Пиразолсодержащие соединения и их применения - заявка 2015143517 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1 -4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
при условии, что соединение отличается от любого из следующих:
, , , , , , , , , или ;
и при условии, что соединение не является соединением формулы (II):
где:
R1 представляет собой 3-(метиламино)пропил, если R2 представляет собой этоксикарбонил, и R3 представляет собой Н;
R1 представляет собой Н, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил;
R1 представляет собой метокси, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой 4-хлорфенил;
R1 представляет собой гидрокси, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой 4-хлорфенил;
R1 представляет собой H, если R2 представляет собой этил, этоксикарбонилметил, 2-гидроксипропил, 2-(ацилокси)пропил, 2-(ацилокси)этил, 2-(2-(N-бензилоксикарбониламино)-пропаноилокси)пропил, 2-хлорпропил, 1-(этоксикарбонил)этил, этоксикарбонилметил, 1-(карбокси)этил, 1-(1-(метоксикарбонилэтил)этоксикарбонил)этил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 2-гидроксиэтил или 4-(трифторметилтио)бензил, и R3 представляет собой метил;
R1 представляет собой Н, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой фенил, тетрагидропиран-4-илметил, хлорметил, метоксикарбонил, этоксикарбонилметил, бензил или 1-(2-фторфенил)циклопропил;
R1 представляет собой Н, если R2 представляет собой Н, 4-бензилоксифенил, 3,4-дигидро-6,7-диметил-3-оксо-2-хиноксалинил или индол-3-ил, 3-пиразолил, этоксикарбонил, циано, 3,4-дигидро-3-оксо-2-хиноксалинил или карбокси, и R3 представляет собой Н;
R1 представляет собой 3-аминопиперидино, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой трифторметил;
R1 представляет собой H, метил, фенил, N-(4-фторфенил)амино, N-фениламино, N-бензиламино, N-(3,5-диметоксифенил)амино, N-(3-метоксифенил)амино, N-(4-метоксифенил)амино, N-(3,4-диметоксифенил)амино, N-(4-метилфенил)амино, N-(2-метоксифенил)амино, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-ил, N-(4-фторфенил)амино или N-(4-пропилфенил)амино, если R2 представляет собой H, и R3 представляет собой метил;
R1 представляет собой фениламино, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой изопропил;
R1 представляет собой N-(3,5-диметоксифенил)амино, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил или хлорметил;
R1 представляет собой N-(3,5-диметоксифенил)амино, если R2 представляет собой хлор, и R3 представляет собой метил;
R1 представляет собой метил, N-(4-морфолинофенил)амино, N-(3-метокси-4-(2-морфолиноэтокси)фенил)амино, N-(3,5-диметоксифенил)амино или N-(4-пропилфенил)амино, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой этил;
R1 представляет собой N-(3-метокси-5-(2-морфолиноэтокси)фенил)амино, N-(3,5-диметоксифенил)амино, фениламино, N-(4-бромфенил)амино или N-(4-морфолинофенил)-амино, если R2 представляет собой H, и R3 представляет собой циклопропил;
R1 представляет собой N-(3,5-диметоксифенил)амино, если R2 представляет собой H, и R3 представляет собой изопропил;
R1 представляет собой N-(3,5-диметоксифенил)амино, если R2 представляет собой метил, и R3 представляет собой метил;
R1 представляет собой N-(3,5-диметоксифенил)амино, если R2 представляет собой фтор, и R3 представляет собой метил;
R1 представляет собой N-(3,5-диметоксифенил)амино, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой метоксиметил;
R1 представляет собой N-(3,5-диметоксифенил)амино, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой метоксикарбонилметил;
R1 представляет собой Н, метил или N-(3,5-диметоксифенил)амино, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой пропил;
R1 представляет собой Н, метил или N-(3,5-диметоксифенил)амино, если R2 представляет собой бензил, и R3 представляет собой метил;
R1 представляет собой Н или метил, если R2 представляет собой бензил, и R3 представляет собой Н;
R1 представляет собой N-(3,5-диметоксифенил)амино, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой фенил, 2-пиридил или N,N-диметиламинометил;
R1 представляет собой Н, если R2 представляет собой 2-гидроксиэтил, 2-хлорэтил, 2-(ацилокси)этил, и R3 представляет собой этоксикарбонил;
R1 представляет собой Н, если R2 представляет собой 2-гидроксиэтил, и R3 представляет собой гидрокси;
R1 представляет собой Н, если R2 представляет собой 2-(ацилокси)этил, и R3 представляет собой бензилоксиметил;
R1 представляет собой 2-пирролил, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н;
