Ингибиторы лейкотриен а4-гидролазы - заявка 2015137977 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы (I):
где:
R представляет собой i) группу:
, или
ii) группу:
, или
iii) необязательно замещенный гетероарил;
n1, n2, и n3 каждый независимо представляют собой от 0 до 2;
r составляет от 0 до 4;
R1a, R1b, R1c, R1d и R1e каждый независимо представляют собой водород, OR10, C(O)OR10, C(O)R10, необязательно замещенный C1-C12 алкил, необязательно замещенный С212 алкенил, необязательно замещенный C2-C12 алкинил, необязательно замещенный С315 циклоалкил, необязательно замещенный С315 циклоалкенил, галоген, циано, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил;
R1v, R1w, R1x, R1y и R1z каждый независимо представляют собой водород или фтор;
R3 представляет собой непосредственную связь, -О-, -R12-О-, -O-R12-, -O-R12-О-, необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C12 алкиленовую цепь, необязательно замещенную линейную или разветвленную С212 алкениленовую цепь или необязательно замещенную линейную или разветвленную C2-C12 алкиниленовую цепь;
R4 представляет собой непосредственную связь, -O-R12a, необязательно замещенную линейную или разветвленную С112 алкиленовую цепь, необязательно замещенную линейную или разветвленную С212 алкениленовую цепь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С212 алкиниленовую цепь;
в каждом случае R5a и R6a каждый независимо представляют собой водород и необязательно замещенный алкил;
или R5a и R6a совместно могут представлять собой оксогруппу;
R7 представляет собой водород, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, необязательно замещенный С112 алкил, необязательно замещенный С212 алкенил, необязательно замещенный С212 алкинил, необязательно замещенный С315 циклоалкил, необязательно замещенный C3-C15 циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил и необязательно замещенный гетероциклил;
каждый R9 независимо представляет собой -OR10, необязательно замещенный C1-С12 алкил, необязательно замещенный С212 алкенил, необязательно замещенный C2-C12 алкинил, галоген, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
каждый R10 R11 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С112 алкил, необязательно замещенный С212 алкенил, необязательно замещенный С212 алкинил, необязательно замещенный С315 циклоалкил, необязательно замещенный С315 циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил и необязательно замещенный гетероциклил;
или R10 и R11 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный N-гетероциклил или необязательно замещенный N-гетероарил;
R12 представляет собой необязательно замещенную линейную или разветвленную С112 алкиленовую цепь, необязательно замещенную линейную или разветвленную С212 алкениленовую цепь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С212 алкиниленовую цепь;
R12a представляет собой необязательно замещенную линейную или разветвленную С112 алкиленовую цепь, необязательно замещенную линейную или разветвленную С212 алкениленовую цепь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С212 алкиниленовую цепь;
каждый R13 независимо представляет собой непосредственную связь, необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C12 алкиленовую цепь, необязательно замещенную линейную или разветвленную С212 алкениленовую цепь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С312 алкиниленовую цепь; и
R15 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный пиридил;
в виде единственного стереоизомера или в виде смеси стереоизомеров; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, клатрат, аммонийный ион, N-оксид или пролекарство.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R15 представляет собой необязательно замещенный пиридил.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R15 представляет собой необязательно замещенный фенил.
4. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R15 имеет следующую структуру:
где каждый R16 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C12 алкила, необязательно замещенного C2-C12 алкенила, необязательно замещенного C2-C12 алкинила, необязательно замещенного С315 циклоалкила, необязательно замещенного С315 циклоалкенила, галогена, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, OR10, NO2, S(O)jR10, S(O)jNR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, N(R10)R11 и N(R10)C(O)R10;
при этом w представляет собой целое число от 1 до 4; и
при этом j представляет собой 0, 1 или 2.
