Новые соединения и композиции для ингибирования fasn - заявка 2015141772 на патент на изобретение в РФ

1. Ингибитор синтазы жирных кислот, имеющий структуру формулы I:
где:
R1 представляет собой C13 гидроксил-алкил, который является незамещенным или замещен -СН3 или -CHzF3-z, 5-членный циклоалкил, который является незамещенным или замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Rp, -ORp, -NHRp и -NRpRp1, или 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) гетероатом, являющийся членом кольца 3- или 4-членного гетероциклоалкила, независимо выбран из О, S или N, и (ii) каждый указанный 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Ra, -ORa, -NHRa и -NRaRa1;
L представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический алкил или гетероалкил, где (i) гетероатомы, являющиеся членами кольца 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероалкила, независимо выбраны из О, S или N, и (ii) каждый 5-10-членный моноциклический или бициклический алкил или гетероалкил является незамещенным или необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия и -Rb;
А и В независимо представляют собой О или S;
Ar1; представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где (i) указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, S или О, и (ii) каждый указанный 4-10-членный моноцнклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно независимо замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, -CHzF3-z, циано, гидроксила, гидроксиалкила, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH2, -С(O)NH(алкил), -С(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, (алкоксиалкил)амино-, -N(Rc)-С(O)-алкила, -N(Rc)-С(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила, при условии, что никакие два расположенные по соседству гетероатома одновременно не являются S или О;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -С(O)NH(алкил), -С(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -С(O)N(арил)2, -CH2F3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -О(алкил), -О(циклоалкил), -О(гетероциклоалкил), -О(арил), -О(гетероарил), ONH2, -С(O)NH(алкил), -С(O)N(арил)2, -С(O)NH(циклоалкил), -NH(СО)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, -NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -С(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -С(O)N(алкил)2, -С(O)алкила, -NH-С(O)-алкила, -NH-С(O)-циклоалкила, NH-С(O)-гетероциклоалкила, NH-С(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-С(O)-Rd-(O)алкила, -NH-С(O)-арила, -NH-С(O)-NH-алкила, NH-С(O)-NH-циклоалкила, NH2(СО)циклоалкила-, NH-C(O)-NH-арила, -NH-С(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-С(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -С(O)N(Н)(алкил), -С(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и -алкокси;
Rp и Rp1 независимо представляют собой Н, галоген, C1-C4 алкил или С34 циклоалкил;
Ra и Ra1 независимо представляют собой Н, галоген, С14 алкил или С34 циклоалкил;
Rb представляет собой Н, галоген, С14 алкил, С13 гидроксил-алкил или С34 циклоалкил;
Rc представляет собой Н, галоген, С14 алкил или С34 циклоалкил;
Rd представляет собой Н, галоген, C1-C4 алкил или С34 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение формулы I:
где:
R1 представляет собой С13 гидроксил-алкил, который является незамещенным или замещен -СН3 или -CHzF3-z, 5-членный циклоалкил, который является незамещенным или замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Rp, -ORp, -NHRp и -NRpRp1, или 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) гетероатом, являющийся членом кольца 3- или 4-членного гетероциклоалкила, независимо выбран из О, S или N, и (ii) каждый указанный 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Ra, -ORa, -NHRa и -NRaRa1;
L представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический алкил или гетероалкил, где (i) гетероатомы, являющиеся членами кольца 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероалкила, независимо выбраны из О, S или N, и (ii) каждый 5-10-членный моноциклический или бициклический алкил или гетероалкил является незамещенным или необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия и -Rb;
А и В независимо представляют собой О или S;