R1 представляет собой N-(4-этоксифенил)амино, если R2 представляет собой 3,4-дигидро-6,7-диметил-3-оксо-2-хиноксалинил, и R3 представляет собой H;
R1 представляет собой Н, если R2 представляет собой 2-(ацилокси)этил, и R3 представляет собой метоксиметил;
R1 представляет собой Н, если R2 представляет собой циано, и R3 представляет собой фенил или 4-хлорфенил;
R1 представляет собой метил, если R2 представляет собой 3,4-дигидро-3-оксо-2-хиноксалинил, и R3 представляет собой Н;
R1 представляет собой Н, если R2 и R3, взятые вместе, образуют конденсированное бензо-кольцо;
R1 представляет собой Н, если R2 представляет собой 3-метоксибензил, и R3 представляет собой пропил;
R1 представляет собой метил, если R2 представляет собой Н, этил, этоксикарбонилметил или 3-хлорбензил, и R3 представляет собой метил;
R1 представляет собой пирролидино, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой 3-хлорбензил, 5-(пропил)изоксазол-3-ил или 4-нитрофенил;
R1 представляет собой морфолино, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой тетрагидропиран-2-ил;
R1 представляет собой пирролидино, если R2 представляет собой бензоиламино, и R3 представляет собой Н;
R1 представляет собой N-(4-метоксифенил)амино, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой 4-нитрофенил;
R1 представляет собой Н, если R2 представляет собой 2-(2,4-дихлорбензоилокси)этил, 2-(3-метилбензоилокси)этил, 2-(ацетокси)этил или 2-(циклогексилкарбонилокси)этил, и R3 представляет собой метил;
R1 представляет собой метил, если R2 и R3, взятые вместе, образуют конденсированное циклопентильное кольцо;
R1 представляет собой H, если R2 и R3, взятые вместе, образуют конденсированное циклогексильное кольцо;
R1 представляет собой метил, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой этоксикарбонилметил;
R1 представляет собой фенил, если R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой метил или амино;
R1 представляет собой Н, если R2 представляет собой хлор, и R3 представляет собой метил;
R1 представляет собой метил, R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой фенил;
R1 представляет собой метил, R2 представляет собой 2-гидроксиэтил, и R3 представляет собой метил; или:
R1 представляет собой метилтио, R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой фенил; и
при условии, что соединение отличается от любого из следующих:
или
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу II:
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R4 представляет собой водород.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-6 алкил.
6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 представляет собой возможно замещенную C1-6 алифатическую группу.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R2 представляет собой метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, изобутил, пропаргил или аллил.
9. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что C1-6 алифатическая группа замещена -OCH3.
10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R3 представляет собой возможно замещенную C1-6 алифатическую группу.
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что R3 представляет собой метил.
12. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что C1-6 алифатическая группа замещена -OH или -OC1-6 алкилом.
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что R3 представляет собой -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH(ОН)CH3 или -CH2CH2OCH3.
14. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что C1-6 алифатическая группа замещена -NHC1-6 алкилом или -NH(C1-6 алкил)2.
15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что R3 представляет собой -CH2NHCH3.
16. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что R3 представляет собой возможно замещенный бензил.
17. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что R3 представляет собой любую из следующих групп:
, , или
18. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что R3 представляет собой любую из следующих групп:
, , , или
19. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что R3 представляет собой -CF3.
20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R3 представляет собой -CO2R или -C(O)N(R')2.
21. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что R3 представляет собой -CO2Et, -CO2Bn, -CONHCH3 или -CONHCH2CH3.
22. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R3 представляет собой 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
23. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием конденсированного 5-6-членного частично ненасыщенного или ароматического карбоциклического кольца.
24. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что указанное соединение имеет любую из следующих формул:
, или
25. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что ни один из R2 и R3 не является водородом.
26. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
27. Соединение по п. 26, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу:
, , или
28. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу IV:
где R5 представляет собой возможно замещенную C1-6 алифатическую группу.
29. Соединение по п. 28, отличающееся тем, что R5 представляет собой метил.
30. Соединение по п. 28, отличающееся тем, что R5 представляет собой -CH2CH2OCH3.
31. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу V:
32. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
и
и их фармацевтически приемлемых солей.
33. Соединение по п. 1, представляющее собой соединение формулы (II):
или его соль, где:
R1 представляет собой Н, C1-6 алкил, трифторметил, 3-6-членный карбоциклил, 6-членный арил, 3-6-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, галоген, -ORf, -SRf, -N(Rf)2, -CN или -NO2, где указанный алкил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-3 алкокси и С1-3 алкила;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой Н, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, карбоциклил, арил, гетероциклил, гетероарил, галоген, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -CN, -NO2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(O)SRa, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -C(S)N(Ra)2, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2Ra, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2, -C(=N)N(Ra)2, -C=NORa, -C(=N(Ra))N(Ra)2, -OC(O)Ra или -OC(O)N(Ra)2, где каждый C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероциклил, входящий в состав R2 и R3, независимо необязательно замещен одной или более группами Rx; и каждый R2 и R3 не является Н; или R2 и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный карбоциклил или арил, причем карбоциклил или арил необязательно замещен одной или более группами Rx;
R4 представляет собой Н, C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероциклил, где каждый C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, C1-12 алкила, C1-12 галогеналкила, карбоциклила, арила, гетероциклила, гетероарила, галогена, -CN, -NO2, NRmRm, -ORm, -C(=O)ORm и -OC(=O)Rm; или R4 и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил;
каждый Ra независимо выбран из H, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, карбоциклила, арила, гетероарила и гетероциклила, где каждый C1-6 алкил, C3-6 алкенил, C3-6 алкинил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещен одной или более группами Rx;
каждый Rf независимо выбран из H, C1-3 алкила, трифторметила, 3-6-членного карбоциклила, 6-членного арила, 3-6-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила, или две группы Rf совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероцикл;
каждый Rm независимо выбран из H, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, карбоциклила, C1-6 алканоила, фенила и бензила, где любой C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-6 галогеналкил, карбоциклил, C1-6 алканоил, фенил или бензил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -CN, -NO2, -NRyRz и -ORw; или две группы Rm совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероцикл;
каждый Rv независимо представляет собой водород, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероциклил, где каждый C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, амино, гидроксила, арила, карбоциклила и C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена; или два Rv объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена и C1-3 алкила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена;
каждый Rw независимо выбран из H, C1-4 алкила, C1-4 алканоила, фенила, бензила и фенэтила;
каждый Rx независимо выбран из оксо, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, карбоциклила, арила, гетероарила, гетероцикла, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2 и -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2, где любой C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероцикл необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из Rxa, оксо, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv и C1-6 алкила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена;
каждый Ry и Rz независимо выбран из H, C1-4 алкила, C1-4 алканоила, C1-4 алкоксикарбонила, фенила, бензила и фенэтила, или Ry и Rz совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;
каждый Rxa независимо выбран из арила, гетероарила, гетероцикла и карбоцикла, где любой арил, гетероарил, гетероцикл и карбоцикл необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rv)2, -CN, карбоцикла, арила, -C(О)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv и -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, причем любой C1-6 алкил, C2-6 алкенил и C2-6 алкинил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv и -N(Rv)-S(O)2-Rv.
34. Соединение по п. 33, отличающееся тем, что R1 представляет собой H, C1-6 алкил, трифторметил, 3-6-членный карбоциклил, 6-членный арил, 3-6-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, галоген, -ORf, -SRf, -N(Rf)2, -CN или -NO2, где указанный алкил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-3 алкокси и C1-3 алкила.
35. Соединение по п. 33, отличающееся тем, что R1 представляет собой Н, метил или этил.
36. Соединение по п. 33, отличающееся тем, что R1 представляет собой H.
37. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R2 представляет собой H.
38. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R2 представляет собой C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, карбоциклил, арил, гетероциклил, гетероарил, галоген, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -CN, -NO2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(O)SRa, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -C(S)N(Ra)2, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2 Ra, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2, -C(=N)N(Ra)2, C=NORa, -C(=N(Ra))N(Ra)2, -OC(O)Ra или -OC(O)N(Ra)2, где каждый C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероциклил, входящий в состав R2, независимо необязательно замещен одной или более группами Rx.
39. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R2 представляет собой Н, C1-6 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, карбоциклил, арил, гетероарил, галоген, -CN, -SRa, -N(Rv)2 и -CO2Ra, где любой C1-6 алкил, карбоциклил и арил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из C1-3 алкила, карбоциклила, галогена, -CN, -N(Rv)-C(O)-Rv и -O-Rv.
40. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R2 представляет собой Н, изопропил, этил, трет-бутил, 2,2-дифторэтил, циклобутил, 2-пропин-1-ил, бром, хлор, 2-фурил, винил, фенил, 2-хлорфенилтио, 2-фторэтил, 2-пропенил, 1-метилвинилциклопропил, 4-пиридил, 2-бутен-1-ил, йод, 1-метил-2-пропин-1-ил, 1-метилпроп-1-ил, 1-(циклопропил)-этил, метоксикарбонил, 2-бутинил, 2-гидрокси-1-метилэтил 4-(метилкарбониламино)бутил, 3-(метилкарбониламино)пропил, 4-аминобутил, 1-метил-2-пропенил, 1-метилциклобутил, пропил, 2-метоксиэтил и 2-метилпропил.
41. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R2 и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный карбоциклил или арил, где карбоциклил или арил необязательно замещены одной или более группами Rx.
42. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R3 представляет собой H.
43. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R3 представляет собой C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, карбоциклил, арил, гетероциклил, гетероарил, галоген, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -CN, -NO2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(O)SRa, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -C(S)N(Ra)2, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2 Ra, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2, -C(=N)N(Ra)2, C=NORa, -C(=N(Ra))N(Ra)2, -OC(O)Ra или -OC(O)N(Ra)2, где каждый C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероциклил, входящий в состав R3, независимо необязательно замещен одной или более группами Rx.
44. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R3 представляет собой H, C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, арил, гетероциклил, гетероарил, галоген, -ORa, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2 или -N(Ra)C(O)Ra, где каждый C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, арил, гетероарил и гетероциклил, входящий в состав R3, независимо необязательно замещен одной или более группами Rx.
45. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R3 представляет собой H, метил, хлор, бром, карбокси, формил, аминокарбонил, фуран-3-ил, фенил, бензил, фенэтил, фенокси, 1H-пиразол-4-ил, 1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-ил, 5-фтор-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-[1-(N-метиламинокарбонил)-1,1-диметилметил]-1H-пиразол-4-ил, 5-фтор-1-изопропил-1H-пиразол-4-ил, 1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-5-ил, 1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-3-ил, 1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-((6-(3-оксобут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил, 3-йодфенил, метиламинокарбонил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1Н-имидазол-2-ил, N-(бензоилметил)-аминокарбонил, 5-фенилоксазол-2-ил, 1-циклогексилпиразол-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, бифенил-3-ил, 3-((4-фторфенил)амино)фенил, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 3-(метилкарбониламино)-5-фенилфенил, фениламино, пиперидин-1-ил, метоксиметил, этоксиметил, этоксикарбонил, 3-метоксипропил, бензилоксикарбонил, трифторметил, 3-фурил, этиламинокарбонил, гидроксиметил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксиэтил, метиламинометил, бензофуран-3-ил, 1-фенил-1Н-пиразол-3-ил, 5-циклопропилфуран-2-ил, 2-метилфуран-3-ил, 