Производные маннозы для лечения бактериальных инфекций - заявка 2015143165 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый М и М2 независимо является
, ,
или М вместе с кольцом А образует спиро-конденсированное трициклическое кольцо как показано ниже:
;
или М2 вместе с кольцом А2 образует спиро-конденсированное трициклическое кольцо как показано ниже:
;
где Y1 является -О-, -O(С14 алифатической)- группой, -О(галогенС14 алифатической)- группой, -S-, -S(C1-C4 алифатической)- группой, -S(O)p-, -S(O)p(C1-C4 алифатической)- группой или -(C1-C6) алифатической группой;
Y2 является -O(C1-C4 алифатической)- группой, -О(галогенС14 алифатической)- группой, -S(C1-C4 алифатической)- группой,
-SO2(C1-C4 алифатической)- группой или -(C1-C6) алифатической группой;
Y3 является -O-, -O(C1-C4 алифатической)- группой, -О(галогенС14 алифатической)- группой, -S-, -S(C1-C4 алифатической)- группой, -S(O)p-, -S(O)p(C1-C4 алифатической)- группой или -(C1-C6) алифатической группой;
каждый Ζ2, Ζ3, Z4 и Z6 независимо является ОН или F; при условии, что, по крайней мере, один из Ζ2, Ζ3, Z4 и Z6 является F;
X1 является -U1-V1; X1 необязательно замещен 1-4 галогенами;
U1 является -(CH2)q- или -С(О)-;
V1 является C1-C10 алифатической группой, где вплоть до четырех метиленовых единиц могут быть необязательно заменены на -O-, -NR2-, -S-, -С(O)-, -S(O)-, -S(О)2- или Ρ(О);
X2 является H, C1-C10 алифатической группой, -U2-V2 или -U2-V2-Q;
U2 является -(CH2)q- или -С(O)-;
V2 является C1-C10 алифатической группой, где вплоть до четырех метиленовых единиц могут быть необязательно заменены на -O-, -NR2-, -S-, -С(O)-, -S(O)-, -S(O)2- или Р(O);
Q является 3-8-членным насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим кольцом, имеющим 0-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы;
где X2 необязательно замещен 1-4 галогенами, CN, NO2 или С110алифатической группой, где вплоть до трех метиленовых единиц C110алифатической группы могут быть необязательно заменены на -NR-, -O-, -S-, -С(О)- или -S(O)- или -S(O)2-;
каждый Χ3, Χ4, X5 и X6 независимо является H или С1-3алкилом;
при условии, что только один из Χ2, Χ3, X4, X5 и X6 не является Н;
Кольцом А является С310 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-10 арил или 5-14-членный гетероарил; где гетероциклил или гетероарил независимо содержит 1-6 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
Кольцо А2 необязательно отсутствует, является С310 циклоалкилом, 3-12-членным гетероциклилом, С6-10 арилом или 5-14-членным гетероарилом;
Z является -CH=CH-, или кольцо В;
Кольцом В является С310 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-10 арил или 5-14-членный гетероарил; где указанный гетероциклил или гетероциклил независимо содержит 1-6 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
каждый JA, JA2 и JB независимо является галогеном, CN, NO2, оксо, С3-8 циклоалкилом, 3-8-членным гетероциклилом, С6-10 арилом, 5-10-членным гетероарилом, (С6-10 арилом)-(С16алкилом)-, (5-10-членным гетероарилом)-(С16алкилом)-, (С3-8 циклоалкилом)-(C16алкилом)-, (3-8-членным гетероциклилом)-(С16алкилом)- или C112 алифатической группой; где вплоть до четырех метиленовых единиц С112 алифатической группы или вплоть до трех метиленовых единиц С16алкила могут быть необязательно заменены на -NR, -О, -S-, -С(О)-, -S(O)-, -S(O)2- или Р(О); каждый JA, JA2 и JB независимо является и необязательно замещен 1-5 галогенами, CN, NO2 или С110алифатической группой, где вплоть до трех метиленовых единиц C110алифатической группы могут быть необязательно заменены на -NR-, -О-, -S-, -С(О)- или -S(O)- или -S(O)2-;
R и R2 каждый независимо являются Н, С16 алифатической группой или С3-6циклоалкилом;
каждый m, n и u независимо является 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый t и r независимо является 0 или 1; и
каждый р и q независимо является 1 или 2.
