Новое фосфорамидатное производное нуклеозида и его применение - заявка 2015142682 на патент на изобретение в РФ

1. Фосфорамидатное производное нуклеозида следующей общей формулы I:
,
или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма,
где
(1) R1 выбран из C1-6 алкила;
(2) R2 выбран из атома галогена;
(3) R3 выбран из ОН, Н и C1-4 алкокси;
(4) R4 выбран из Н, C1-6 алкила и галогенсодержащего C1-6 алкила;
(5) R5 выбран из C1-6 алкила и галогенсодержащего C1-6 алкила;
(6) R6 выбран из следующих фрагментов:
a) фенил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C2-6 алкенил-(CO)-, C2-6 алкинил-(СО)-, О, S, амино- и -N(C1-6 алкил), и где фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкила, атома галогена, нитро, C1-6 алкокси, циано, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, C1-6 ациламино, галогеносодержащего С1-6 алкила, галогеносодержащего C1-6 алкокси, амино, N(C1-6 алкил)2 и С1-6 алкил NHCO, или же указанный фенил и пяти- или шестичленный цикл объединены и образуют бензо-пятичленный цикл или бензо- шестичленный цикл;
b) гетероциклил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C2-6 алкенил-(CO)-, C2-6 алкинил-(СО)-, О, S, амино- и -N(C1-6 алкил), или гетероциклил вместе с присоединенной к нему группой Y образуют бициклический гетероцикл, при этом указанный гетероциклил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкила, атома галогена, нитро, C1-6 алкокси, циано, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С1-6 ациламино, галогенсодержащего C1-6 алкила, галогеносодержащего C1-6 алкокси, амино, N(C1-6 алкил)2 и С1-6 алкил NHCO;
c) С1-6 алкил-OC(O)-C2-6 алкенил- и C1-6 алкил-O-C(O)-C2-6 алкенил-С(О)-, где C1-6 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкила, атома галогена, нитро, C1-6 алкокси, циано, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С1-6 ациламино, галогенсодержащего C1-6 алкила, галогенсодержащего C1-6 алкокси, амино, N(C1-6 алкил)2 и С1-6 алкил NHCO; и
(7) R7 выбран из Н, атома галогена, C1-6 алкила, галогеносодержащего C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогенсодержащего C1-6 алкокси, NO2, CN, С1-6 алкил-NH-CO-, гидрокси, моно-C1-6 алкиламино, ди-C1-6 алкиламино, С1-6 алкил-S-, C2-6-алкенил-S, С2-6 алкинил-S, С1-6 алкил-SO-, С2-6 алкенил-SO-, С2-6 алкинил-SO-, С1-6 алкил-SO2-, C2-6 алкенил-SO2-, C2-6 алкинил-SO2-, С1-6 алкил-OSO2-, С2-6 алкенил-OSO2-, C2-6 алкинил-OSO2-; или
(8) R6 и R7 вместе с бензольным циклом, к которому они присоединены, образуют бензо-пятичленный цикл или бензо-шестичленный цикл, где указанный бензо-пятичленный цикл или бензо-шестичленный цикл необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогенсодержащего C1-6 алкила, галогенсодержащего C1-6 алкокси, фенила, циано, С1-6 алкил-OC(O)- и C1-6 алкил-OC(O)-СН2-.
