Новые производные азотсодержащих насыщенных карбоциклов в качестве ингибиторов мускариновых рецепторов, фармацевтические композиции на их основе и способ ингибирования активности мускариновых рецепторов - заявка 2011132796 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение общей формулы (1)

,

где фрагмент выбран из

где Х представляет собой водород, алкил, СН3С(О)-, (СН3)2СНСН2С(O)-;

(*) указывает на место присоединения к Het,

R1 представляет собой

- Н,

- алкил, необязательно замещенный один или несколько раз группой, выбранной из ОН; Оалкила; СООН; CONR2R3; С37циклоалкила, необязательно содержащего один гетероатом, выбранный из азота, и необязательно замещенного один или несколько раз ОН, СОалкилом; С6-10арила, необязательно замещенного один или несколько раз галогеном, CF3, NНСОалкилом, Оалкилом, необязательно замещенным 6-членной гетероароматической группой, содержащий в качестве гетероатома азот; СОгетероциклоалкил, где гетероциклоалкил, представляет 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома, выбранных из азота и кислорода; 5-10-членной гетероароматической группы, содержащей один-три гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, которая может быть замещена один или несколько раз алкилом, -NR2R3, 5-6-членной насыщенной гетероциклической группы, содержащей один-два гетероатома, выбранных из азота и кислорода;

- С37циклоалкил, необязательно содержащий один гетероатом, выбранный из азота и кислорода, и необязательно замещенный один или несколько раз СОалкилом;

- С6-10арил, необязательно замещенный один или несколько раз галогеном, алкилом, Оалкилом;

- 5-6-членную гетероароматическую группу, содержащую один-два гетероатома, выбранных из азота, необязательно замещенную один или несколько раз алкилом;

- СОалкил, необязательно замещенный один или несколько раз группой, выбранной из NR2R3; NНSО2залкила; алкила; Оалкила; С37циклоалкила, необязательно содержащего один-два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и необязательно замещенного оксогруппой; С6-10арила, необязательно замещенного один или несколько раз галогеном, Оалкилом; ОС6-10арила, необязательно замещенного один или несколько раз галогеном; 5-10-членной гетероароматической группы, содержащей один-четыре гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенной один или несколько раз алкилом; Огетероарила, где гетероарил представляет собой 5-6-членную гетероароматическую группу, содержащую азот в качестве гетероатома;

- СОС37циклоалкил, необязательно содержащий один гетероатом, выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенный один или несколько раз алкилом, галогеном, СОалкилом, необязательно замещенным С6-10арилом; СОС6-10арилом, 5-6-членной гетероароматической группы, содержащей два гетероатома, выбранных из азота, С6-10арилалкилом, необязательно замещенным один или несколько раз галогеном, алкилом, Оалкилом; С6-10арилом, необязательно замещенным один или несколько раз галогеном, алкилом, Оалкилом;

- СОС6-10арил, необязательно замещенный один или несколько раз галогеном, алкилом, необязательно замещенным 5-6-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или 5-6-членной гетероароматической группой, содержащей два гетероатома, выбранных из азота, необязательно замещенной один или несколько раз алкилом; Оалкилом, необязательно замещенным группой, выбранной из С6-10арила, необязательно замещенного галогеном, 5-6-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один-два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, необязательно замещенной оксогруппой, или 5-6-членной гетероароматической группой, содержащей два-три гетероатома, выбранных из азота и кислорода, необязательно замещенной один или несколько раз алкилом; NНалкилом, замещенным 6-членной гетероароматической группой, содержащей азот в качестве гетероатома; NНгетероарилом, где гетероарил представляет собой 5-6-членную гетероароматическую группу, содержащую два атома азота в качестве гетероатомов, необязательно замещенную один или несколько раз алкилом; NНСОгетероарилом, где гетероарил представляет собой 5-6-членную гетероароматическую группу, содержащую два атома азота в качестве гетероатомов, необязательно замещенную один или несколько раз алкилом; 5-6-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один-два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, необязательно замещенной оксогруппой; 5-6-членной гетероароматической группой, содержащей два-три гетероатома, выбранных из азота, необязательно замещенной один или несколько раз алкилом, причем С6-10арил может быть конденсирован с C56циклоалкилом;

