Композиции и способы модулирования экспрессии tau - заявка 2015143286 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 8-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность азотистых оснований, содержащую область комплементарности, которая содержит по меньшей мере 10 смежных азотистых оснований, комплементарных области равной длины азотистых оснований 121873-121898 SEQ ID NO: 1, при этом каждый нуклеозид модифицированного олигонуклеотида содержит модифицированный сахарный фрагмент.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 90% комплементарна SEQ ID NO: 1.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-22 связанных нуклеозидов.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный сахарный фрагмент представляет собой 2'-замещенный сахарный фрагмент.
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что 2'-заместитель выбран из: 2'-ОМе, 2'-F и 2'-МОЕ.
6. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что модифицированный сахарный фрагмент представляет собой 2'-замещенный сахарный фрагмент.
7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что 2'-заместитель выбран из: 2'-ОМе, 2'-F и 2'-МОЕ.
8. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что модифицированный сахарный фрагмент представляет собой 2'-замещенный сахарный фрагмент.
9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что 2'-заместитель выбран из: 2'-ОМе, 2'-F и 2'-МОЕ.
10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный сахарный фрагмент представляет собой бициклический сахарный фрагмент.
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что по меньшей мере один бициклический сахарный фрагмент представляет собой закрытую нуклеиновую кислоту (LNA) или cEt.
12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный сахарный фрагмент представляет собой заменитель сахара.
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что заменитель сахара представляет собой морфолино.
14. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность азотистых оснований, содержащую по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований любой из SEQ ID NO: 140, 8-139 и 141-200, при этом каждый нуклеозид модифицированного олигонуклеотида содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент и каждый 2'-замещенный сахарный фрагмент представляет собой 2'-МОЕ.
15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-22 связанных нуклеозидов.
16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере одно азотистое основание модифицированного олигонуклеотида представляет собой модифицированное азотистое основание.
17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что все цитозины представляют собой 5-метилцитозин.
18. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что по меньшей мере одно азотистое основание модифицированного олигонуклеотида представляет собой модифицированное азотистое основание.
19. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что все цитозины представляют собой 5-метилцитозин.
20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение имеет мотив межнуклеозидной связи NSNSNONSNONSNONSNONSNONSNONSNONSNSN, где каждый N представляет собой нуклеозид, каждый S представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь, и каждый О представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
21. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение имеет мотив межнуклеозидной связи NSNONONONSNSNSNSNSNSNSNSNONONONSNSN, где каждый N представляет собой нуклеозид, каждый S представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь, и каждый О представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
22. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
23. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
24. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что каждая оставшаяся межнуклеозидная связь представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
25. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
26. Соединение по п. 25, отличающееся тем, что каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
27. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что соединение имеет мотив межнуклеозидной связи NSNSNONSNONSNONSNONSNONSNONSNONSNSN, где каждый N представляет собой нуклеозид, каждый S представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь, и каждый О представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
28. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что соединение имеет мотив межнуклеозидной связи NSNONONONSNSNSNSNSNSNSNSNONONONSNSN, где каждый N представляет собой нуклеозид, каждый S представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь, и каждый О представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
29. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
30. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
31. Соединение по п. 30, отличающееся тем, что каждая оставшаяся межнуклеозидная связь представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
32. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
33. Соединение по п. 32, отличающееся тем, что каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
34. Соединение по п. 1, содержащее по меньшей мере один конъюгат.
35. Соединение по п. 14, содержащее по меньшей мере один конъюгат.
36. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение снижает экспрессию 4R изоформы Tau.
37. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение снижает экспрессию белка Tau, содержащего аминокислотную последовательность, кодируемую 10 экзоном мРНК.
38. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что это соединение снижает экспрессию 4R изоформы Tau.
39. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что это соединение снижает экспрессию белка Tau, содержащего аминокислотную последовательность, кодируемую 10 экзоном мРНК.
40. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-39 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
41. Способ модулирования сплайсинга транскрипта Tau в клетке in vitro, включающий приведение клетки в контакт с соединением по любому из пп. 1-39 или композицией по п. 40.
42. Применение соединения по любому из пп. 1-39 или композиции по п. 40 для изготовления лекарственного средства для модулирования сплайсинга транскрипта Tau в клетке, включающего приведение клетки в контакт с указанным лекарственным средством, при этом указанная клетка является клеткой в животном.
43. Способ модулирования экспрессии белка Tau в клетке in vitro, включающий приведение клетки в контакт с соединением по любому из пп. 1-39 или композицией по п. 40.
44. Применение соединения по любому из пп. 1-39 или композиции по п. 40 для изготовления лекарственного средства для модулирования экспрессии белка Tau в клетке, включающего приведение клетки в контакт с указанным лекарственным средством, при этом указанная клетка является клеткой в животном.
45. Способ по п. 43, отличающийся тем, что это экспрессия 4R изоформы белка Tau снижена.
46. Применение по п. 44, отличающееся тем, что это экспрессия 4R изоформы белка Tau снижена.
47. Способ по п. 43, отличающийся тем, что это экспрессия 3R изоформы белка Tau увеличена.
48. Применение по п. 44, отличающееся тем, что это экспрессия 3R изоформы белка Tau увеличена.
49. Применение соединения по любому из пп. 1-39 или его соли, или композиции по п. 40 для изготовления лекарственного средства для снижения или облегчения одного или более симптомов, связанных с расстройством, ассоциированным с tau.
50. Применение по п. 49, отличающееся тем, что введение осуществляют инъекцией.
51. Применение по п. 49, отличающееся тем, что введение является системным.
52. Способ по п. 51, отличающееся тем, что введение осуществляют в ЦНС.
Наверх