппа. 13.11.78 при Х - ; аминомети лированиЬ соединения 1, где D - во-! дород, а В имеет значения, отличные от фурнл и тиенил. 12.02.79 нрн D - . водород1 8 хинолил Источники информации, 5 принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Франции В 2336935 ñë. А 61 К 31/505, опублик. 1977.
