Способы лечения воспаления, аутоиммунных расстройств и боли - заявка 2015143474 на патент на изобретение в РФ

1. Способ лечения, облегчения или профилактики острого или хронического воспаления и/или острой или хронической боли, связанной с заболеванием или симптомом заболевания, включающий:
идентификацию пациента, нуждающегося в лечении, облегчении или профилактике острого или хронического воспаления и/или острой или хронической боли, связанной с заболеванием или симптомом заболевания; и
введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного катионного стероидного антимиробного (CSA) соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли
2. Способ по п. 1, где заболевание или симптом заболевания выбраны из воспаления слизистой оболочки полости рта, гингивита, периодонтита, воспаления слизистой оболочки желудка, гастрита, колита, илеита, болезни Крона, хронического воспалительного заболевания кишечника, синдрома воспаленной толстой кишки, хронического воспалительного заболевания пищеварительного тракта, глютеновой болезни, язвенного колита, язвы желудка, пептической язвы, язвы полости рта, назофарингеальной язвы, язвы пищевода, язвы двенадцатиперстной кишки, язвы желудочно-кишечного тракта, кистозного фиброза, аутоиммунного расстройства, воспаления, опосредованного фактором некроза опухоли, резорбции альвеолярной кости или боли.
3. Способ по п. 1 или 2, где
кольца A, B, C и D независимо являются насыщенными или являются полностью или частично ненасыщенными, при условии, что по меньшей мере два из колец A, B, C и D являются насыщенными, в частности, где каждое из колец A, B, C и D независимо является насыщенным;
m, n, p и q независимо имеют значение 0 или 1, как например, m, n и p, каждый независимо, имеют значение 1, и q имеет значение 0;
R1-R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 и R18 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного алкилоксиалкила, замещенного или незамещенного алкилкарбоксиалкила, замещенного или незамещенного алкиламиноалкила, замещенного или незамещенного алкиламиноалкиламино, замещенного или незамещенного алкиламиноалкиламиноалкиламино, замещенного или незамещенного аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного ариламиноалкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, оксо, связывающей группы, соединенной со вторым стероидом, замещенного или незамещенного аминоалкилокси, замещенного или незамещенного аминоалкилоксиалкила, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбоксамидо, замещенного или незамещенного ди(алкил)аминоалкила, H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного азидоалкилокси, замещенного или незамещенного цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного гуанидиноалкилокси, замещенного или незамещенного четвертичный аммоний алкилкарбокси и замещенного или незамещенного гуанидиноалкилкарбокси, где Q5 представляет собой боковую цепь любой аминокислоты (включая боковую цепь глицина, т.е. H), и P.G. представляет собой амино-защитную группу; и
R5, R8, R9, R10, R13, R14 и R17 независимо исключаются, когда одно из колец A, B, C или D является ненасыщенным, так, чтобы заполнить валентность атома углерода в этом положении, или R5, R8, R9, R10, R13 и R14 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного алкилоксиалкила, замещенного или незамещенного аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, оксо, связывающей группы, соединенной со вторым стероидом, замещенного или незамещенного аминоалкилокси, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного ди(алкил)аминоалкила, H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, азидоалкилокси, цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, гуанидиноалкилокси и гуанидиноалкилкарбокси, где Q5 представляет собой боковую цепь любой аминокислоты, P.G. представляет собой амино-защитную группу,
при условии, что по меньшей мере два или три из R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 и R18 независимо выбраны из группы, состоящей из замещенного или незамещенного аминоалкила, замещенного или незамещенного аминоалкилокси, замещенного или незамещенного алкилкарбоксиалкила, замещенного или незамещенного алкиламиноалкиламино, замещенного или незамещенного алкиламиноалкиламиноалкиламино, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного ариламиноалкила, замещенного или незамещенного аминоалкилоксиаминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбоксиамидо, четвертичный аммоний алкилкарбокси, замещенного или незамещенного ди(алкил)аминоалкила, H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, азидоалкилокси, цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного гуанидиноалкилокси и замещенного или незамещенного гуанидиноалкилкарбокси.