2. Соединение по п. 1, где кольцо А2 отсутствует; r и q являются 0; t является 1; и Z является кольцом В, как показано в формуле Ia:
3. Соединение по п. 2, где кольцом В является С6-10 арил или 5-10-членный гетероарил.
4. Соединение по п. 3, представленное формулой II:
5. Соединение по п. 4, где
JA является галогеном, галогенС1-4алифатической, С1-4алифатической группой, -О(С1-4алифатической) группой; и
JB является NO2, C(O)N(R)2, C(O)OR или CONH-(СН2)2-O-(СН2)2-O-(CH2)2-NH2.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где М является
.
7. Соединение по п. 6, где Y2 является -О-.
8. Соединение по п. 6, где X1 является С1-3алкилом.
9. Соединение по п. 7, где X1 является С1-3алкилом.
10. Соединение по п. 8, где X1 является метилом.
11. Соединение по любому из пп. 1-5, представленное формулой А:
где Y1 является -О-, -О(С14алкилом)-, -S-, -S(С14алкилом)-, -S(O)p-, -SOp14алкилом)- или -(C1-C6) алифатической группой;
X2 является Н, C110 алифатической группой, -U2-V2 или -U2-V2-Q;
U2 является -(CH2)q- или -С(О)-;
V2 является C1-C10 алифатической группой, где вплоть до
четырех метиленовых единиц могут быть необязательно заменены на -O-, -NR2-, -S-, -С(O)-, -S(O)-, -S(O)2- или Р(O);
Q является 3-8-членным насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим кольцом, имеющим 0-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы;
где X2 необязательно замещен 1-4 галогенами, CN, NO2 или С110алифатической группой, где вплоть до трех метиленовых единиц С110алифатической группы могут быть необязательно заменены на -NR-, -O-, -S-, -С(O)- или -S(O)- или -S(O)2-;
R2 является H, C1-C6 алифатической группой или С3-6циклоалкилом;
каждый Χ3, X4 и X6 независимо является H или С1-3алкилом;
X5 является Н;
при условии, что только один из Χ2, Χ3, X4 и X6 не является Н;
Кольцом А является С310 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-10 арил или 5-14-членный гетероарил; где гетероциклил или гетероарил независимо содержит 1-6 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; кольцо А необязательно связано с кольцом В;
Кольцо В отсутствует, является С3-С10 циклоалкилом, 3-12-членным гетероциклилом, С6-10 арилом или 5-14-членным гетероарилом; где указанный гетероциклил или гетероциклил независимо содержит 1-6 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
каждый JA и JB независимо является галогеном, CN, NO2, С3-8 циклоалкилом, 3-8-членным гетероциклилом, С6-10 арилом, 5-10-членным гетероарилом, (С6-10 арил)-(С16алкилом)-, (5-10-членный гетероарил)-(С16алкилом)- или C1-C12 алифатической группой, где вплоть до четырех метиленовых единиц С110 алифатической группы могут быть необязательно заменены на -NR, -O-, -S-, -С(O)-, -S(О)-, -SO2- или Р(O); каждый JA и JB независимо является и необязательно замещен 1-5 галогенами, CN или NO2;
R является H, C1-C6 алифатической группой, С3-6циклоалкилом, С(O)ОН, С(О)О(С1-4алкилом) или С(O)(С1-4алкилом);
каждый m и n независимо является 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый p и q независимо является 1 или 2.
12. Соединение по п. 11, где Y1 является -О-.
13. Соединение по п. 11, где X2 является Н, C1-C10 алифатической группой или -СН2-(С1-5алифатической)-Q, где Q является 3-8-членным насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим кольцом, имеющим 0-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; где вплоть до трех метиленовых единиц алифатической группы необязательно заменены на О, NH, N(C1-4алкил), S, СО, SO или SO2.
