Непептидные миметики нейротрофина bdnf - заявка 2015141934 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы (I)
(I),
или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, пролекарство или сольват;
где каждый из R4 и R5 независимо представляет собой гало, -NRCRD, необязательно замещенный гетероциклоарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил;
A представляет собой –H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
E представляет собой –H или гало; и
каждый из RC и RD независимо представляет собой –H, C1-C6 алкил, C1-C6 алкилен-O-C1-C6 алкил, C1-C6 аминоалкилен, C2-C6 аминоалкенил, C2-C6 аминоалкинил, C1-C6 гидроксиалкилен, C2-C6 гидроксиалкенил или C2-C6 гидроксиалкинил;
при условии, что соединение не имеет формулу
или .
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой –F, -Cl, -NRCRD, необязательно замещенный морфолинил, необязательно замещенный тиоморфолинил, необязательно замещенный пиперазинил, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пирролидинил, необязательно замещенный циклогексадиенил или необязательно замещенный фенил;
A представляет собой –H, C1-C6 алкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный бициклический гетероарил;
E представляет собой –H или -Cl; и
каждый из RC и RD независимо представляет собой –H, C1-C6 алкилен-O-C1-C6 алкил, C1-C6 алкил, C1-C6 аминоалкил или C1-C6 гидроксиалкил.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой –F, -Cl, -NRCRD, необязательно замещенный N-связанный морфолинил, необязательно замещенный N-связанный пиперидинил или необязательно замещенный циклогекса-1,4-диенил;
A представляет собой –H, C3-C6 алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный хинолинил или необязательно замещенный тетрагидрохинолинил;
E представляет собой –H; и
каждый из RC и RD независимо представляет собой –H, метил, этил, -(CH2)2OCH3, C2-C4 аминоалкилен или C2-C4 гидроксиалкилен.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что каждый из A не представляет собой –H.
5. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что A представляет собой C3-C6 алкил, а E представляет собой –H.
6. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что A представляет собой C1-C3 алкил, а E представляет собой –H.
7. Соединение по п. 5 или 6, отличающееся тем, что R4 и R5 представляют собой -NRCRD, где каждый из RC и RD представляет собой C1-C6 алкилен-O-C1-C6 алкил или C2-C4 гидроксиалкилен.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что каждый из RC и RD представляет собой –CH2CH2-OCH3.
9. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что A представляет собой хинолинил, замещенный одним или более из –OH и C1-C6 гидроксиалкилена, а E представляет собой –H.
10. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что A представляет собой хинолинил, замещенный C2-C4 гидроксиалкиленом, а E представляет собой –H.
11. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что A представляет собой тетрагидрохинолинил, замещенный одним или более из –OH и C1-C6 гидроксиалкилена, а E представляет собой –H.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что A представляет собой тетрагидрохинолинил, замещенный C2-C4 гидроксиалкиленом, а E представляет собой –H.
13. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что A представляет собой необязательно замещенный фенил, а E представляет собой –H или -Cl.
14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что A представляет собой замещенный фенил, при этом заместитель выбран из группы, состоящей из -Cl, -Me и -NRCRD, где каждый из RC и RD независимо представляет собой –H, C1-C6 аминоалкилен, C1-C6 алкил-O-C1-C6 алкил или C1-C6 гидроксиалкилен.
15. Соединение по п. 1, имеющее структурную формулу, выбранную из группы, состоящей из
16. Способ лечения расстройства, которое можно лечить путем контактирования, активирования или ингибирования рецептора TrkB у нуждающегося в таком лечении субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что расстройство выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, болезни Хантингтона, амиотрофического бокового склероза и других расстройств двигательных нейронов, синдрома Ретта, эпилепсии, болезни Паркинсона и других паркинсонических расстройств, повреждения спинного мозга, инсульта, гипоксии, ишемии, повреждения головного мозга, включая травматические повреждения головного мозга, диабетической невропатии, периферической невропатии, генетических форм невропатии, включая болезнь Шарко-Мари-Тута и ее варианты, трансплантации нервов и связанных с ней осложнений, болезни двигательных нейронов, рассеянного склероза, деменции при ВИЧ, повреждения периферического нерва, генетической или приобретенной, или травматической потери слуха, депрессии, ожирения, метаболического синдрома, боли, рака, повышения пластичности нервной системы и состояний, связанных с дегенерацией или дисфункцией клеток, экспрессирующих TrkB.
18. Способ лечения расстройства, которое можно лечить путем контактирования, активирования или ингибирования рецептора TrkB у нуждающегося в таком лечении субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства или сольвата.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанное соединение обладает связывающей и/или модулирующей специфичностью в отношении молекулы рецептора TrkB и молекулы рецептора TrkА или TrkС.
20. Способ стимулирования клеточной выживаемости, включающий обработку TrkB-экспрессирующей клетки соединением по любому из пп. 1-15.
21. Способ стимулирования клеточной выживаемости, включающий обработку TrkB-экспрессирующей клетки соединением, выбранным из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемой солью, сложным эфиром, пролекарством или сольватом.
22. Способ по пп. 20 или 21, отличающийся тем, что указанная TrkB-экспрессирующая клетка представляет собой нервную клетку.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что указанное соединение обладает связывающей и/или модулирующей специфичностью в отношении молекулы рецептора TrkB и молекулы рецептора TrkА или TrkС.
24. Способ активации молекулы рецептора TrkB, включающий приведение в контакт клетки, содержащей молекулу рецептора TrkB, с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-15.
25. Способ активации молекулы рецептора TrkB, включающий приведение в контакт клетки, содержащей молекулу рецептора TrkB, с соединением, выбранным из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства или сольвата.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая стандартную дозу активного ингредиента и носитель фармацевтической степени чистоты, при этом активный ингредиент выбран из группы, состоящей из соединения по любому из пп. 1-15.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая стандартную дозу активного ингредиента и носитель фармацевтической степени чистоты, при этом активный ингредиент представляет собой соединение, имеющее формулу
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, пролекарство или сольват.
28. Фармацевтическая композиция по п. 26 или 27, отличающаяся тем, что композиция представляет собой композицию для парентерального или перорального введения.
29. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 26-28, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит второй активный ингредиент.
Наверх