1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 1-этил-1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, фуран-2-ил, 5-фенилфуран-2-ил, 1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил, пиримидин-5-ил, 5-метилпиридин-3-ил, 1-метил-1Н-пиразол-3-ил, 4-фенилфуран-2-ил, 2-фторфенил, 4-цианофенил, 4-метоксифенил, 4-(трифторметил)фенил, 4-фторфенил, 1-бензил-1H-пиразол-4-ил, 5-хлорпиридин-3-ил, 5-фторпиридин-3-ил, проп-1-ен-2-ил, винил, 1-метил-1Н-пиразол-5-ил, 4-(гидроксиметил)фуран-2-ил, 3-цианофенил, 1H-пиразол-5-ил, 2,5-дигидрофуран-3-ил, тиофен-3-ил, тиофен-2-ил, 1-метил-1H-пиразол-4-ил, 5-метилфуран-2-ил, 5-(гидроксиметил)фуран-2-ил, 3-(трифторметил)фенил, 3-метоксифенил, 3-фторфенил, пиридин-3-ил, 1-(метилсульфонил)-1H-пиразол-4-ил, 1-циклопентил-1H-пиразол-4-ил, 1-(тиофен-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 4-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил, 3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)фенил, 1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(3-феноксибензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(4-феноксибензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-циклогексил-1H-пиразол-4-ил, 1-(1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил, 1-циклобутил-1H-пиразол-4-ил, 1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил, 4-фтор-3-(пирролидин-1-карбонил)фенил, 1-(циклопропилсульфонил)-1H-пиразол-3-ил, 1-(циклопропанкарбонил)-1H-пиразол-3-ил, 1-(2-циклопропилэтил)-1H-пиразол-4-ил, 1-([1,1'-бифенил]-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-фенэтил-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил, 3,4-диметилфенил, 3-хлор-4-этоксифенил, 4-метокси-3-метилфенил, 2-метилбензо[d]тиазол-5-ил, 1-(2-феноксибензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(фенилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил, 1-бензоил-1H-пиразол-4-ил, 1-бензгидрил-1H-пиразол-4-ил, 1-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил, бензофуран-2-ил, (E)-стирил, 5-этилфуран-2-ил, 1-(2-метоксиэтал)-1H-пиразол-4-ил, 1-(нафталин-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 3-феноксифенил, фенилэтинил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 3-метокси-4-метилфенил, 1-(тиазол-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 1Н-индазол-5-ил, 3,4-диметоксифенил, 4-метокси-3,5-диметилфенил, 1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил, 1-(2-фторбензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(4-фторбензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(метоксикарбонилметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-(диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил, 3-циано-4-метилфенил, бензо[d][1,3]диоксол-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 1-(3-фторбензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(тиофен-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(3-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-изобутил-1H-пиразол-4-ил, 1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-цианоэтил)-1H-пиразол-4-ил, 4-циклопропилфуран-2-ил, 1Н-пиррол-3-ил, 2,2-дифторбензс-[d][1,3]диоксол-5-ил, 3-фтор-4-(аминокарбонил)фенил, 3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил, 3-хлор-4-(трифторметокси)-фенил, 5-фтор-3-(аминокарбонил)фенил, 3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил, 1-(метилсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил, 1-метил-1Н-пиррол-3-ил, 1Н-индол-2-ил, циклопропилкарбониламино, бензоиламино, 3-бромфенил, 3-(1-метилпиразол-4-ил)фенил, 3-(1-изопропилпиразол-4-ил)фенил, 4-фенилфенил, 4-(4-фторанилино)фенил, 3-(трет-бутоксикарбониламино)фенил, 1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1-пропионил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1-акрилоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-(ацетиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил, 3,5-дихлорфенил, 2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил, 1-(трет-пентил)-1H-пиразол-4-ил, 3-(2-морфолиноэтил)фенил, 3-(2-(диметиламино)этил)фенил, 1-(1-(тиазол-4-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил, 3-метокси-4-(трифторметил)фенил, 3-метоксикарбонил-4-хлорфенил, 4-(трифторметокси)-фенил, 3-метил-4-(трифторметокси)фенил, 4-циклопропил-3-(трифторметил)фенил, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил, 3,5-диметоксифенил, 3,4-дифторфенил, 4-бифенил, 3-хлор-5-фторфенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 3-(аминокарбонил)фенил, 