14. Соединение по п. 12, где X2 является H, C110 алифатической группой или -СН2-(С1-5алифатической)-Q, где Q является 3-8-членным насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим кольцом, имеющим 0-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; где вплоть до трех метиленовых единиц алифатической группы необязательно заменены на О, NH, N(C1-4алкил), S, СО, SO или SO2.
15. Соединение по п. 11, где
X2 является Н, C110 алифатической, -U2-V2 или -U2-V2-Q;
U2 является -(CH2)q- или -С(О)-;
V2 является C110 алифатической группой, где вплоть до четырех метиленовых единиц могут быть необязательно заменены на -O-, -NR2-, -S-, -С(О)-, -S(O)-, -S(О)2- или Ρ(О);
Q является 3-8-членным насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы;
где X2 необязательно замещен 1-4 галогенами, CN, NO2 или С110алифатической группой, где вплоть до трех метиленовых единиц C110алифатической группы могут быть необязательно заменены на -NR-, -O-, -S-, -С(O)- или -S(O)- или -S(O)2-;
где каждый R3 и R5 независимо является Н, C1-3алкилом или -(C1-3алкил)-(фенилом).
16. Соединение по п. 11, где
X2 является Н, C110 алифатической, -U2-V2 или -U2-V2-Q;
U2 является -(CH2)q- или -С(О)-;
V2 является C110 алифатической группой, где вплоть до четырех метиленовых единиц могут быть необязательно заменены на
-O-, -NR2-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2- или P(O);
Q является 3-8-членным насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы;
где X2 необязательно замещен 1-4 галогенами, CN, NO2 или C110алифатической группой, где вплоть до трех метиленовых единиц C110алифатической группы могут быть необязательно заменены на -NR-, -О-, -S-, -С(О)- или -S(O)- или -S(O)2-;
где каждый R3 и R5 независимо является Н, С1-3алкилом или -(C1-3алкил)-(фенилом).
17. Соединение по п. 15, где X2 является Н, С1-6алкилом или -(СН2)qOR3.
18. Соединение по п. 15, где X2 является метилом, СН2ОН, CH2N3, CH2NH2, CH2OCH2CH2OCH2Ph, СН2ОСН2СН2ОН, , CH2NHC(O)CH3 или CH2OCH2Ph.
19. Соединение по п. 18, где X2 является метилом, CH2OH или CH2OCH2Ph.
20. Соединение по п. 19, где X2 является метилом.
21. Соединение по п. 11, где X6 является С1-4алкилом.
22. Соединение по п. 21, где X6 является метилом, этилом или изопропилом.
23. Соединение по п. 11, где X3 является метилом.
24. Соединение по п. 11, где JA и JB каждый независимо является галогеном, CN, С1-10алифатической группой, С(О)(С3-6циклоалкилом) или С(О) (3-8-членным гетероциклилом, имеющим 1-2 гетероатома, выбранных из О, NH, N(С1-4алкила) или S); где вплоть до трех метиленовых единиц C1-10алифатической группы необязательно заменены на О, NH, N (С1-4алкил), S, С(O), S(О) или S(O)2; каждый JA и JB независимо является и необязательно замещен 1-3 галогенами.
25. Соединение по п. 24, где JA является хлором, фтором, CN, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, ОСН3 или OCF3.
26. Соединение по п. 24, где JB является галогеном, CN, ОСН3, C(O)NH(CH3), C(O)N(CH3)2, NO2, С(O)ОН, С(O)ОСН3,
С(O)NH(СН2)2O(СН2)2O(СН2)2NH2, С(О)NH(СН2)2ОСН3, С(О)NH(циклопропилом), С(О)NH(СН2)2 (4-метилпиперазинилом), C(O)NHCH(CH2OH)CH(OH)CH3, C(O)NHC(CH2OH)3, C(O)NHC(CH2OH)2CH3, C(O)NHCH(CH2OH)2, С(O)NH(СН2)2(морфолинилом), С(О)NHCH2 (тетрагидропиранилом), С(О)NH(тетрагидропиранилом), C(O)NHCH2 (4-ВОСпиперидинилом), С(О)NH(СН2)2N(СН3)2, С(O)(4-метилпиперазинилом), С(О)NHCH(СН2ОН)СООН, С(О)пирролидинилом, N(CH2CH2OH)C(CH2OH)3, C(O)NHCH(CH2OH)CH(OH)CH3, S(O)2NH2, S(О)2NC(СН3)3, О(тетрагидропиранилом), где указанный тетрагидропиранил необязательно замещен С1-4алкилом, фтором, ОН или СН2ОН.