Ar1 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где (i) указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, S или О, и (ii) каждый указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно независимо замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, -CHzF3-z, циано, гидроксила, гидроксиалкила, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH2, -С(O)NH(алкил), -С(O)N(алкил)2, -С(O)NH(арил), -С(O)N(арил)2, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(Rc)-С(O)-алкила, -N(Rc)-С(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила, при условии, что никакие два расположенные по соседству гетероатома одновременно не являются S или О;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -С(O)NH(алкил), -С(O)N(алкил)2, -С(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -О(алкил), -О(циклоалкил), -О(гетероциклоалкил), -О(арил), -О(гетероарил), ONH2, -С(O)NH(алкил), -C(O)N(арил)2, -С(O)NH(циклоалкил), -NH(CO)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -С(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -С(O)N(алкил)2, -С(O)алкила, -NH-С(O)-алкила, -NH-С(O)-циклоалкила, NH-С(O)-гетероциклоалкила, NH-С(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)алкила, -NH-С(O)-арила, -NH-С(O)-NH-алкила, NH-С(O)-NH-циклоалкила, NH2(СО)циклоалкила-, NH-C(O)-NH-арила, -NH-С(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-С(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -С(O)N(Н)(алкил), -C(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и алкокси;
Rp и Rp1 независимо представляют собой Н, галоген, С14 алкил или С34 циклоалкил;
Ra и Ra1 независимо представляют собой Н, галоген, С14 алкил или С34 циклоалкил;
Rb представляет собой Н, галоген, С14 алкил, С13 гидроксил-алкил или С34 циклоалкил;
Rc представляет собой Н, галоген, С14 алкил или С34 циклоалкил;
Rd представляет собой Н, галоген, С14 алкил или С34 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли,
и при этом: R2 не является замещенным или незамещенным , где X представляет собой N или СН;
если R1 представляет собой , связанный с по положению 1, и X1 и Х2 независимо представляют собой N или C-Rz, и Ry и Rz представляют собой какой-либо заместитель, то Rx не включает алкинил, алкенил, арил, 5-14-членный гетероцикл, 5-14-членную гетероароматическую группу или 4-9-членный карбоцикл;
если R2 представляет собой , Ar1 не является замещенным или незамещенным
или ;
и если Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный 5-членный гетероарил, Ar1 представляет собой .
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 выбран из группы, состоящей из:
и .
4. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой ,
или .
5. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R1 выбран из группы, состоящей из:
и .
6. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что А и В представляют собой О.
7. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что L представляет собой:
,
m равен 1, 2 или 3; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что L представляет собой:
.
9. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что L представляет собой:
10. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный 5-6-членный моноциклический арил или гетероарил.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный 5-членный моноциклический арил или гетероарил, и указанный гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, независимо представляющие собой S или N.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный .
13. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный моноциклический арил или гетероарил, и указанный гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, представляющие собой N.
14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой
, где
Ph1 представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил или пиримидинил, и
Rc представляет собой Н, галоген или C13 алкил.
15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный или
.
16. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой
.
17. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой
или .
18. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный 9-членный 6,5-бициклический гетероарил, и указанный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо представляющие собой О, S или N.
19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой
или .
20. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический или бициклический 5-10-членный арил или гетероарил.
21. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический 6-членный арил.
22. Соединение по п. 21, отличающееся тем, что R2 представляет собой:
или
.
23. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный бициклический 8-10-членный арил или 8-10-членный гетероарил.
24. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный 8-членный 5,5-бициклический гетероарил, и указанный гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, причем указанные гетероатомы независимо представляют собой О, S или N.
25. Соединение по п. 24, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный
или .
26. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный 9-членный 6,5-бициклический гетероарил, и указанный гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, причем указанные гетероатомы независимо представляют собой О, S или N.
27. Соединение по п. 26, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный
или .
28. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный 6,6-бициклический арил или гетероарил, и указанный гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, причем указанные гетероатомы представляют собой О, S или N.
29. Соединение по п. 28, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный
или .
