Модуляторы натриевого канала для лечения боли - заявка 2015133310 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомерная или таутомерная форма, где:
Z представляет собой -О- или -S-;
Y представляет собой -X-C(=O)NR4R5, -(CH2)3-NR9R10 или 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил);
X представляет собой (С610)арил или 5- или 6-членный гетероарил;
R1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл;
R2 независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl, -Br, -CH3 или -CN;
R3 независимо в каждом случае представляет собой -Н,- F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, (C112)алкил или (С112)алкокси;
R4 и R5 независимо представляют собой Н, (С19)алкил, (С412)циклоалкил, или R4 и R5 совместно образуют 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо; при условии, что:
R4 и R5 оба не являются Н; и
по меньшей мере один из R4 и R5 независимо, или указанное гетероциклоалкильное кольцо, образованное совместно R4 и R5, замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СО2Н, -CO2R6, -CN, -ОН, -CONR7R8 и -NR7R8; при этом
R6 представляет собой (С112)алкил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой Н, (С1-C12)алкил, или R7 и R8 совместно образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо;
R9 представляет собой (С16)алкил, (С38)циклоалкил, пиразолил или пиридинил; при этом R9 необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR11, -CONR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OH, -CN, -OR11 и -NR11R12; причем R11 и R12 могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо
R10 представляет собой R11, -COR11, -COOR11, -SO2R11, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил, , -СОО-СН(СН3)ОСОСН(СН3)2; или R9 и R10 совместно образуют пиперазинон или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR11, -CH2-COOR11, -ОН, -NH2, -CN и (С18)алкокси;
R11 и R12 независимо представляют собой Н или (С16)алкил, необязательно замещенный 4-8-членным гетероциклоалкильным кольцом; и
m и n каждый независимо равен 1, 2, 3 или 4.
2. Соединение по п. 1, где Y представляет собой -(CH2)3-NR9R10.
3. Соединение по п. 2, где R1 представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
4. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R1 представляет собой пиридил или пиримидинил.
5. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R1 представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и необязательно 1 или 2 атомами серы.
6. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R1 представляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил.
7. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R1 представляет собой тиазолил.
8. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R1 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
9. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R2 независимо в каждом случае представляет собой -F или -Cl.
10. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где n равно 1, 2 или 3.
11. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где n равно 2.
12. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где Z представляет собой -О-.
13. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R3 независимо в каждом случае представляет собой -Н, -F, -Cl или Br.
14. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R3 представляет собой -Н или -Cl.
15. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R3 представляет собой -Cl.
16. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где m равно 1, 2 или 3.
17. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где m равно 1.
18. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R9 представляет собой (С16)алкил; при этом R9 необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -CONH2 и -NH2.
19. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R9 представляет собой метил или этил.
20. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R9 дополнительно замещен -СООН.
21. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R10 представляет собой -Н, -СОМе, -COOEt.
22. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R10 представляет собой -Н или -СОМе.
23. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R10 представляет собой -Н.
24. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R9 и R10 совместно образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН2-СООН и -NH2.
25. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R9 и R10 совместно образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН2-СООН и -NH2.
26. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R9 и R10 совместно образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН2-СООН, -СН2-СООМе, -CH2-COOEt и -NH2.
27. Соединение по любому из пп. 2 и 3, где R9 и R10 совместно образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН2-СООН и -NH2.
28. Соединение по п. 1, где Y представляет собой -X-C(=O)NR4R5.
29. Соединение по п. 28, где R1 представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
30. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где R1 представляет собой пиридил или пиримидинил.
31. Соединение по любому из пп. 28 и 29, в котором R1 представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и необязательно 1 или 2 атомами серы.
32. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где R1 представляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил.
33. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где R1 представляет собой тиазолил.
34. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где R1 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
35. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где R2 независимо в каждом случае представляет собой -F или -Cl.
36. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где n равно 1, 2 или 3.
37. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где n равно 2.
38. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где Z представляет собой -О-.
39. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где R3 независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl или -Br.
40. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где R3 представляет собой -Н или -Cl.
41. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где R3 представляет собой -Cl.
42. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где m равно 1, 2 или 3.
43. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где m равно 1.
44. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где X представляет собой 5- или 6-членный гетероарил.
45. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где X представляет собой пиридил или пиримидинил.
46. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где X представляет собой пиридил.
47. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где R4 представляет собой Н, и R5 представляет собой (С19)алкил.
48. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где R5 представляет собой метил или этил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СО2Н, -CO2R6 и -CONR7R8.
49. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где R6 представляет собой (С16)алкил.
50. Соединение по любому из пп. 28 и 29, где R5 представляет собой метил или этил, замещенный -СО2Н.
51. Соединение по п. 1, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил).
52. Соединение по п. 51, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил.
53. Соединение по любому из пп. 51 и 52, где R1 представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
54. Соединение по любому из пп. 51 и 52, где R1 представляет собой пиридил или пиримидинил.