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что R15 имеет следующую структуру:
6. Соединение по любому из п.п. 4 или 5, отличающееся тем, что R16 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного гетероциклила, содержащего один или более атомов азота в кольце, необязательно замещенного гетероарила, содержащего один или более атомов азота, NR10R11 и OR10.
7. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что R16 представляет собой OR10, и при этом R10 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного фенила.
8. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что R16 представляет собой N-гетероциклил.
9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что R16 представляет собой группу:
при этом каждый R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C12 алкила, необязательно замещенного C2-C12 алкенила, необязательно замещенного С212 алкинила, необязательно замещенного С315 циклоалкила, необязательно замещенного С315 циклоалкенила, галогена, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, OR10, NO2, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, NR10R11 и N(R10)C(O)R10; и
z представляет собой целое число от 0 до 5.
10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R16 имеет следующую структуру:
11. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R14 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R17, при этом R17 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С112 алкила, необязательно замещенного С212 алкенила, необязательно замещенного С212 алкинила, необязательно замещенного С315 циклоалкила, необязательно замещенного С315 циклоалкенила, галогена, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, OR10, NO2, S(O)jR10, S(O)jNR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-NR10R11, NR10C(O)NR10R11, NR10R11 и NR10C(O)R10.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что R17 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов азота, необязательно замещенного гетероарила, содержащего один или более атомов азота, NR10R11 и OR10.
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что R17 представляет собой OR10 и при этом R10 представляет собой необязательно замещенный фенил.
14. Соединение по п.12, отличающееся тем, что R17 представляет собой необязательно замещенный N-гетероциклил.
15. Соединение по любому из п.п. 1-5 и 7-14, отличающееся тем, что в каждом случае R5a и R6a каждый независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил.
16. Соединение по любому из п.п. 1-5 и 7-14, отличающееся тем, что R представляет собой группу:
17. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что R представляет собой водород, C(O)OR10, C(O)R10, C(O)NR10R11, необязательно замещенный С112 алкил, необязательно замещенный С212 алкенил, необязательно замещенный С212 алкинил, необязательно замещенный С315 циклоалкил, необязательно замещенный С315 циклоалкенил, галоген, циано, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил и необязательно замещенный гетероциклил.
18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что R1a представляет собой водород, C(O)OR10, C(O)R10, C(O)NR10R11, необязательно замещенный алкил, галоген, необязательно замещенный фенил, фуранил, тиенил, тиазолил или необязательно замещенный оксазолил; и при этом R1b, R1c, R1d и R1e каждый представляет собой водород.
19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что R1a представляет собой галоген.
20. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что R1a представляет собой оксазолил или тиазолил.
21. Соединение по любому из пунктов 1-5 и 7-14, отличающееся тем, что R представляет собой группу:
22. Соединение по любому из пунктов 1-5 и 7-14, отличающееся тем, что R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
23. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R представляет собой фуранил, оксазолил, пиразолил, пиридинил, триазолил, тиазолил или бензотиазолил, каждый из которых может быть необязательно замещенным.
24. Соединение по любому из пунктов 1-5, 7-14, 17-20 и 23, отличающееся тем, что R3 представляет собой О.
25. Соединение по любому из пунктов 1-5, 7-14, 17-20 и 23, отличающееся тем, что R4 представляет собой непосредственную связь, необязательно замещенный метилен или необязательно замещенный этилен.
26. Соединение по п. 25, отличающееся тем, что R4 представляет собой метилен.
27. Соединение по любому из пунктов 1-5, 7-14, 17-20 и 23, отличающееся тем, что R4 представляет собой непосредственную связь.
28. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что R15 представляет собой необязательно замещенный фенил.
29. Соединение по п. 28, отличающееся тем, что R15 представляет собой фенил, необязательно замещенный C(O)OR10, C(O)R10 или C(O)NR10R11.
30. Соединение по любому из пунктов 1-5, 7-14, 17-20, 23, 26, 28 и 29, отличающееся тем, что R7 представляет собой водород или необязательно замещенный C16 алкил.
