Ингибиторы лейкотриен а4-гидролазы - заявка 2015137976 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы (I)
где R представляет собой i) группу:
, или
ii) группу
, или
iii) необязательно замещенный гетероарил;
n1, n2, и n3 каждый независимо представляют собой от 0 до 2;
r составляет от 0 до 4;
q представляет собой 0, 1 или 2;
R1a, R1b, R1c, R1d и R1e каждый независимо представляют собой водород, OR10, C(O)OR10, C(O)R10, необязательно замещенный C1-C12 алкил, необязательно замещенный С212 алкенил, необязательно замещенный С212 алкинил, необязательно замещенный С315 циклоалкил, необязательно замещенный С315 циклоалкенил, галоген, циано, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил;
R1v, R1w, R1x, R1y и R1z каждый независимо представляют собой водород или фтор;
R3 представляет собой непосредственную связь, -О-, -R12-O-, -O-R12-, -O-R12-O-, необязательно замещенную линейную или разветвленную С112 алкениленовую цепь, необязательно замещенную линейную или разветвленную С212 алкениленовую цепь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С212 алкиниленовую цепь;
R4 представляет собой непосредственную связь;
в каждом случае R5a и R6a каждый независимо представляют собой водород и необязательно замещенный алкил; или R5a и R6a совместно могут представлять собой оксогруппу;
R7 представляет собой водород, OR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, необязательно замещенный C1-C12 алкил, необязательно замещенный С212 алкенил, необязательно замещенный С212 алкинил, необязательно замещенный С315 циклоалкил, необязательно замещенный С315 циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил и необязательно замещенный гетероциклил;
каждый R9 независимо представляет собой -OR10, необязательно замещенный С112 алкил, необязательно замещенный С212 алкенил, необязательно замещенный С212 алкинил, галоген, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
каждый R10 и R11 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С112 алкил, необязательно замещенный С212 алкенил, необязательно замещенный С212 алкинил, необязательно замещенный С315 циклоалкил, необязательно замещенный С315 циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил и необязательно замещенный гетероциклил;
или R10 и R11 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный N-гетероциклил или необязательно замещенный N-гетероарил;
R12 представляет собой необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C12 алкиленовую цепь, необязательно замещенную линейную или разветвленную С212 алкениленовую цепь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С212 алкиниленовую цепь;
каждый R13 независимо представляет собой непосредственную связь, необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C12 алкиленовую цепь, необязательно замещенную линейную или разветвленную С212алкениленовую цепь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С312 алкиниленовую цепь; и
R14 представляет собой необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более атомов азота;
в виде единственного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, клатрата, аммонийного иона, N-оксида или пролекарства.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R7 представляет собой -C(R5b)2-R15,
где каждый R5b независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
при этом R15 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C12 алкила, необязательно замещенного С212 алкенила, необязательно замещенного С212 алкинила, необязательно замещенного С315 циклоалкила, необязательно замещенного С315 циклоалкенила, галогена, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, OR10, NO2, S(O)jR10, S(O)jNR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, N(R10)R11 и N(R10)C(O)R10; и
при этом j представляет собой 0, 1 или 2.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R15 выбран из группы, состоящей из C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R15 представляет собой C(O)OR10.
5. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R15 представляет собой необязательно замещенный фенил.
6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что R15 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, S(O)jR10, S(O)jNR10R11.
7. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R15 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что q составляет 0.
9. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что q составляет 1.
10. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что R14 выбран из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила и пиперидинила, каждый из которых является необязательно замещенным.
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что R14 представляет собой необязательно замещенный пирролидинил.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что R14 представляет собой необязательно замещенный пирролидин-2-ил или необязательно замещенный пирролидин-3-ил.
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что R14 представляет собой необязательно замещенный пирролидин-3-ил.
14. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что R14 выбран из:
и ;
где R16 выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C112 алкила, C(O)R10, C(O)-R13-N(R10)R11 и C(O)OR10.
15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что R16 представляет собой необязательно замещенный бензил.
16. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что R14 представляет собой необязательно замещенный азетидинил.
17. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что R14 представляет собой необязательно замещенный азетидин-3-ил.
18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что R14 представляет собой:
;
где R17 выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного С112 алкила, C(O)R10 и C(O)OR10.
19. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что R14 представляет собой:
;
где R18 выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного С112 алкила, C(O)R10 и C(O)OR10.
20. Соединение по любому из пп. 11-18, отличающееся тем, что q составляет 1 и R7 представляет собой -C(R5b)2-R15, где каждый R5b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
при этом R15 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C112 алкила, необязательно замещенного С212 алкенила, необязательно замещенного С212 алкинила, необязательно замещенного С315 циклоалкила, необязательно замещенного С315 циклоалкенила, галогена, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, OR10, NO2, S(O)jR10, S(O)jNR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, N(R10)R11 и N(R10)C(O)R10; и
при этом j представляет собой 0, 1 или 2.
21. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что R15 выбран из группы, состоящей из C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
22. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что R14 представляет собой бициклическое, гетероциклическое кольцо, содержащее один или более атомов азота.
23. Соединение по любому из пп. 1-7, 11-18 и 21, отличающееся тем, что в каждом случае R5a и R6a каждый независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил.
