Циклоспорин а-стероидные конъюгаты - заявка 2015135145 на патент на изобретение в РФ

1. Гибридный препарат, содержащий одну молекулу Циклоспорина А и одну молекулу стероида или их фармацевтическую соль, соединенные посредством двух отдельных ковалентных связей с линкером таким образом, что ковалентные связи расщепляются in vivo с независимым образованием Циклоспорина А и стероида.
2. Гибридный препарат по п. 1, отличающийся тем, что молекула стероида выбрана из ряда: дексметазон, бетаметазон, триамцинолонацетонид, преднизолон и гидрокортизон.
3. Гибридный препарат по п. 1, отличающийся тем, что указанный линкер содержит сложный эфир, карбоксилат, карбонил, карбонат, амидо, карбамат, кетон, амино, оксо, этиленгликоль, полиэтиленгликоль или фрагмент алкилена.
4. Гибридный препарат по п. 1, содержащий линкер, имеющий две связи, отличающееся тем, что указанные связи ассиметрично расщепляются in vivo с независимым высвобождением отдельно молекулы Циклоспорина А и молекулы стероида.
5. Гибридный препарат по п. 1, содержащий молекулу гидрокортизона и молекулу Циклоспорина А.
6. Гибридный препарат по п. 1, содержащий молекулу преднизолона и молекулу Циклоспорина А.
7. Гибридный препарат по п. 1, содержащий молекулу бетаметазона и молекулу Циклоспорина А.
8. Гибридный препарат по п. 1, содержащий молекулу дексметазона и молекулу Циклоспорина А.
9. Гибридный препарат по п. 1, дополнительно содержащий молекулу пролекарственного вещества, либо на месте стероида или на месте Циклоспорина А.
10. Гибридный препарат по п. 1, выбранный из следующих:
21-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил} 1-({[({(2R,4E)-1-[(2S,11S,20S,26R)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил) рел-(3R)-3-амино-4,18-диоксо-5,8,11,14,17-пентаоксагеникозан-1,21-диоат;
6-[(6-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтокси}-6-оксогексил)окси]-6-оксогексил {[({(2R,4E)-1-[(11S,17R,32R)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил рел-бутандиоат;
8-[(4-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтокси}-4-оксобутаноил)окси]октил {[({(2R,4E)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил рел-бутандиоат;
2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил (2E,5R)-6-[(11S,17R,26R,32R)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-5-метил-8,12,19-триоксо-7,9,11,18-тетраоксатетракос-2-ен-24-ил рел-бутандиоат;
2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил 6-({[({(2R,4E)-1-[(2S,11S,17R,23S,26R,32R)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метокси)-6-оксогексил рел-бутандиоат;
2-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-флюоро-11,17-дигидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил рел-(14R,16Е)-13-[(2R,5R,11S,17R,29R)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-14-метил-4,7,11-триоксо-2-(пропан-2-ил)-8,10,12-триокса-3-азаоктадек-16-ен-1-оат;
2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил рел-(14R,16Е)-13-[(2R,5R,11S,17R,29R)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-14-метил-4,7,11-триоксо-2-(пропан-2-ил)-8,10,12-триокса-3-азаоктадек-16-ен-1-оат;
2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил{[({(2R,4E)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил рел-4,21-диоксо-5,8,11,14,17,20-гексаоксатетракозан-1,24-диоат;
2-{2-[(4-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтокси}-4-оксобутаноил)окси]этокси}этил {[({(2R,4E)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил рел-бутандиоат;
{[({(2R,4E)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил 2-[(9R,10S,11S,13S,16S,17R)-9-флюоро-11,17-дигидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил рел-4,15-диоксо-5,8,11,14-тетраоксаоктадекан-1,18-диоат;
рел-(2R)-4-({[({(2S,4E)-1-[(11R)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метокси)-2-[(4-{2-[(9S,10R,11R,13R,16R,17S)-9-флюоро-11,17-дигидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтокси}-4-оксобутаноил)амино]-4-оксобутановой кислоты;
2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил рел-(10R,18R,20E)-10-амино-17-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-18-метил-4,11,15-триоксо-12,14,16-триокса-5-азадокос-20-ен-1-оат;
2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил{[({(2R,4Е)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил рел-бензол-1,4-дикарбоксилат;
1-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил}4-({[({(2R,4Е)-1-[(118)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил) рел-(2R)-2-аминобутандиоат;
2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил{[({(2R,4Е)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил рел-(2Е)-бут-2-ендиоат;
{[({(2R,4E)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил 2-[(9R,10S,11S,13S,16S,17R)-9-флюоро-11,17-дигидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил рел-4,18-диоксо-5,8,11,14,17-пентаоксагеникозан-1,21-диоат;
{[({(2R,4Е)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил 2-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-флюоро-11,17-дигидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил рел-4,18-диоксо-5,8,11,14,17-пентаоксагеникозан-1,21-диоат;
