Агенты, подавляющие андрогенные рецепторы, и их применение - заявка 2015137617 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, алкокси или CN;
R3 представляет собой водород или галоген; и
где по меньшей мере один из R1, R2, R3 не является водородом.
2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что R1 или R2 представляет собой CN.
3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой алкокси.
4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что R3 представляет собой галоген.
5. Соединение формулы II:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R4 представляет собой -CNHR10 или -C=NR10;
R10 представляет собой алкил или арил, возможно замещенный одним или более заместителями R11; и
R11 представляет собой галоген, алкокси или CN.
6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 5, отличающееся тем, что R4 представляет собой -CNHR10.
7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 5, отличающееся тем, что R4 представляет собой -C=NR10.
8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 5, отличающееся тем, что R10 представляет собой алкил.
9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 5, отличающееся тем, что R10 представляет собой арил.
10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 9, отличающееся тем, что R10 представляет собой арил, замещенный одной или несколькими алкоксильными группами.
11. Соединение формулы III:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R5 представляет собой представляет собой гетероарил, арилалкил, циклоалкенил, алкоксиалкил, возможно замещенный одним или более заместителями R12;
R12 представляет собой -(CH2)n-СО2Н, где n представляет собой 0, 1, 2 или 3; и
и при условии, что R5 не представляет собой имидазол.
12. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 11, отличающееся тем, что R5 представляет собой гетероарил.
13. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 12, отличающееся тем, что R5 представляет собой пиридил.
14. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 13, отличающееся тем, что R5 представляет собой 3-пиридил.
15. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 12, отличающееся тем, что R5 представляет собой триазол.
16. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 11, отличающееся тем, что R5 представляет собой арилалкил.
17. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 11, отличающееся тем, что R5 представляет собой циклоалкенил.
18. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 11, отличающееся тем, что R5 представляет собой алкоксиалкил.
19. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 11, отличающееся тем, что R12 представляет собой СО2Н или -СН2СО2Н.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений или фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-19 и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель.
21. Способ лечения рака, заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли или композиции по любому из пп. 1-20.
22. Способ по п. 21, дополнительно включающий введение субъекту эффективного количества антиандрогена, ингибитора CYP 17, агониста рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, лекарственного средства, предотвращающего выработку андрогенов, эстрогена или химиотерапевтического лекарственного средства.
23. Способ по п. 21, отличающийся тем, что соединение, фармацевтически приемлемую соль или композицию, вводят в комбинации с гормональной терапией, химиотерапией, лучевой терапией, иммунотерапией или с хирургическим вмешательством.
24. Способ по п. 21, отличающийся тем, что рак, заболевание или состояние выбрано из рака простаты, рака молочной железы, рака яичников, рака мочеполовой системы или гиперплазии предстательной железы.
25. Способ ингибирования активности андрогенного рецептора у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли или композиции по любому из пп. 1-20.
26. Способ ингибирования активности андрогенного рецептора в клетке, включающий приведение указанной клетки в контакт с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли или композиции по любому из пп. 1-20, с ингибированием активности андрогенного рецептора в указанной клетке.
27. Способ синтеза соединения, или фармацевтически приемлемой соли формулы I, включающий следующие стадии:
a. обеспечение взаимодействия соединения формулы А с бензимидазолом формулы D при условиях, эффективных для синтеза соединения формулы Ia; и
b. деформилирование и гидролиз соединения формулы Ia;
где X представляет собой галоген; где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, алкокси или CN; R3 может представлять собой водород или галоген; и по меньшей мере один из R1, R2, R3 не является водородом.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что соединение формулы Ia деформилируют с Pd катализатором.
29. Способ синтеза соединения или фармацевтически приемлемой соли формулы II, включающий следующие стадии:
a. обеспечение взаимодействия соединения формулы В с замещенным амином R10NH2 при условиях, эффективных для синтеза соединения формулы IIa; и
b. восстановление соединения формулы IIa;
где R10 представляет собой алкил или арил, возможно замещенный одним или более заместителями R11; и R11 представляет собой галоген, алкокси или CN.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что соединение формулы IIa восстанавливают с помощью NaBH4.
31. Способ синтеза соединения или фармацевтически приемлемой соли формулы III, включающий следующие стадии:
обеспечение взаимодействия соединения формулы С с ацилирующим агентом R5C(O)Y при условиях, эффективных для синтеза соединения формулы III;
где R5 представляет собой гетероарил, арилалкил, циклоалкенил, алкоксиалкил, возможно замещенный одним или более заместителями R12; и R12 представляет собой -(СН2)n-CO2H, где n представляет собой 0, 1, 2 или 3; при условии, что R5 не является имидазолом.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что ацилирующий агент R5C(O)Y представляет собой активированный сложный эфир.
33. Способ по п. 31, отличающийся тем, что Y представляет собой -OC(O)R5.
34. Способ по п. 31, отличающийся тем, что Y представляет собой R5.
Наверх