55. Соединение по любому из пп. 51 и 52, где R1 представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и необязательно 1 или 2 атомами серы.
56. Соединение по любому из пп. 51 и 52, где R1 представляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил.
57. Соединение по любому из пп. 51 и 52, где R1 представляет собой тиазолил.
58. Соединение по любому из пп. 51 и 52, где R1 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
59. Соединение по любому из пп. 51 и 52, где R2 независимо в каждом случае представляет собой -F или -Cl.
60. Соединение по любому из пп. 51 и 52, где n равно 1, 2 или 3.
61. Соединение по любому из пп. 51 и 52, где n равно 2.
62. Соединение по любому из пп. 51 и 52, где Z представляет собой -О-.
63. Соединение по любому из пп. 51 и 52, где R3 независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl или -Br.
64. Соединение по любому из пп. 51 и 52, где R3 представляет собой -Н или -Cl.
65. Соединение по любому из пп. 51 и 52, где R3 представляет собой -Cl.
66. Соединение по любому из пп. 51 и 52, где m равно 1, 2 или 3.
67. Соединение по любому из пп. 51 и 52, где m равно 1.
68. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,
5-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пентановую кислоту,
4-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)бутановую кислоту,
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
(R)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
2-(6-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,
(S)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-цианофенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2,5-дифторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
4-амино-1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
2-амино-4-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)бутановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-3-карбоновую кислоту,
2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-циано-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
метил-2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)ацетат,
3-((3-(2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-5-фторфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропанамид,
2-(N-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)ацетамидо)уксусную кислоту,
2-(1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)-N-метилацетамид,
5-хлор-4-(4-хлор-2-(3-((2-(метилсульфонил)этил)амино)пропил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту или
5-хлор-4-(4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомерная или таутомерная форма.
69. Соединение по любому из пп. 1 или 68, отличающееся тем, что соединение представляет собой
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту или
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту;
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомерная или таутомерная форма.
70. Способ лечения нейропатической боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомерной формы.
71. Способ лечения боли, включающий применение соединения формулы (I) в качестве ингибитора потенциал-зависимых натриевых каналов.
72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что боль представляет собой нейропатическую, ноцицептивную или воспалительную боль.
73. Способ по п. 71, отличающийся тем, что потенциал-зависимый натриевый канал представляет собой NaV1.7.
74. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-69 и фармацевтически приемлемый носитель.
75. Композиция по п. 74, где композиция предназначена для местного, перорального, подкожного или внутривенного введения.
76. Способ предотвращения или лечения боли у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком предотвращении или лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-69.
77. Способ по п. 76, в котором терапевтически эффективное количество является эффективным для облегчения боли у субъекта, при этом соединение по любому из пп. 1-69 обеспечивает снижение болевого ответа в формалиновом тесте в фазе 1 или фазе 2, или обеих, в дозе от 0,1 до 1000 мг/кг, в дозе от 0,5 до 100 мг/кг или в дозе от 1 до 50 мг/кг.
78. Способ по п. 76, отличающийся тем, что боль представляет собой ноцицептивную боль, такую как боль, возникшую в результате физической травмы (например, пореза или ушиба кожи; или химического или термического ожога), остеоартрита, ревматоидного артрита или тендинита; миофасциальную боль; нейропатическую боль, такую как связанную с инсультом, диабетической нейропатией, люетической нейропатией, постгерпетической невралгией, невралгией тройничного нерва, фибромиалгией или болезненной нейропатией, вызванной ятрогенно лекарственными средствами; или смешанную боль (т.е. боль с ноцицептивным и с нейропатическим компонентами); висцеральную боль; головную боль (например, головную боль, представляющую собой мигрень); CRPS; CRPS I типа; CRPS II типа; RSD; рефлекторную нейроваскулярную дистрофию; рефлекторную дистрофию; синдром симпатически поддерживаемой боли; каузалгию; атрофию костей Зудека; алгонейродистрофию; синдром плечо-кисть; посттравматическую дистрофию; вегетативной дисфункцией; аутоиммунно-связанную боль; боль, связанную с воспалением; боль, связанную с раком; фантомную боль конечности; синдром хронической усталости; послеоперационную боль; боль при повреждении спинного мозга; центральную постинсультную боль; радикулопатию; чувствительность к температуре, легкому прикосновению или изменение цвета кожи (аллодинию); боль от условий гипертермии или гипотермии; и другие болезненные состояния (например, диабетическая нейропатия, люетическая нейропатия, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва); хроническую боль; или острую боль.
79. Способ модуляции активности потенциал-зависимого натриевого канала, включающий приведение клетки, экспрессирующей потенциал-зависимый натриевый канал, в контакт с соединением по любому из пп. 1-69.
80. Способ по п. 79, отличающийся тем, что потенциал-зависимый натриевый канал представляет собой NaV1.7.
81. Способ по п. 79, отличающийся тем, что способ приводит к ингибированию потенциал-зависимого натриевого канала.
Наверх