4-(циклопропилметокси)фенил, 2-фтор-5-(бензилоксикарбонил)-фенил, 3-(1H-пиразол-1-ил)фенил, 1-(2-гидроксициклопентил)-1Н-пиразол-4-ил, 3-(N-метиламиносульфонил)фенил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил, 2-(трифторметил)пиридин-4-ил, 6-феноксипиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 4-метил-2-фенилтиазол-5-ил, 3-амино-5-цианофенил, 1-(тетрагидрофуран-3-ил, 3-(N-этиламинокарбонил)фенил, 3-(аминокарбонилметил)фенил, 6-фенилпиридин-3-ил, 1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(1-метоксипропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-этоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил, 1-ацетил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, 1-ацетил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1-пропионил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1-пропионил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, 1-((1S,3S)-3-гидроксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1-акрилоил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1-акрилоил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, 4-хлор-3,5-диметилфенил, 4-циано-3-метилфенил, 1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил, 3,4-бис(трифторметил)фенил, 3-метил-4-(трифторметил)фенил, 1-(бензо[b]тиофен-7-илметил)-1Н-пиразол-4-ил, 4-фтор-3-(N-циклогексиламинокарбонил)фенил, 4-морфолинофенил, 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенил, 3-хлор-5-метилфенил, 3-(метилсульфонил)-фенил, 4-(метилсульфониламино)фенил, 4-(морфолинометил)фенил, 3-морфолинофенил, 1-(2-(винилкарбониламино)этил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-аминоэтил)-1H-пиразол-4-ил, 3-циклопропил-4-метилфенил, 3-этоксифенил, 3-(гидроксиметил)фенил, 1-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-1H-пиразол-4-ил, 3-фенэтоксифенил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1-(2-(винилсульфониламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил, 4-(фениламино)фенил, 3-метил-1Н-пиразол-4-ил, 4-(бензилокси)фенил, 3,5-дифторфенил, 3-фтор-5-трифторметилфенил, 3-(этилсульфонил)фенил, 3-(трифторметокси)фенил, 1-(тиазол-5-илметил)-1Н-пиразол-4-ил, n-толуил, 4-циклопропилфенил, 4-(этилсульфонил)фенил, 1-(6-винилпиридин-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил, 6-(бензилокси)пиридин-3-ил, 1-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, 1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-циано-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил, 6-циклопропилпиридин-3-ил, 4-циано-3-метоксифенил, 4-метокси-3-(трифторметил)фенил, 4-хлорфенил, 1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-4-ил, 4-метил-3-(трифторметил)фенил, 4-(пирролидин-1-карбонил)фенил, 4-(изопропиламинокарбонил)фенил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-хлор-5-цианофенил, 3-(пирролидин-1-карбонил)фенил, 3-(метилсульфониламинометил)фенил, 3-(1Н-пиразол-5-ил)фенил, 4-(метилсульфонил)фенил, 4-(циклопропиламинокарбонил)фенил, 1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил, 3-(циклопропилметокси)фенил, 3-(бензилокси)фенил, 3-(морфолинометил)фенил, 3-(феноксиметил)фенил, 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил, 2-циклопропилвинил, 6-(трифторметил)пиридин-3-ил, 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 1-пропил-1Н-пиразол-4-ил, 1-бутил-1Н-пиразол-4-ил, 1-(2-(фениламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил, 4-(аминокарбонил)фенил, 4-(N-метиламинокарбонил)-фенил, 3-фтор-4-(N-метиламинокарбонил)фенил, 1-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил, 1-(2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-1Н-пиразол-4-ил, 1-пропенил, 3-(метилкарбониламино)фенил, 4-(метилсульфониламино)фенил, 4-(морфолин-4-карбонил)фенил, 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил, 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил, 5-изопропилфуран-2-ил, 1-(3,3-Дифторциклопентил)-1Н-пиразол-4-ил, 1-((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)-1H-пиразол-4-ил, 1-((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)-1H-пиразол-4-ил, 3-(1Н-пиразол-4-ил)фенил, 5-бромфуран-2-ил, 3-(фениламино)фенил, 2-метилтиазол-5-ил, 3-(фенилэтинил)фенил, 3-фенэтилфенил, 1-(3-фторциклопентил)-1Н-пиразол-4-ил, 1-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(1-акрилоилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(1-пропионилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 4-(пиперазин-1-ил)фенил, 