4. Способ по п. 1 или 2, где
R1-R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 и R18 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного (C1-C18) алкила, замещенного или незамещенного (C1-C18) гидроксиалкила, замещенного или незамещенного (C1-C18) алкилокси-(C1-C18) алкила, замещенного или незамещенного (C1-C18) алкилкарбокси-(C1-C18) алкила, замещенного или незамещенного (C1-C18) алкиламино-(C1-C18)алкила, замещенного или незамещенного (C1-C18) алкиламино-(C1-C18) алкиламино, замещенного или незамещенного (C1-C18) алкиламино-(C1-C18) алкиламино- (C1-C18) алкиламино, замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного ариламино-(C1-C18) алкила, замещенного или незамещенного (C1-C18) галогеналкила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкинила, оксо, связывающей группы, соединенной со вторым стероидом, замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкилокси, замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкилокси-(C1-C18) алкила, замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкилкарбоксамидо, замещенного или незамещенного ди(C1-C18 алкил)аминоалкила, H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного (C1-C18) азидоалкилокси, замещенного или незамещенного (C1-C18) цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного (C1-C18) гуанидиноалкилокси, замещенного или незамещенного (C1-C18) четвертичный аммоний алкилкарбокси и замещенного или незамещенного (C1-C18) гуанидиноалкилкарбокси,
где Q5 представляет собой боковую цепь любой аминокислоты (включая боковую цепь глицина, т.е. H), и P.G. представляет собой амино-защитную группу;
R5, R8, R9, R10, R13, R14 и R17 независимо исключаются, когда одно из колец A, B, C или D является ненасыщенным, так, чтобы заполнить валентность атома углерода в этом положении, или R5, R8, R9, R10, R13 и R14 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного (C1-C18) алкила, замещенного или незамещенного (C1-C18) гидроксиалкила, замещенного или незамещенного (C1-C18) алкилокси-(C1-C18) алкила, замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного (C1-C18) галогеналкила, замещенного или незамещенного (C2-C6) алкенила, замещенного или незамещенного (C2-C6) алкинила, оксо, связывающей группы, соединенной со вторым стероидом, замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкилокси, замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного ди(C1-C18 алкил)аминоалкила, H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного (C1-C18) азидоалкилокси, замещенного или незамещенного (C1-C18) цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного (C1-C18) гуанидиноалкилокси и (C1-C18) гуанидиноалкилкарбокси, где Q5 представляет собой боковую цепь любой аминокислоты, и P.G. представляет собой амино-защитную группу;
при условии, что по меньшей мере два или три из R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 и R18 независимо выбраны из группы, состоящей из замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкила, замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкилокси, замещенного или незамещенного (C1-C18) алкилкарбокси-(C1-C18) алкила, замещенного или незамещенного (C1-C18) алкиламино-(C1-C18) алкиламино, замещенного или незамещенного (C1-C18) алкиламино-(C1-C18) алкиламино (C1-C18) алкиламино, замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного ариламино (C1-C18) алкила, замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкилокси (C1-C18) аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного (C1-C18) аминоалкилкарбоксиамидо, замещенного или незамещенного (C1-C18) четвертичный аммоний алкилкарбокси, замещенного или незамещенного ди(C1-C18 алкил)аминоалкила, H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного (C1-C18) азидоалкилокси, замещенного или незамещенного (C1-C18) цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного (C1-C18) гуанидиноалкилокси и замещенного или незамещенного (C1-C18) гуанидиноалкилкарбокси.
5. Способ по п. 1 или 2, где
R3, R7, R12 и R18 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (C1-C18) алкила, незамещенного (C1-C18) гидроксиалкила, незамещенного (C1-C18) алкилокси-(C1-C18) алкила, незамещенного (C1-C18) алкилкарбокси-(C1-C18) алкила, незамещенного (C1-C18) алкиламино-(C1-C18)алкила, незамещенного (C1-C18) алкиламино-(C1-C18) алкиламино, незамещенного (C1-C18) алкиламино-(C1-C18) алкиламино-(C1-C18) алкиламино, незамещенного (C1-C18) аминоалкила, незамещенного ариламино-(C1-C18) алкила, незамещенного (C1-C18) аминоалкилокси, незамещенного (C1-C18) аминоалкилокси-(C1-C18) алкила, незамещенного (C1-C18) аминоалкилкарбокси, незамещенного (C1-C18) аминоалкиламинокарбонила, незамещенного (C1-C18) аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(C1-C18 алкил)аминоалкила, незамещенного (C1-C18) гуанидиноалкилокси, незамещенного (C1-C18) четвертичный аммоний алкилкарбокси и незамещенного (C1-C18) гуанидиноалкилкарбокси; и
R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного (C1-C6) алкила.
6. Способ по п. 1 или 2, где R3, R7, R12 и R18 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (C1-C6) алкила, незамещенного (C1-C6) гидроксиалкила, незамещенного (C1-C16) алкилокси-(C1-C5) алкила, незамещенного (C1-C16) алкилкарбокси-(C1-C5) алкила, незамещенного (C1-C16) алкиламино-(C1-C5)алкила, (C1-C16) алкиламино-(C1-C5) алкиламино, незамещенного (C1-C16) алкиламино-(C1-C16) алкиламино-(C1-C5) алкиламино, незамещенного (C1-C16) аминоалкила, незамещенного ариламино-(C1-C5) алкила, незамещенного (C1-C5) аминоалкилокси, незамещенного (C1-C16) аминоалкилокси-(C1-C5) алкила, незамещенного (C1-C5) аминоалкилкарбокси, незамещенного (C1-C5) аминоалкиламинокарбонила, незамещенного (C1-C5) аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(C1-C5 алкил)амино-(C1-C5) алкила, незамещенного (C1-C5) гуанидиноалкилокси, незамещенного (C1-C16) четвертичный аммоний алкилкарбокси и незамещенного (C1-C16) гуанидиноалкилкарбокси.