24. Соединение по любому из пп. 1-7, 11-18 и 21, отличающееся тем, что R представляет собой группу
.
25. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что R1a представляет собой водород, C(O)OR10, C(O)R10, C(O)-R13-N(R10)R11, необязательно замещенный C1-C12 алкил, необязательно замещенный С212 алкенил, необязательно замещенный С212 алкинил, необязательно замещенный С315 циклоалкил, необязательно замещенный С315 циклоалкенил, галоген, циано, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил и необязательно замещенный гетероциклил.
26. Соединение по п. 25, отличающееся тем, что R1a представляет собой водород, C(O)OR10, C(O)R10, C(O)-R13-N(R10)R11, необязательно замещенный алкил, галоген, необязательно замещенный фенил, фуранил, тиенил, тиазолил или необязательно замещенный оксазолил; и при этом R1b, R1c, R1d и R1e каждый представляет собой водород.
27. Соединение по п. 26, отличающееся тем, что R1a представляет собой галоген.
28. Соединение по п. 26, отличающееся тем, что R1a представляет собой оксазолил или тиазолил.
29. Соединение по любому из пп. 1-7, 11-18 и 21, отличающееся тем, что R представляет собой следующую группу:
.
30. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что R3 представляет собой -R12-O- или -O-R12-.
31. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что R4 представляет собой непосредственную связь.
32. Соединение по любому из пп. 1-7, 11-18 и 21, отличающееся тем, что R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
33. Соединение по п. 32, отличающееся тем, что R представляет собой фуранил, оксазолил, пиразолил, пиридинил, триазолил, тиазолил или бензотиазолил, каждый из которых может быть необязательно замещенным.
34. Соединение по любому из пп. 1-7, 11-18, 21, 25-28 и 33, отличающееся тем, что R3 представляет собой О.
35. Соединение по п. 1, выбранное из соединений, представленных в следующих таблицах:
36. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и соединение по любому из предшествующих пунктов.
37. Способ лечения заболевания или расстройства, которое облегчается посредством ингибироваиия активности лейкотриен А4-гидролазы у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему соединения по любому из пп. 1-35 или фармацевтической композиции по п. 36.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что указанное млекопитающее является человеком.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство является воспалительным или аутоиммунным расстройством.
40. Способ по п. 38, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство представляет собой воспаление легких или дыхательных путей.
41. Способ по п. 38, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из острого или хронического воспаления, анафилактических реакций, аллергических реакций, аллергического контактного дерматита, аллергического ринита, химического или неспецифического раздражающего контактного дерматита, крапивницы, атопического дерматита, псориаза, кистозного фиброза, связанных с болезнью Крона фистул, воспаления тонкокишечного резервуара, септического или эндотоксического шока, гемораггического шока, шокоподобных синдромов, синдрома повышенной проницаемости капилляров, вызванного иммунотерапией рака, острого респираторного дистресс-синдрома, травматического шока, связанной с иммунитетом или вызванной патогенами пневмоний, иммунокомплексного повреждения легких и хронической обструктивной болезни легких, воспалительных заболеваний кишечника, желудочно-кишечного изъязвления, заболеваний, связанных с ишемически-реперфузионным повреждением, иммунокомплексного гломерулонефрита, аутоиммунных заболеваний острого и хронического отторжения трансплантированных органов, посттрансплантационного артериосклероза и фиброза, расстройств сердечно-сосудистой системы, осложнений диабета, заболеваний глаз, нейродегенеративных расстройств, болей воспалительной и нейропатической природы, включая боль при артирите, заболеваний перидонта, включая гингивит, ушных инфекций, мигрени, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака.
42. Способ по п. 41, отличающийся тем, что воспалительные заболевания кишечника выбраны из группы, состоящей из неспецифического язвенного колита, болезни Крона и послеоперационной травмы.
43. Способ по п. 39, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из инсулинозависимого сахарного диабета, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, остеоартрита и системной красной волчанки.
44. Способ по п. 40, отличающийся тем, что воспалительные расстройства легких и дыхательных путей выбраны из группы, состоящей из астмы, хронического бронхита, бронхиолита, облитерирующего бронхиолита, аллергического воспаления дыхательных путей, эозинофильной гранулемы, пневмонии, фиброза легких, легочных проявлений заболеваний соединительной ткани, острого или хронического повреждения легких, хронической обструктивной болезни легких, острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых и других неинфекционных воспалительных расстройств легкого, характеризующихся эозинофильной инфильтрацией.
45. Способ по п. 37, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство является кистозным фиброзом.
46. Способ по п. 41, отличающийся тем, что указанное заболевание является нейродегенеративным заболеванием.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что указанное нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из амиотрофического латерального склероза (ALS), болезни Паркинсона и болезни Хантингтона.
48. Способ по п. 41, отличающийся тем, что указанное заболевание является раком.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что рак представляет собой лейкоз.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что лейкоз выбран из группы, состоящей из хронического гранулоцитарного лейкоза, хронического В-клеточного лейкоза и хронического миелогенного лейкоза.
51. Способ по п. 48, отличающийся тем, что рак представляет собой рак яичников, рак пищевода или гепатоцеллюлярный рак.
52. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство представляет собой воспалительное состояние кожи.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что воспалительное состояние кожи выбрано из группы, состоящей из атопического дерматита, акне, псориаза и экземы.
Наверх