2. Соединение по п. 1 или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, где R1 выбран из C1-3 алкила, R2 обозначает F, R3 выбран из ОН, Н и метокси, R4 выбран из Н и C1-6 алкила, а R5 выбран из C1-6 алкила.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, где R6 выбран из:
a) фенил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С2-4 алкенил-(CO)-, С2-4 алкинил-(СО)-, О, S, амино и -N(С1-4-алкил), и где фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-4 алкила, атома галогена, нитро, C1-4 алкокси, циано, C2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 ациламино, галогенсодержащего C1-4 алкила, галогенсодержащего C1-4 алкокси, амино, N(C1-4 алкил)2 и C1-4 алкил NHCO, или же указанный фенил и пяти- или шестичленный цикл объединены и образуют бензо-пятичленный цикл или бензо-шестичленный цикл;
b) гетероциклил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С2-4 алкенил-(CO)-, С2-4 алкинил-(СО)-, О, S, амино и -N(C1-4 алкил), или гетероциклил вместе с присоединенным к нему Y образует бициклический гетероцикл, и где указанный гетероциклил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-4 алкила, атома галогена, нитро, C1-4 алкокси, циано, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 ациламино, галогенсодержащего C1-4 алкила, галогенсодержащего C1-4 алкокси, амино, N(C1-4 алкил)2 и C1-4 алкил NHCO; и
c) C1-4 алкил-OC(O)-C2-4 алкенил- и C1-4 алкил-OC(O)-C2-4 алкенил-С(О)-, где С1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-4 алкила, атома галогена, нитро, C1-4 алкокси, циано, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 ациламино, галогенсодержащего C1-4 алкила, галогенсодержащего C1-4 алкокси, амино, N(C1-4 алкил)2 и C1-4 алкил NHCO.
4. Соединение по п. 3 или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, где R6 выбран из:
a) фенила, фенил-С1-3 алкил-, фенил-С2-3 алкенил-, фенил-С2-3 алкинил-, фенил-O-, фенил-S-, фенил-NH-, фенил-N(C1-3 алкил)-, фенил-этенил-(СО)- и нафтил-этенил-(СО)-, где фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-4 алкила, атома галогена, нитро, C1-4 алкокси, циано, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 ациламино, галогенсодержащего C1-4 алкила, галогенсодержащего C1-4 алкокси, амино, N(C1-4 алкил)2 и C1-4 алкил NHCO, или же указанный фенил и группа, выбранная из фенила, оксазолила, пиразинила и пирролила, объединены и образуют нафтил, бензоксазолил, бензо[b]пиразинил или бензо[b]пирролил;
b) 1H-имидазолил-Y-, 1,2,4-триазолил-Y-, 1,2,3-триазолил-Y-, тиазолил-Y-, 1,2,3-тиадиазолил-Y-, 1,2,4-тиадиазолил-Y-, 1,3,4-тиадиазолил-Y-, оксазолил-Y-, 1,2,4-оксадиазолил-Y-, 1,2,3-оксадиазолил-Y-, 1,3,4-оксадиазолил-Y-, пиримидинил-Y-, пиразинил-Y-, пиридазинил-Y-, хиноксалинил-Y-, 4H-хромен-4-он-Y-, пиридил-Y-, тиенил-Y-, тиено[3,2-b]тиенил-Y-, где Y отсутствует или выбран из метила, этила, этенила, этинила, этенил-(СО)-, этинил-(СО)-, О, S, амино и -NCH2-, и где каждая из гетероциклических групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-4 алкила, атома галогена, нитро, C1-4 алкокси, циано, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 ациламино, галогенсодержащего С1-4 алкила, галогенсодержащего C1-4 алкокси, амино, N(C1-4 алкил)2 и C1-4 алкил NHCO; и
c) метил-OC(O)--, этил-OC(O)--, пропил-OC(O)--, изопропил-OC(O)--, бутил-OC(O)--, изобутил-OC(О)-- и трет-бутил-OC(O)--.