30. Соединение формулы I-А:
где:
R1 представляет собой С13 гидроксил-алкил, который является незамещенным или замещен -СН3 или -CHzF3-z, 5-членный циклоалкил, который является незамещенным или замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Rp, -ORp, -NHRp и -NRpRp1, или 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) гетероатом, являющийся членом кольца 3- или 4-членного гетероциклоалкила, независимо выбран из О, S или N, и (ii) каждый указанный 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Ra, -ORa, -NHRa и -NRaRa1;
Ar1 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где (i) указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, S или О, и (ii) каждый указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический арил или гетероарил является незамещенным или необязательно независимо замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, -CHzF3-z, циано, гидроксила, гидроксиалкила, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH2, -С(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -С(O)N(арил)2, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(Rc)-С(O)-алкила, -N(Rc)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила, при условии, что никакие два расположенные по соседству гетероатома одновременно не являются S или О;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -С(O)NH(алкил), -С(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -С(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -О(алкил), -О(циклоалкил), -О(гетероциклоалкил), -О(арил), -О(гетероарил), ONH2, -C(O)NH(алкил), -С(O)N(арил)2, -С(O)NH(циклоалкил), -NH(СО)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, -NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -С(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -С(O)N(алкил)2, -С(O)алкила, -NH-С(O)-алкила, -NH-С(O)-циклоалкила, NH-С(O)-гетероциклоалкила, NH-С(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-С(O)-Rd-(O)алкила, -NH-С(O)-арила, -NH-C(O)-NH-алкила, NH-С(O)-NH-циклоалкила, NH2(СО)циклоалкила-, NH-C(O)-NH-арила, -NH-С(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-С(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -С(O)N(Н)(алкил), -С(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и -алкокси;
Rp и Rp1 независимо представляют собой Н, галоген, C1-C4 алкил или С34 циклоалкил;
Ra и Ra1 независимо представляют собой Н, галоген, С14 алкил или С34 циклоалкил;
Rc представляет собой Н, галоген, C1-C4 алкил или С34 циклоалкил;
Rd представляет собой Н, галоген, С14 алкил или С34 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли.
31. Соединение по п. 30, отличающееся тем, что R1 представляет собой
или .
32. Соединение формулы I-В:
где:
Ar1 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где (i) указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, S или О, и (ii) каждый указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический арил или гетероарил является незамещенным или необязательно независимо замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, -CHzF3-z, циано, гидроксила, гидроксиалкила, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH2, -С(O)NH(алкил), -С(O)N(алкил)2, -С(O)NH(арил), -С(O)N(арил)2, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(Rc)-C(O)-алкила, -N(Rc)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила, при условии, что никакие два расположенные по соседству гетероатома одновременно не являются S или O;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический, трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -С(O)NH(алкил), -С(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -С(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -О(алкил), -О(циклоалкил), -О(гетероциклоалкил), -О(арил), -О(гетероарил), ONH2, -С(O)NH(алкил), -С(O)N(арил)2, -С(O)NH(циклоалкил), -NH(СО)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, -NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -С(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -С(O)N(алкил)2, -С(O)алкила, -NH-C(O)-алкила, -NH-С(O)-циклоалкила, NH-С(O)-гетероциклоалкила, NH-С(O)-гетероциклоалкил-Rd; -NH-С(O)-Rd-(O)алкила, -NH-C(O)-арила, -NH-С(O)-NH-алкила, NH-С(O)-NH-циклоалкила, NH2(СО)циклоалкила-, NH-C(O)-NH-арила, -NH-С(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-С(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -С(O)N(Н)(алкил), -C(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и -алкокси;
Rc представляет собой Н, галоген, С14 алкил или С34 циклоалкил;
Rd представляет собой Н, галоген, С14 алкил или С34 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли.
33. Соединение формулы I-С:
где:
R1 представляет собой С13 гидроксил-алкил, который является незамещенным или замещен -СН3 или -CHzF3-z, 5-членный циклоалкил, который является незамещенным или замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Rp, -ORp, -NHRp и -NRpRp1, или 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) гетероатом, являющийся членом кольца 3- или 4-членного гетероциклоалкила, независимо выбран из О, S или N, и (ii) каждый указанный 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Ra, -ORa, -NHRa и -NRaRa1;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -С(O)NH(алкил), -С(O)N(алкил)2, -С(О)NH(арил), -С(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -О(алкил), -О(циклоалкил), -О(гетероциклоалкил), -О(арил), -О(гетероарил), ONH2, -С(O)NH(алкил), -С(O)N(арил)2, -С(O)NH(циклоалкил), NH2(СО)циклоалкила, -NH(СО)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, -NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -С(O)N(алкил)2, -С(O)алкила, -NH-С(O)-алкила, -NH-С(O)-циклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкила, NH-С(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-С(O)-Rd-(O)алкила, -NH-C(O)-арила, -NH-C(O)-NH-алкила, NH-С(O)-NH-циклоалкила, NH-C(O)-NH-арила, -NH-С(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-С(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -С(O)N(Н)(алкил), -С(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и -алкокси;
Rp и Rp1 независимо представляют собой Н, галоген, C1-C4 алкил или С34 циклоалкил;
Ra и Ra1 независимо представляют собой Н, галоген, C1-C4 алкил или С34 циклоалкил;
Rd представляет собой Н, галоген, С14 алкил или С34 циклоалкил;
Rq представляет собой Н, галоген, С14 алкил или С34 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли.