27. Соединение по любому из пп. 1-5, представленное формулой В:
где Y2 является -О(С14алкилом)-, -S(С14алкилом)-, -S(O)-, -SO214алкилом)- или -(С16) алкилом;
X1 является -U1-V1; X1 необязательно замещен 1-4 галогенами;
U1 является -(CH2)q- или -С(O)-;
V1 является С110 алифатической группой, где вплоть до четырех метиленовых единиц могут быть необязательно заменены на -O-, -NR2-, -S-, -С(О)-, -S(O)-, -S(O)2- или Р(O);
Кольцом А является С3-С10 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-10 арил или 5-14-членный гетероарил; где гетероциклил или гетероарил независимо содержит 1-6 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; кольцо А необязательно связано с кольцом В;
Кольцо В отсутствует, является С3-С10 циклоалкилом, 3-12-членным гетероциклилом, С6-10 арилом или 5-14-членным
гетероарилом; где указанный гетероциклил или гетероциклил независимо содержит 1-6 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
каждый JA и JB независимо является галогеном, CN, NO2, С3-8 циклоалкилом, 3-8-членным гетероциклилом, С6-10 арилом, 5-10-членным гетероарилом, (С6-10 арилом)-(C16алкилом)-, (5-10-членным гетероарилом)-(С16алкилом)- или C1-C12 алифатической группой, где вплоть до четырех метиленовых единиц C110 алифатической группой могут быть необязательно заменены на -NR, -О-, -S-, -С(О)-, -S(O)-, -SO2- или Ρ(О); каждый JA и JB независимо является и необязательно замещен 1-5 галогкнами, CN или NO2;
R является H, C1-C6 алифатической группой, С3-6циклоалкилом, С(O)ОН, С(О)О(С1-4алкилом) или С(О)(С1-4алкилом);
каждый m и n независимо является 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый p и q независимо является 1 или 2.
28. Соединение по п. 27, где X1 является С1-6алкилом; или -U1-V1; где
U2 является -(СН2)q- и V2 является -OR3-; -ОС(О)N(R2)2-, N(R2)2, -N(R2)C(O)R3, -NHC(O)OR5, -NHC(O)NHR2, -NHSO2R3, -NHSO2NHR2, -C(O)OR3, C(O)N(R2)2, -SO2R3, -S(O)R3, -SO2NHR3, -SR3, -P(O)(OR3)2, -OP(O)(OR3)2; или
U2 является C(O) и V2 является -OR3 или N(R2)2;
R является H, C1-C6 алифатической группой, С3-6циклоалкилом, С(O)OH, С(О)О(С1-4алкилом) или С(O)(С1-4алкилом);
R2 является H, С16 алифатической группой или С3-6циклоалкилом; и
R3 является Н, С1-3алкилом или -(С1-3алкил)-(фенилом).
29. Соединение по п. 28, где X1 является С1-6алкилом.
30. Соединение по п. 28, где X1 является метилом.
31. Соединение по п. 29, где Y2 является -О(С14алкил)-, кольцом А является фенил, кольцо В отсутствует и JA является С(O)NH(С1-4алкилом).
32. Соединение по п. 30, где Y2 является -О(С14алкил)-, кольцом А является фенил, кольцо В отсутствует и JA является С(О)NH(С1-4алкилом).
33. Соединение по п. 1, представленное формулой III:
34. Соединение по п. 33, где М является
.
35. Соединение по п. 34, где М2 является
.
36. Соединение по п. 34, где М2 вместе с кольцом А2 образуют
.
37. Соединение по п. 35, где Y1 является О и X2 является метилом.
38. Соединение по п. 33, где t является 1 и Z является фенилом или пиридилом.
