Способы, соединения и композиции для лечения связанных с ангиотензином заболеваний - заявка 2015138801 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение, имеющее общую формулу 1:
где кольцо А представляет собой пятичленное или шестичленное гетероарильное или гетероциклильное кольцо, содержащее либо комбинацию двух не являющихся соседними атомов азота или кислорода, либо комбинацию трех или четырех атомов азота или кислорода;
кольцо В представляет собой пятичленное или шестичленное гетероарильное кольцо, которое содержит по меньшей мере один атом азота;
кольцо С представляет собой необязательно замещенное арильное кольцо;
А1, А2, А3, А4 независимо выбраны из группы, состоящей из =N-, -С(=O)-, -C(Ra)=, =C(Rb)-, -C(Rc)(Rd)-N(Re)-, -C(Rc)(Rd)-O- или -[C(Rc)(Rd)]n-, причем n равно 1 или 2;
Х12 представляет собой (R6)C-N, N-C(R6), N-N, N-O, O-N, N-S или S-N;
X3 представляет собой (R7)C=C(R8), О, S или N(R9);
Z представляет собой О, NH или связь с R5;
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкокси, арилокси, формила, ацила, ациламидо или карбокси, при условии, что Ra и Rb также могут быть соединены с образованием кольца, включающего до 6 атомов;
Rc и Rd независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, арила или гетероарила, при условии, что Rc и Rd также могут быть соединены с образованием кольца, включающего до 6 атомов;
Re представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил, ацил, алкоксиацил, аминоацил, диалкиламиноацил или диалкиламиноацил;
R1, R3, R4, R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, арилметила, гетероарилметила, фтора, брома, йода, циано, гидрокси, амино, алкиламино, алкокси, арилокси, алкоксиалкила или арилоксиалкила;
R2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, арилметил, гетероарилметил, алкокси, трифторметокси, перфторалкокси, арилокси, алкоксиалкил или арилоксиалкил;
R5 представляет собой алкил, арил, гетероарил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, алкоксиалкил или арилоксиалкил; и
R9 представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил, ацил, алкоксиацил, аминоацил, диалкиламиноацил или диалкиламиноацил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что кольцо А выбрано из труппы, состоящей из:
,
где R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкокси, арилокси, формила, ацила, ациламидо или карбокси, при условии, что R10 и R11 также могут быть соединены с образованием карбоциклического, гетероциклического, арильного или гетероарильного кольца;
R12 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкокси, арилокси, или ациламидо;
R13 представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил;
R14 представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил, ацил, алкоксиацил, аминоацил, диалкиламиноацил или диалкиламиноацил; и
Rf, Rg, Rh и Ri независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, арилметила, гетероарилметила, фтора, брома, йода, гидрокси, амино, алкиламино, алкокси, арилокси, алкоксиалкила или арилоксиалкила.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что кольцо В выбрано из группы, состоящей из:
4. Соединение, имеющее общую формулу, выбранную из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение, имеющее общую формулу, выбранную из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение, имеющее общую формулу, выбранную из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение, имеющее общую формулу 2a, b или 3a, b:
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение, имеющее общую формулу 4a, b, 5а, b или 6а, b:
где R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкокси, арилокси, формила, ацила, ациламидо или карбокси, при условии, что R10 и R11 также могут быть соединены с образованием карбоциклического, гетероциклического, арильного или гетероарильного кольца;
R12 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкокси, арилокси или ациламидо;
R13 представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил;
R14 представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил, ацил, алкоксиацил, аминоацил, диалкиламиноацил или диалкиламиноацил; и
R15 представляет собой алкил, арил, гетероарил, арилметил, гетероарилметил, трифторметил или пентафторэтил; и
R16 представляет собой водород, гидрокси, метокси, алкокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, амино, алкиламино или диалкиламино,
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что R10, R11 и R12 представляют собой водород.
10. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что R15 представляет собой трифторметил.
11. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что R15 представляет собой этил.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, отличающееся тем, что Z выбран из группы, состоящей из О и -NH.
13. Соединение, имеющее формулу 7:
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение, имеющее формулу 8, 9, 10 или 11:
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая:
соединение по любому из пп. 1-14 и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Способ повышения образования NO в клетке, включающий:
приведение в контакт клетки с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-14.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой агонист рецептора Mas.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанное соединение не является антагонистом рецептора ангиотензина II AT1R.
19. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой агонист рецептора ангиотензина II AT2R.
20. Способ лечения связанного с ангиотензином заболевания или нарушения, включающий: введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-14, причем указанное количество эффективно для облегчения по меньшей мере одного симптома, связанного с заболеванием или нарушением, или для отсрочивания или предотвращения возникновения по меньшей мере одного симптома заболевания.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что связанное с ангиотензином заболевание или нарушение представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, метаболическое заболевание, заболевание почек, воспалительное/аутоиммунное заболевание, заболевание глаз, заболевание легких, заболевание желудочно-кишечного тракта, неврологическое заболевание, заболевание костного мозга или рак.
22. Способ по п. 20, отличающийся тем, что связанное с ангиотензином заболевание или нарушение представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из группы, состоящей из инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, сердечно-сосудистого заболевания при диабете, фибрилляции предсердий, гипертензии, заболевания периферических сосудов, эректильной дисфункции, инсульта, преэклампсии, стентов с покрытием, ингибирующим рестеноз, синдрома Марфана и аневризмы брюшной/грудной аорты, метаболическое заболевание, выбранное из группы, состоящей из инсулинорезистентности и метаболического синдрома, болезнь почек, выбранную из группы, состоящей из диабетической нефропатии, лекарственной почечной недостаточности и хронической почечной недостаточности, заболевание легких, выбранное из группы, состоящей из фиброза легких, острого повреждения легких, легочной гипертензии и астмы, и воспалительное и аутоиммунное заболевание, выбранное из группы, состоящей из артрита, болезни Крона, реакции «трансплантат против хозяина», системного склероза и рассеянного склероза, неврологическое заболевание, выбранное из группы, состоящей из депрессии, тревожности, деменции, болезни Альцгеймера, нейродегенеративных заболеваний, повреждения спинного мозга, черепно-мозговой травмы, периферической нейропатии и болезни Хантингтона, скелетно-мышечное заболевание, выбранное из группы, состоящей из мышечной дистрофии и мышечной травмы, фиброзное заболевание, выбранное из группы, состоящей из сокращения рубцов, фиброза легких, фиброза печени и фиброза сердца, кожное заболевание, выбранное из группы, состоящей из заживления раны, смягчения последствий воздействия радиации, восстановления кожи, сокращения рубцов и алопеции, и заболевание глаз, выбранное из группы, состоящей из дегенерации желтого пятна, рубцевания роговицы и диабетической ретинопатии, заболевание печени, выбранное из группы, состоящей из неалкогольного стеатоза печени, фиброза печени, гепатобилиарного заболевания, стеатоза печени, цирроза и фиброза печени, рак и поддерживающую терапию при онкологических заболеваниях, заболевание желудочно-кишечного тракта, выбранное из группы, состоящей из язв и болезни Крона, и заболевания костного мозга, выбранные из группы, состоящей из миелосупрессии после облучения или химиотерапии, аутологического трансплантата, смягчения последствий воздействия радиации, приживления трансплантата, аллогенного трансплантата, приживления трансплантированных клеток, гематопоэза и повреждения костного мозга или миелодиспластических синдромов.
23. Способ по п. 20, отличающийся тем, что связанное с ангиотензином заболевание или нарушение представляет собой метаболическое заболевание или нарушение или состояние, связанное с ними, сахарный диабет, связанные с диабетом сердечнососудистые нарушения, связанные с диабетом изъязвления кожи, связанную с диабетом гипертензию, связанные с диабетом заболевания глаз или связанные с ожирением заболевания или состояния.
24. Способ по п. 20, отличающийся тем, что заболевание представляет собой сахарный диабет.
25. Способ по п. 20, отличающийся тем, что заболевание представляет собой миелодиспластический синдром.
26. Способ по п. 20, отличающийся тем, что заболевание представляет собой диабетическое заболевание глаз.
27. Способ снижения глюкозы в крови у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-14.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что у пациента сахарный диабет.
29. Способ повышения пролиферации клеток-предшественников костного мозга у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-14.
30. Способ снижения накопления жира у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-14.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что у пациента неалкогольный стеатогепатит.
32. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-14.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что рак представляет собой рак молочной железы.
Наверх