{[({(2R,4E)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил 2-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-флюоро-11,17-дигидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил рел-4,15-диоксо-5,8,11,14-тетраоксаоктадекан-1,18-диоат;
4-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил} 1-({[({(2R,4Е)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил) рел-(2S)-2-аминобутандиоат;
(2R)-2-амино-3-({[({(2R,4E)-1-[(5R,11S,26R)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метокси)-3-оксопропил 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил рел-бутандиоат;
2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил 1-{[({(2R,4Е)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}этил рел-4,15-диоксо-5,8,11,14-тетраоксаоктадекан-1,18-диоат;
1-{(2R,4E)-1-[(2S,5R,11S,14S,17R,20S,23R,26R,29S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил} 14-{2-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-флюоро-11,17-дигидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил} рел-3-метил-4,7,11-триоксо-8,10-диокса-3,6-диазатетрадекан-1,14-диоат;
14-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил} 1-{(2R,4Е)-1-[(11S,23S,26S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил} рел-3-метил-4,7,11-триоксо-8,10-диокса-3,6-диазатетрадекан-1,14-диоат;
2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил {[({(2R,4Е)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил рел-4,18-диоксо-5,8,11,14,17-пентаоксагеникозан-1,21-диоат;
2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил {[({(2R,4Е)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил рел-4,15-диоксо-5,8,11,14-тетраоксаоктадекан-1,18-диоат;
(2R,4E)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил 2-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-флюоро-11,17-дигидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил рел-2,2'-оксидиацетат;
2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил рел-(12R,14Е)-11-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-12-метил-5,9-диоксо-3,6,8,10-тетраоксагексадек-14-ен-1-оат;
{[({(2R,4E)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил 2-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-флюоро-11,17-дигидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил рел-бутандиоат;
{[({(2R,4Е)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил 2-[(9R,10S,11S,13S,16S,17R)-9-флюоро-11,17-дигидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил рел-бутандиоат;
2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил{[({(2R,4Е)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил рел-пентандиоат;
2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил{[({(2R,4Е)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил}окси)карбонил]окси}метил рел-бутандиоат;
2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-дигидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил(2R,4E)-1-[(11S)-5-этил-1,7,10,16,20,23,25,28,31-нонаметил-11,17,26,29-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-14,32-ди(пропан-2-ил)-I, 4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]-2-метилгекс-4-ен-1-ил рел-2,2'-оксидиацетат.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая гибридный препарат, в состав которого входит молекула Циклоспорина А и молекула стероида, соединенные через две отдельные ковалентные связи с линкером, отличающаяся тем, что ковалентные связи расщепляются in vivo с образованием молекулы Циклоспорина А и молекулы стероида, при этом каждая связь является сложноэфирной связью или амидной связью, причем указанная фармацевтическая композиция составлена для местного глазного применения.
12. Способ, включающий введение в глаз млекопитающего фармацевтической композиции, содержащей терапевтически активное количество гибридного препарата, в состав которого входит молекула Циклоспорина А и молекула стероида, соединенные с помощью двух отдельных ковалентных связей с линкером таким образом, что указанные ковалентные связи расщепляются in vivo с образованием Циклоспорина А и стероида, при этом каждая связь является сложноэфирной связью или амидной связью, причем указанный способ является эффективным в лечении бактериальной инфекции или воспаления, поражающего упомянутый глаз.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что бактериальная инфекция выбрана из ряда: конъюнктивиты, кератиты, блефариты, дакриоциститы, ячмень, язвы роговицы, блефариты передней и задней стенки глазного яблока, эндофтальмит, дисфункции мейбомиевой железы, сухость глаз (сухой кератоконъюнктивит), глазная боль, глазная боль и воспаление после глазной хирургии, бактериальные конъюнктивиты, увеиты передней стенки, послеоперационные воспаления, воспалительные состояния палпебральной и бульбарной конъюнктивы, роговицы и переднего сегмента глазного яблока, такие как аллергические конъюнктивиты, глазная розацеа, сухой глаз, блефариты, дисфункции мейбомиевой железы, поверхностные точечные кератиты, кератиты вследствие опоясывающего лишая, ириты, циклиты, селективные инфекционные конъюнктивиты, повреждение роговицы от химического излучения или термических ожогов, проникновение посторонних тел и аллергия.
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что млекопитающим является человек.
Наверх