Производные 6-[4-(1н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-амина в качестве модуляторов активности киназ - заявка 2015143160 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы (I)
,
в которой
R1 представляет собой Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA) или моно- или бициклический, алифатический или ароматический гомо- или гетероцикл, имеющий 0, 1, 2, 3 или 4 атома N и/или O и 4, 5 или 6, 7, 8, 9 или 10 атомов скелета, которые могут быть незамещенными или независимо друг от друга моно-, ди- или тризамещенными Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, CHO и/или CO(LA), или неразветвленный или разветвленный линейный или циклический алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 C-атомов, у которого одна или две CH2-группы могут быть заменены атомом O и/или группой -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- или -CH=CH-, и/или у которого CH-группа может быть заменена на -N-;
RА представляет собой H; или RA и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; которое является необязательно замещенным;
каждый R2 представляет собой независимо Hal, OH или A;
A представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомов, в которой 1-4 атома H могут быть заменены независимо друг от друга на Hal;
R3 представляет собой H или неразветвленную или разветвленную линейную или моно- или бициклическую алкильную группу, имеющую 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомов, у которой одна или две CH2-группы могут быть заменены атомом -O- или группой -NH-, и/или у которой одна или две CH-группы могут быть заменены атомом -N-, и/или у которой 1, 2 или 3 атома H могут быть заменены на Hal или OH; или R3 представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов C, которая замещена 3-6-членным гетероциклическим кольцом, которое может быть дополнительно необязательно замещено;
R4 представляет собой C5-10арильное, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атомов азота, кислорода или серы; каждый из которых является моно-, ди- или тризамещенным Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO или CO(LA);
LA представляет собой неразветвленную или разветвленную, насыщенную или частично ненасыщенную линейную углеводородную цепь, имеющую 1, 2, 3 или 4 атома C, где 1, 2 или 3 атома H могут быть заменены на Hal;
Hal представляет собой F, Cl, Br или I и
n равно 1 или 2.
2. Соединение по п. 1, у которого R1 представляет собой CN, CONH2, Hal, O(LA) или неразветвленный или разветвленный линейный или циклический алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов C, у которого одна или две CH2-группы могут быть заменены атомом O и/или группой -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- или -CH=CH-, и/или у которого CH-группа может быть заменена на -N-.
3. Соединение по п. 2, у которого R1 выбирают из таблицы 1.
Таблица 1: заместители для R1 в формуле (I):
4. Соединение по п. 1, у которого каждый R2 представляет собой независимо Hal, OH, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью или гексил с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью.
5. Соединение по п. 4, у которого каждый R2 представляет собой независимо F, OH или метил.
6. Соединение по п. 1, у которого R3 представляет собой H.
7. Соединение по п. 1, у которого R3 выбирают из таблицы 2.
Таблица 2: заместители для R3 в формуле (I):
8 Соединение по п. 1, у которого R4 представляет собой C5-10арильное или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы, каждое из которых является моно-, ди- или тризамещенным Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO или CO(LA).
9. Соединение по п. 8, у которого R4 выбирают из таблицы 3.