39. Соединение по п. 33, где t является 0.
40. Соединение по п. 33, где кольцом А и кольцом А2 является фенил.
41. Соединение по п. 1, представленное формулой Е:
42. Соединение по п. 41, где кольцом А и кольцом А2 является фенил.
43. Соединение по п. 41, где X2 является метилом.
44. Соединение по п. 42, где X2 является метилом.
45. Соединение по п. 41, где JA и JA2 каждый независимо является CN, галогеном, С1-6алкилом, где вплоть до одной метиленовой единицы указанного С1-6алкила необязательно заменена на О, S, NH, N(С1-6алкил), С(О), S(О) или S(O)2, замещенным 1-3 галогенами.
46. Соединение по п. 42, где JA и JA2 каждый независимо является CN, галогеном, С1-6алкилом, где вплоть до одной метиленовой единицы указанного С1-6алкила необязательно заменена на О, S, NH, N(С1-6алкил), С(О), S(О) или S(O)2, замещенным 1-3 галогенами.
47. Соединение по п. 43, где JA и JA2 каждый независимо является CN, галогеном, С1-6алкилом, где вплоть до одной метиленовой единицы указанного С1-6алкила необязательно заменена на О, S, NH, N(С1-6алкил), С(О), S(О) или S(O)2, замещенным 1-3 галогенами.
48. Соединение по п. 44, где JA и JA2 каждый независимо является CN, галогеном, C1-6алкилом, где вплоть до одной метиленовой единицы указанного С1-6алкила необязательно заменена на О, S, NH, N(С1-6алкил), С(О), S(О) или S(O)2, замещенным 1-3 галогенами.
49. Соединение по п. 45, где JA и JA2 каждый независимо является CN, метилом, этилом, изопропилом, фтором, хлором, ОСН3
или OCF3.
50. Соединение по п. 1, представленное формулой F:
51. Соединение по п. 50, где кольцом А и кольцом А2 является фенил.
52. Соединение по п. 51, где кольцом В является С3-6циклоалкил, фенил или пиридил.
53. Соединение по п. 50, где JA и JA2 каждый независимо является CN, галогеном, С1-6алкилом, где вплоть до одной метиленовой единицы С1-6алкила необязательно заменена на О, S, NH, N(С1-6алкил), С(О), S(О) или S(O)2, замещенным 1-3 галогенами.
54. Соединение по п. 51, где JA и JA2 каждый независимо является CN, галогеном, С1-6алкилом, где вплоть до одной метиленовой единицы С1-6алкила необязательно заменена на О, S, NH, N(C1-6алкил), С(О), S(О) или S(O)2, замещенным 1-3 галогенами.
55. Соединение по п. 52, где JA и JA2 каждый независимо является CN, галогеном, С1-6алкилом, где вплоть до одной метиленовой единицы С1-6алкила необязательно заменена на О, S, NH, N(С1-6алкил), С(О), S(О) или S(O)2, замещенным 1-3 галогенами.
56. Соединение по п. 53, где JA и JA2 каждый независимо является метилом; m является 1; и u является 1.
57. Соединение по любому из пп. 50-56, где JB является фенилом, необязательно замещенным метилом и .
58. Соединение по п. 1, представленное формулой G:
59. Соединение по п. 58, где X2 является метилом; кольцом А и кольцом А2 является фенил; JA и JB каждый независимо является метилом; m является 1; и n является 1.
60. Соединение по п. 1, где соединение выбирают из следующих:
61. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлем носитель, адъювант или наполнитель.
62. Способ лечения или профилактики бактериальной инфекции у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п. 61.
63. Способ по п. 62, где бактериальной инфекцией является инфекция мочевыводящих путей или воспалительное заболевание кишечника.
64. Способ по п. 63, где бактериальной инфекцией является колит.
65. Способ по п. 63, где бактериальной инфекцией является болезнь Крона.
66. Способ ингибирования FimH у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п. 61.
67. Способ ингибирования адгезии Е.coli у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п. 61.
68. Способ блокирования взаимодействия между фимбрией типа 1 и СЕАСАМ6 у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п. 61.
Наверх