34. Соединение по п. 33, отличающееся тем, что R1 представляет собой
или .
35. Соединение формулы I-D:
где:
R1' представляет собой OH или NH2;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -С(O)NH(алкил), -С(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -О(алкил), -О(циклоалкил), -О(гетероциклоалкил), -О(арил), -О(гетероарил), ONH2, -С(O)NH(алкил), -C(O)N(арил)2, -С(O)NH(циклоалкил), NH2(СО)циклоалкила, -NH(СО)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, -NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -С(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -С(O)N(алкил)2, -С(O)алкила, -NH-С(O)-алкила, -NH-С(O)-циклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкила, NH-С(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-С(O)-Rd-(O)алкила, -NH-C(O)-арила, -NH-С(O)-NH-алкила, NH-С(O)-NH-циклоалкила, NH-C(O)-NH-арила, -NH-С(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-С(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -С(O)N(Н)(алкил), -C(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и -алкокси;
Rd представляет собой Н, галоген, С14 алкил или С34 циклоалкил;
Rq представляет собой Н, галоген, С14 алкил или С34 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли.
36. Соединение по п. 35, отличающееся тем, что R2 представляет собой:
6-членный арил, который является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, алкила, арила, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -NH-С(O)-алкила, -NH-С(O)-циклоалкила, NH-С(O)-гетероциклоалкила, NH-С(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-С(O)-Rd-(O)-алкила, -NH-С(O)-арила, -NH-С(O)-NH-алкила, NH-С(O)-MH-циклоалкила, NH2(СО)циклоалкила-, NH-С(O)-NH-арила, -NH-С(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-С(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-С(O)-алкила, -NH(Rd)-С(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(О2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -С(O)N(Н)(алкил) и -С(O)N(Rd)(циклоалкил); или
9-членный бициклический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, S или О, и где каждый указанный гетероарил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, алкила, арила, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -NH-С(O)-алкила, -NH-С(O)-циклоалкила, NH-С(O)-гетероциклоалкила, NH-С(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-С(O)-Rd-(O)алкила, -NH-С(O)-арила, -NH-C(O)-NH-алкила, NH-С(O)-NH-циклоалкила, NH2(СО)циклоалкила-, NH-С(O)-NH-арила, -NH-С(O)-O-алкила, NH-С(O)-NH-циклоалкила, -NH-С(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-С(O)-алкила, -NH(Rd)-С(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(О2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -С(O)N(Н)(алкил) и -С(O)N(Rd)(циклоалкил).
37. Соединение, выбранное из:
38. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного соединения по п. 2 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
39. Способ ингибирования синтазы жирных кислот («FASN») у пациента путем введения терапевтически эффективных количеств по меньшей мере одного соединения по п.2 или его фармацевтически приемлемой соли.
40. Способ ингибирования FASN у пациента путем введения терапевтически эффективных количеств фармацевтической композиции по п. 38.
41. Способ лечения, предотвращения, подавления или устранения заболевания или состояния у пациента путем ингибирования FASN у указанного пациента путем введения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п. 2 или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из рака, рака яичников, рака груди, рака матки, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака легкого, рака простаты, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, болезни Ходжкина, вирусных инфекций, вируса иммунодефицита человека, вируса гепатита, герпесвируса, простого герпеса, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительной болезни кишечника, ревматоидного артрита, астмы, хронической обструктивной болезни легких, остеоартрита, остеопороза, дерматита, атонического дерматита, псориаза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни трансплантат-против-хозяина, нарушения мозгового кровообращения, атеросклероза, гломерулонефрита, метаболического синдрома, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, множественной миеломы, лейкозов, лимфом, плоскоклеточных раковых заболеваний, рака почки, рака мочеиспускательного канала и мочевого пузыря, раковых заболеваний области головы и шеи, раковых заболеваний мозга и центральной нервной системы, ожирения, вирусных инфекций и диабета.