Таблица 3: заместители для R4 в формуле (I):
10. Соединение по п. 1 формулы (II)
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 1 формулы (III)
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 1 формулы (IV)
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 1 формулы (V):
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
4-амино-6-{3,4-цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («1»);
4-амино-6-{3,4-цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамида (рацемического) («2»);
4-амино-6-[(3R,4S)-4-[1-[2-(азетидин-1-ил)этил]-4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]имидазол-2-ил]-3-фтор-1-пиперидил]пиримидин-5-карбоксамида (хирального) («3»);
4-амино-6-[(3S,4R)-4-[1-[2-(азетидин-1-ил)этил]-4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]имидазол-2-ил]-3-фтор-1-пиперидил]пиримидин-5-карбоксамида (хирального) («4»);
4-амино-6-{3,4-цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-метилпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («5»);
4-амино-6-{3,4-цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-метилпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамида (рацемического) («6»);
4-амино-6-{3,4-транс-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («7»);
4-амино-6-{3,4-транс-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамида (рацемического) («8»);
4-амино-6-{3,4-цис-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)имидазол-2-ил]-3-фтор-1-пиперидил]}пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («9»);
6-{3,4-цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-хлорпиримидин-4-иламина (рацемического) («10»);
6-{3,4-транс-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-хлорпиримидин-4-иламина (рацемического) («11»);
5-хлор-6-{3,4-цис-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламина (рацемического) («12»);
6-{3,4-цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин-4-иламина (рацемического) («13»);
4-амино-6-{3,4-цис-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («14»);
4-амино-6-{3,4-цис-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («15»);
6-{3,4-цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-этоксипиримидин-4-иламина (рацемического) («16»);
6-{цис-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (рацемического) («17»);
4-амино-6-{цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («18»);
амида 4-амино-6-{цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (рацемического) («19»);
амида 4-амино-6-{(3S,4R)-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (хирального) («20»);
амида 4-амино-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (хирального) («21»);
6-{(3R,4S)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-этоксипиримидин-4-иламина (хирального) («22»);
6-{(3S,4R)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-этоксипиримидин-4-иламина (хирального) («23»);
6-{цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (рацемического) («24»);
5-хлор-6-цис-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламина (рацемического) («25»);
6-{цис-3-фтор-4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (рацемического) («26»);
амида 4-амино-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-пиримидин-5-карбоновой кислоты (хирального) («27»);
амида 4-амино-6-{(3S,4R)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-пиримидин-5-карбоновой кислоты (хирального) («28»);
5-хлор-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламина (хирального) («29»);
5-хлор-6-{(3S,4R)-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламина (хирального) («30»);
6-{(3S,4R)-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (хирального) («31»);
6-{(3R,4S)-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (хирального) («32»);
6-{цис-4-[1-(2-аминоэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (рацемического) («33»);
6-{(3S,4R)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (хирального) («34»);
6-{(3R,4S)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (хирального) («35»);
6-{(цис-4-[1-(2-аминоэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-хлорпиримидин-4-иламина (рацемического) («36»);
6-{цис-3-фтор-4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (рацемического) («37»);
6-{цис-3-фтор-4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (рацемического) («38»);
6-{цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропоксипиримидин-4-иламина (рацемического) («39»);
4-амино-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (хирального) («40»);
6-{цис-4-[1-азетидин-3-илметил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (рацемического) («41»);
цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («42»);
цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («43»);
4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-пиримидин-5-карбонитрила («44»);
1-(6-амино-5-изопропилпиримидин-4-ил)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-4-ола («45»);
1-(6-амино-5-этилпиримидин-4-ил)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-4-ола («46»);
1-(6-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-4-ола («47»);
4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3,3-дифторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила («48»);
амида 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3,3-дифторпиперидин-1-ил}-пиримидин-5-карбоновой кислоты («49») и
6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3,3-дифторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина («50»);
и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
16. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство для применения в качестве лекарственного средства.
17. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство для применения при лечении рака.
18. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство для получения лекарственного препарата для лечения рака.
19. Способ лечения рака, включающий введение субъекту соединения по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
20. Способ по п. 19, в котором рак выбирают из группы, состоящей из рака головного мозга, легких, ободочной кишки, эпидермоида, клеток простого сквамозного эпителия, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почки, печени, яичников, простаты, колоректальной кишки, матки, ректальной кишки, пищевода, яичка, женских половых органов, щитовидной железы, меланомы, гематологических злокачественностей, таких как острый миелоидный лейкоз, множественная миелома, хронический миелоидный лейкоз, лейкоз миелоидных клеток, глиома и саркома Капоши.
21. Набор, включающий отдельные упаковки
a) эффективного количества соединения по одному или нескольким пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства и
b) эффективного количества дополнительного активного ингредиента лекарственного средства.
Наверх