31. Соединение по п. 30, отличающееся тем, что R7 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный группой OR10, или алкил, необязательно замещенный группой NR10R11.
32. Соединение по п. 31, отличающееся тем, что R7 представляет собой водород или метил.
33. Соединение по п. 1, которое выбрано из соединений, приведенных в таблицах ниже:
34. Соединение по п. 10, выбранное из соединений в следующей таблице:
.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и соединение по любому из предыдущих пунктов.
36. Способ лечения заболевания или расстройства, которое облегчается посредством ингибирования активности лейкотриен А4-гидролазы, у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему соединения по любому из п.п. 1-34 или фармацевтической композиции по п. 31.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что указанное млекопитающее является человеком.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство является воспалительным или аутоиммунным расстройством.
39. Способ по п. 37, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство представляет собой воспаление легких или дыхательных путей.
40. Способ по п. 37, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из острого или хронического воспаления, анафилактических реакций, аллергических реакций, аллергического контактного дерматита, аллергического ринита, химического или неспецифического раздражающего контактного дерматита, крапивницы, атопического дерматита, псориаза, кистозного фиброза, связанных с болезнью Крона фистул, воспаления тонкокишечного резервуара, септического или эндотоксического шока, гемораггического шока, шокоподобных синдромов, синдрома повышенной проницаемости капилляров, вызванного иммунотерпией рака, синдрома острой дыхательной недостаточности, травматического шока, иммунодефицитной или вызванной патогенами пневмоний, иммунокомплексного повреждения легких и хронической обструктивной болезни легких, воспалительных заболеваний кишечника, желудочно-кишечного изъязвления, заболеваний, связанных с ишемически-реперфузионным повреждением, иммунокомплексного гломерулонефрита, аутоиммунных заболеваний острого и хронического отторжения трансплантированных органов, посттрансплантационного атерсклероза и фиброза, расстройств сердечно-сосудистой системы, осложнений диабета, заболеваний глаз, нейродегенеративных расстройств, болей воспалительной и нейропатической природы, включая боль при артрите, заболеваний перидонта, включая гингивит, ушных инфекций, мигрени, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что воспалительные заболевания кишечника выбраны из группы, состоящей из неспецифического язвенного колита, болезни Крона и послеоперационной травмы.
42. Способ по п. 38, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из инсулинозависимого сахарного диабета, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, остеоартрита и системной красной волчанки.
43. Способ по п. 39, отличающийся тем, что воспалительные расстройства легких и дыхательных путей выбраны из группы, состоящей из астмы, хронического бронхита, бронхита, облитерирующего бронхиолита, аллергического воспаления дыхательных путей, эозинофильной гранулемы, пневмонии, фиброза легких, легочных проявлений заболеваний соединительной ткани, острого или хронического повреждения легких, хронической обструктивной болезни легких, синдрома острой дыхательной недостаточности у взрослых и других неинфекционных воспалительных расстройств легких, характеризующихся эозинофильной инфильтрацией.
44. Способ по п. 40, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство является кистозным фиброзом.
45. Способ по п. 40, отличающийся тем, что указанное заболевание является нейродегенеративным заболеванием.
46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанное нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из амиотрофического латерального склероза (ALS), болезни Паркинсона и болезни Хантингтона.
47. Способ по п. 40, отличающийся тем, что указанное заболевание является раком.
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что рак представляет собой лейкоз.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что лейкоз выбран из группы, состоящей из хронического миелоидного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза (В-клеточного) и хронического миелогенного лейкоза.
50. Способ по п. 48, отличающийся тем, что рак представляет собой рак яичников, рак пищевода или гепатоцеллюлярную карциному.
51. Способ по п. 36, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство представляет собой воспалительное состояние кожи.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что воспалительное состояние кожи выбрано из группы, состоящей из атопического дерматита, акне, псориаза и экземы.
Наверх