- СОгетероарил, необязательно замещенный один или несколько раз алкилом, оксогруппой, NR2R3, 5-6-членной гетероароматической группой, содержащей один-два гетероатома, выбранных из азота, необязательно замещенной один или несколько раз алкилом, -NR2R3; 5-6-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один-два гетероатома, выбранных из кислорода и азота, необязательно замещенной один или несколько раз алкилом, где гетероарил представляет собой 5-10-членную гетероароматическую группу, содержащую один-три гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем гетероарил может быть конденсирован с С56циклоалкилом;

- SO2R4, где R4 представляет собой алкил, необязательно замещенный С6-10арилом; NR2R3; С6-10арил, необязательно замещенный один или несколько раз галогеном, алкилом; 5-6-членную гетероароматическую группу, содержащую один-два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, необязательно замещенную один или несколько раз алкилом; 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, причем 5-членная насыщенная гетероциклическая группа может быть конденсирована с циклопентадиеном;

Het выбран из

где Y1=H, CH3-, C2H5-, CH3C(O)-,

где (*) указывает на место присоединения к фрагменту .

R2 и R3 независимо выбраны из водорода, алкила, СОалкила;

и во всех случаях алкил представляет собой предельный углеводород с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, выбранное из

7-(8-аза-бицикло[3.2.1]октил-3-метил)-изохинолина гидрохлорида;

3-бензофуранил-6-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]октан гидрохлорида;

6-(8-аза-бицикло[3.2.1]октил-3-метил)-пиразоло[1,5-а]пиридин гидрохлорида;

1-(1,4-оксазепан-6-ил-метил)пирроло[1,2]пиразина гидрохлорида;

6-(1,4-оксазепан-6-ил-метил)-имидазо[1,2-а]пиридина гидрохлорида;

6-(азепан-4-ил-метил)-имидазо[1,2-а]пиразина;

6-(азепан-4-ил-метил)-имидазо[1,2-b]пиридазина;

6-(пирролидин-3-ил-метил)-хинолина гидрохлорида;

4-(1,4-оксазепан-6-ил-метил)-пиразоло[1,5-а]пиридина гидрохлорида;

6-[(1-метил-1Н-индол-5-ил)метил]-1,4-оксазепана;

6-(1-метил-[1,4]диазепан-6-ил-метил)-хинолина;

1-(6-хинолин-8-ил-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-этанона гидробромида;

3-метил-1-(6-пиридин-2-ил-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-бутан-1-она гидробромида;

6-(азепан-4-ил-метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина гидрохлорида;

5-[1-(1Н-имидазол-2-ил-метил)-пирролидин-3-ил-метил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина;

4-(1-метансульфонил-азепан-4-ил-метил)-[1,6]нафтиридина;

3-хинолин-3-ил-метил-пирролидин-1-сульфокислоты диметиламида;

1-(3-хинолин-3-ил-метил-пирролидин-1-ил)-этанона;

[3-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил-метил)-азетидин-1-ил]оксазолил-метанона;

пиридин-4-ил[3-(1Н-пиррило[2,3-b]пиридин-5-ил)-пирролидин-1-ил]-метанона;

2-пиразол-1-ил-[3-(1Н-пирроло[2,3-с]-пиридин-7-ил-метил)-азетидин-1-ил]-этанона;

5-(4-пиримидин-4-ил-[1,4]оксазепан-6-ил-метил)-1Н-индола;

1-[6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил-метил)-4-(1-п-толил-циклогексакарбонил)-[1,4]-диазепан-1-ил]-этанона;

[4-(2-фторфенил)-тетрагидропиран-4-ил]-(4-пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил-метил-азепан-1-ил)-метанона;