42. Способ лечения заболевания или состояния у пациента путем ингибирования FASN у указанного пациента посредством введения терапевтически эффективных количеств композиции по п. 38, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из рака, рака яичников, рака груди, рака матки, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака легкого, рака простаты, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, болезни Ходжкина, вирусных инфекций, вируса иммунодефицита человека, вируса гепатита, герпесвируса, простого герпеса, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительной болезни кишечника, ревматоидного артрита, астмы, хронической обструктивной болезни легких, остеоартрита, остеопороза, дерматита, атопического дерматита, псориаза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни трансплантат-против-хозяина, болезни Альцгеймера, нарушения мозгового кровообращения, атеросклероза, гломерулонефрита, метаболического синдрома, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, множественной миеломы, лейкозов, лимфом, плоскоклеточных раковых заболеваний, рака почки, рака мочеиспускательного канала и мочевого пузыря, раковых заболеваний области головы и шеи, раковых заболеваний мозга и центральной нервной системы, ожирения, вирусных инфекций и диабета.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой рак.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из лейкоза, лимфомы, рака яичников, рака груди, рака матки, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака легкого, рака простаты, рака кожи, рака ЦНС, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы и болезни Ходжкина.
45. Способ по п. 42, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой вирусную инфекцию.
46. Способ по п. 42, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой ожирение.
47. Способ по п. 42, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой диабет.
48. Фармацевтическая композиция по п. 38, дополнительно содержащая терапевтически эффективные количества одного или более дополнительных терапевтических агентов.
49. Фармацевтическая композиция по п. 48, отличающаяся тем, что указанные один или более дополнительных терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из цитотоксического агента, цисплатина, доксорубицина, таксотера, таксола, этопозида, иринотекана, камптостара, топотекана, паклитаксела, доцетаксела, эпотилонов, тамоксифена, 5-фторурацила, метотрексата, темозоломида, циклофосфамида, SCH 66336, типифарниба (Zarnestra®), R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, C225, GLEEVEC®, Intron®, Peg-Intron®, комбинаций ароматаз, ara-C, адриамицина, цитоксана, гемцитабина, урацилового иприта, хлорметина, ифосфамида, мелфалана, хлорамбуцила, пипобромана, триэтиленмеламина, триэтилентиофосфорамина, бусульфана, кармустина, ломустина, стрептозоцина, дакарбазина, флоксуридина, цитарабина, 6-меркаптопурина, 6-тиогуанина, флударабина фосфата, лейковорина, оксалиплатина (ELOXATIN®), пентостатина, винбластина, винкристина, виндесина, блеомицина, дактиномицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина, Mithramycin™, деоксикоформицина, митомицина-С, L-аспарагиназы, тенипозида, 17α-этинилэстрадиола, диэтилстилбестрола, тестостерона, преднизона, флуоксиместерона, дромостанолона пропионата, тестолактона, мегестрола ацетата, метилпреднизолона, метилтестостерона, преднизолона, триамцинолона, хлортрианизена, гидроксипрогестерона, аминоглутетимида, эстрамустина, медроксипрогестерона ацетата, леупролида, флутамида, торемифена, госерелина, карбоплатина, гидроксимочевины, амсакрина, прокарбазина, митотана, митоксантрона, левамизола, навелбена, анастрозола, летрозола, капецитабина, релоксафина, дролоксафина, гексаметилмеламина, авастина, герцептина, бексара, велкада, зевалина, трисенокса, кселода, винорелбина, порфимера, эрбитукса, липосомального, тиотепа, алтретамина, мелфалана, трастузумаба, лерозола, фулвестранта, эксеместана, ритуксимаба, С225, кампата, лейковорина, дексаметазона, бикалутамида, карбоплатина, хлорамбуцила, цисплатина, летрозола и мегестрола, валрубицина.
50. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного соединения по п. 37 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
51. Способ ингибирования синтазы жирных кислот («FASN») у пациента путем введения терапевтически эффективных количеств по меньшей мере одного соединения по п. 37 или его фармацевтически приемлемой соли.
Наверх