5. Соединение по п. 4 или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, где R6 выбран из:
a) фенила, фенил-(СН2)-, фенил--, фенил--C(O)- и фенил--, где фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-4 алкила, атома галогена, нитро, C1-4 алкокси, циано, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 ациламино, галогенсодержащего C1-4 алкила, галогенсодержащего C1-4 алкокси, амино, N(C1-4 алкил)2 и C1-4 алкил NHCO, или же указанный фенил и группа, выбранная из оксазолила, пиразинила и пирролила, объединены и образуют бензоксазолил, бензо[b]пиразинил или бензо[b]пирролил;
b) 1H-имидазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, тиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, оксазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, хиноксалинила, 4Н-хромен-4-она, пиридила, тиено[3,2-b]тиенила, 1H-имидазолил-(СН2)-, 1,2,4-триазолил-(СН2)-, 1,2,3-триазолил-(СН2)-, тиазолил-(СН2)-, 1,2,3-тиадиазолил-(СН2)-, 1,2,4-тиадиазолил-(СН2)-, 1,3,4-тиадиазолил-(СН2)-, оксазолил-(СН2)-, 1,2,4-оксадиазолил-(СН2)-, 1,2,3-оксадиазолил-(СН2)-, 1,3,4-оксадиазолил-(СН2)-, пиримидинил-(СН2)-, пиразинил-(СН2)-, пиридазинил-(СН2)-, хиноксалинил-(СН2)-, 4H-хромен-4-он-(СН2)-, пиридил-(СН2)-, тиено[3,2-b]тиенил-(СН2)-, 1H-имидазолил--, 1,2,4-триазолил--, 1,2,3-триазолил--, тиазолил--, 1,2,3-тиадиазолил--, 1,2,4-тиадиазолил--, 1,3,4-тиадиазолил--, оксазолил--, 1,2,4-оксадиазолил--, 1,2,3-оксадиазолил--, 1,3,4-оксадиазолил--, пиримидинил--, пиразинил--, пиридазинил--, хиноксалинил--, 4H-хромен-4-он--, пиридил--, тиено[3,2-b]тиенил--, 1H-имидазолил--, 1,2,4-триазолил--, 1,2,3-триазолил--, тиазолил--, 1,2,3-тиадиазолил--, 1,2,4-тиадиазолил--, 1,3,4-тиадиазолил--, оксазолил--, 1,2,4-оксадиазолил--, 1,2,3-оксадиазолил--, 1,3,4-оксадиазолил--, пиримидинил--, пиразинил--, пиридазинил--, хиноксалинил--, 4H-хромен-4-он--, пиридил-- и тиено[3,2-b]тиенил--, где каждая из гетероциклических групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-4 алкила, атома галогена, нитро, C1-4 алкокси, циано, C2-4 алкенила, С2-4 алкинила, C1-4 ациламино, галогенсодержащего C1-4 алкила, галогенсодержащего C1-4 алкокси, амино, N(C1-4 алкил)2 и C1-4 алкил NHCO; и
c) метил-OC(O)--.
6. Соединение по п. 1 или 2 или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, где группа R6 "фенил-Y-" или "гетероциклил-Y-" и кислородная группа, обе из которых присоединены к бензольному циклу, находятся в пара- или мета-положении друг к другу.
7. Соединение по п. 1 или 2 или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, где R6 и R7 вместе с бензольным циклом, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 2,3-дигидро-1Н-инден, индол, бензофуран, хиноксалин, 4H-хромен-4-он, бензо[d]изоксазол, бензо[d]оксазол, бензо[с][1,2,5]тиадиазол, бензо[b]тиофен, бензодигидропиран-4-он, где каждый из указанных конденсированных циклов необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогенсодержащего C1-6 алкила, галогенсодержащего C1-6 алкокси, фенила, циано, C1-6 алкил-OC(O)- и C1-6 алкил-OC(O)-СН2.
8. Соединение по п. 1 или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, где R1 обозначает CH3, R2 обозначает F, R3 обозначает ОН, R4 обозначает СН3, а R5 обозначает изопропил.
9. Соединение по п. 8 или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, где R6 обозначает фенил или бензил.
10. Соединение по п. 1 или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, где указанное соединение выбрано из
11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-10 или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическую форму и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Соединение по п. 1 или 2 или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, или композиция по п. 11, предназначенные для лечения вирусной инфекции семейства Flaviviridae, в частности инфекции вирусного гепатита С.
13. Применение соединения по любому из пп. 1-10 или его стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или его кристаллической формы, или композиции по п. 11 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения вирусной инфекции семейства Flaviviridae, в частности инфекции вирусного гепатита С.
14. Способ лечения и/или предотвращения вирусной инфекции семейства Flaviviridae, в частности инфекции вирусного гепатита С, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-10 или его стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или его кристаллической формы, или композиции по п. 11.
Наверх