1-[4-метил-4-(4-пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил-метил-азепан-1-карбонил)-пиперидин-1-ил]-2-фенил-этанона;

[2-(4-метил-фуразан-3-ил-метокси)-фенил]-(4-пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил-метил-азепан-1-ил)-метанона;

[2-(4-метил-фуразан-3-ил-метокси)-фенил]-(4-хинолин-8-ил-метил-азепан-1-ил)-метанона;

1-{2-[3-(4-пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил-метил-азепан-1-карбонил)-феноксил]-этил}-пирролидин-2-она;

1-{2-[3-(4-изохинолин-8-ил-метил-азепан-1-карбонил)-фенокси]-этил}-пирролидин-2-она;

(4-метил-1-фенэтил-пиперидин-4-ил)-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил-метил)-8-аза-бицикло[3.2.1]октил-8]-метанона;

(бензофуран-4-ил-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]октил-8)-(1-бензоил-4-метил-пиперидин-4-ил)-метанона;

(бензофуран-4-ил-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]октил-8)-(6-пиримидин-5-ил-пиридин-3-ил)-метанона;

(4-изохинолин-7-ил-метил-азепан-1-ил)-(4-метил-1-пиримидин-2-ил-пиперидин-4-ил)-метанона;

(4-метил-1-пиримидин-2-ил-пиперидин-4-ил)-(хинолин-4-ил-метил)-азепан-1-ил)-метанона;

(4-бензофуран-6-ил-метил-азепан-1-ил)-(3-имидазол-1-ил-фенил)-метанона;

(4-изохинолин-5-ил-метил-азепан-1-ил)-(3-[1,2,4]триазолин-4-фенил)-метанона;

(фенил-тетрагидропиран-4-ил)-(4-хинолин-8-ил-метил-азепан-1-ил)метанона;

[1-(4-фтор-бензил)-тетрагидропиран-4-ил]-(4-изохинолин-7-ил-метил-азепан-1-ил)-метанона;

[3-(пиримидин-2-ил-амино)-фенил]-(3-хинолин-3-ил-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]октил-8)-метанона;

(4-метил-1-пиримидин-2-ил-пиперидин-4-ил)-(4-метил-6-хинолин-6-ил-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-метанона;

[3-(2,6-диметилпиримидин-4-ил-амино)-фенил]-(6-хинолин-8-ил-метил-[1,4]-оксазепан-4-ил)-метанона;

[3-(4-хинолин-3-ил-метил-азепан-1-карбонил)-фенил]-амида 1-метил-1Н-пиразоло-4-карбоновой кислоты;

[3-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил-метокси)-фенил]-[4-(1Н-индазол-5-ил-метил)-азепан-1-ил]-метанона;

[4-(1Н-индазол-5-ил-метил)-азепан-1-ил]-{4-метил-3-[пиридин-5-ил-метил)-амино]-фенил}-метанона;

(6-бензофуран-4-ил-метил-[1,4]оксазепан-4-ил)-(1-бензоил-4-метил-пиперидин-4-ил)-метанона;

(4-метил-1-пиримидин-2-ил-пиперидил-4-ил)-(4-метил-6-хинолин-8-ил-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-метанона;

[4-(3,5-диметилфенил)-тетрагидропиран-4-ил]-(4-имидазо[1,2-а]-пиридин-8-ил-метил-азепан-1-ил)-метанона;

[4-(4-хлорфенил)-тетрагидропиран-4-ил]-(4-имидазо[1,2-а]-пиридин-8-ил-метил-азепан-1-ил)-метанона;

[3-(4-фторбензилокси)-фенил]-(6-изохинолин-5-ил-метил-[1,4]-оксазепан-4-ил)-метанона.

3. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность мускариновых рецепторов M1, и/или М3, и/или М4, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1 и 2 и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель.

4. Способ ингибирования активности мускариновых рецепторов M1, и/или М3, и/или М4, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1 и 2.

Наверх