7. Способ по п. 1 или 2, где R3, R7, R12 и R18 независимо выбраны из группы, состоящей из аминоалкилокси; аминоалкилкарбокси; алкиламиноалкила; алкоксикарбонилалкила; алкилкарбонилалкила; ди(алкил)аминоалкила; алкоксикарбонилалкила; и алкилкарбоксиалкила.
8. Способ по п. 1 или 2, где
R3, R7 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из аминоалкилокси и аминоалкилкарбокси; и
R18 выбран из группы, состоящей из алкиламиноалкила; алкоксикарбонилалкила; алкилкарбонилоксиалкила; ди(алкил)аминоалкила; алкиламиноалкила; алкилоксикарбонилалкила; и алкилкарбоксиалкила.
9. Способ по п. 1 или 2, где R3, R7 и R12 имеют одинаковое значение, как например, R3, R7 и R12 представляют собой аминоалкилокси или аминоалкилкарбокси.
10. Способ по п. 1 или 2, где R3, R7, R12 и R18 независимо выбраны из группы, состоящей из амино-C3-алкилокси; амино-C3-алкил-карбокси; C8-алкиламино-C5-алкила; C8-алкокси-карбонил-C4-алкила; C10-алкокси-карбонил-C4-алкила; C8-алкил-карбонил-C4-алкила; ди-(C5-алкил)амино-C5-алкила; C13-алкиламино-C5-алкила; C6-алкокси-карбонил-C4-алкила; C6-алкил-карбокси-C4-алкила; и C16-алкиламино-C5-алкила.
11. Способ по п. 1 или 2, где CSA или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:
фармацевтически приемлемых солей представленных выше соединений.
12. Способ по п. 1 или 2, где CSA или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой
или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
13. Способ по п. 1 или 2, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлоридную соль, такую как моно-гидрохлоридная соль, ди-гидрохлоридная соль, три-гидрохлоридная соль или тетра-гидрохлоридная соль.
14. Способ по п. 1 или 2, дополнительно включающий введение антибиотика, такого как не-CSA антибиотик, пациенту, где антибиотик выбран из группы, состоящей из аминогликозида, ансамицина, карбацефема, карбапенема, цефалоспорина, гликопептида, линкосамида, липопептида, макролида, монбактама, нитрофурана, оксазолидонона, пенициллина, полипептида, хинолона, сульфонамида и тетрациклина.
15. Способ по п. 1 или 2, дополнительно включающий введение не-CSA противовоспалительного средства.
16. Способ по п. 1 или 2, где CSA или его фармацевтически приемлемая соль образует комплекс с альбумином или поверхностно-активным веществом.
17. Способ по п. 16, где CSA образует комплекс с одним или несколькими полоксамерными поверхностно-активными веществами, такими как хлопьевидный полоксамер, и/или где одно или несколько полоксамерных поверхностно-активных веществ имеют молекулярную массу около 3600 г/моль для центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена и имеют содержание полиоксиэтилена около 70%.
18. Способ по п. 16, где отношение одного или нескольких полоксамеров к CSA составляет от около 50 к 1 до около 1:50, как например, от около 30 к 1 до около 3:1.
19. Способ по п. 16, где количество одного или нескольких полоксамеров составляет от около 10% до около 40% в расчете на массу композиции, вводимой пациенту, как например, от около 20% до около 30% в расчете на массу композиции.
20. Способ по п. 1 или 2, где CSA вводят в композиции, содержащей меньше чем около 20 мас.% SA или его фармацевтически приемлемой соли.
21. Способ по п. 1 или 2, где CSA или его фармацевтически приемлемую соль выбирают путем измерения биомаркера или подвергая образец, взятый у пациента, вспомогательному средству диагностирования у пациента, при этом биомаркер представляет собой клеточный ответ на CSA, или вспомогательное средство диагностирования измеряет клеточный ответ на CSA, а именно, где клеточный ответ представляет собой изменение уровней мРНК, связанной с воспалением.
22. Способ по п. 1 или 2, где боль представляет собой ноцицептивную, невропатическую, фантомную, психогенную, приступ неконтролируемой боли или инцидентную боль.
23. Способ по п. 1 или 2, где пациент представляет собой млекопитающее.
24. Способ по п. 23, где млекопитающее представляет собой человека.
25. CSA композиция, включающая CSA или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один из альбумина или одного или нескольких полоксамеров.
Наверх