1-(1-фтор-2-метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил, 3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил, 3,5-диметилфенил, 4-(морфолиносульфонил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил, 3-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил, 1-изопропил-3-метил-1H-пиразол-4-ил, 1-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил, 3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил, 5-метоксикарбонилпиррол-3-ил, 3-циклопропил-1-изопропил-1H-пиразол-5-ил, 5-циклопропил-1-изопропил-1H-пиразол-3-ил, 1-изопропил-5-(метоксикарбонил)пиррол-3-ил, 1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил, 1-изопропил-1H-пиразол-3-ил, 1-циклопентил-5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил, 1-циклопентил-3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил, 1-циклопентил-1H-пиразол-3-ил, 1-изопропил-1H-пиразол-5-ил, 1-изопропил-5-(N-метиламинокарбонил)пиррол-3-ил, 1-изопропил-5-(N,N-диметиламинокарбонил)пиррол-3-ил, 1-(2-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(2-циклопропилэтил)-1H-пиразол-5-ил, 1-этил-1H-пиразол-3-ил, 3-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксо-3-фенилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((E)-стирил)-фенил, 3-(3-цианофенил)фенил, 3-(3-(метилсульфониламино)фенил)фенил, 3-(4-(метилсульфониламино)фенил)фенил или 3-(4-(N-метиламиносульфонил)фенил)фенил.
46. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R3 представляет собой арил или гетероарил, где каждый арил и гетероарил необязательно замещен одной или более группами Rx; при условии, что R3 не является фенилом, фторфенилом, хлорфенилом, пиридилом, нитрофенилом или пропилизоксазолом.
47. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R3 представляет собой пиразол-4-ил, необязательно замещенный Rx.
48. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что Rx представляет собой C1-6 алкил, замещенный одной или более группами, независимо выбранными из Rxa, оксо, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv и -N(Rv)-S(O)2-Rv.
49. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что Rx представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный Rxa.
50. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R3 представляет собой 1H-пиразол-4-ил, 1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-ил, 5-фтор-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-[1-(N-метиламинокарбонил)-1,1-диметилметил]-1H-пиразол-4-ил, 5-фтор-1-изопропил-1H-пиразол-4-ил, 1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-5-ил, 1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-3-ил, 1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-((6-(3-оксобут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил, 3-йодфенил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1Н-имидазол-2-ил, 5-фенилоксазол-2-ил, 1-циклогексилпиразол-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, бифенил-3-ил, 3-((4-фторфенил)амино)фенил, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 3-(метилкарбониламино)-5-фенилфенил, 3-фурил, бензофуран-3-ил,1-фенил-1Н-пиразол-3-ил, 5-циклопропилфуран-2-ил, 2-метилфуран-3-ил, 1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 1-этил-1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, фуран-2-ил, 5-фенилфуран-2-ил, 1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил, пиримидин-5-ил, 5-метилпиридин-3-ил, 1-метил-1Н-пиразол-3-ил, 4-фенилфуран-2-ил, 2-фторфенил, 4-цианофенил, 4-метоксифенил, 4-(трифторметил)-фенил, 4-фторфенил, 1-бензил-1H-пиразол-4-ил, 5-хлорпиридин-3-ил, 5-фторпиридин-3-ил, 1-метил-1Н-пиразол-5-ил, 4-(гидроксиметил)фуран-2-ил, 3-цианофенил, 2,5-дигидрофуран-3-ил, тиофен-3-ил, тиофен-2-ил, 1-метил-1H-пиразол-4-ил, 5-метилфуран-2-ил, 5-(гидроксиметил)фуран-2-ил, 3-(трифторметил)фенил, 3-метоксифенил, 3-фторфенил, пиридин-3-ил, 1-(метилсульфонил)-1H-пиразол-4-ил, 1-циклопентил-1H-пиразол-4-ил, 1-(тиофен-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 4-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил, 3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)фенил, 1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(3-феноксибензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(4-феноксибензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-циклогексил-1H-пиразол-4-ил, 1-(1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил, 1-циклобутил-1H-пиразол-4-ил, 1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил, 4-фтор-3-(пирролидин-1-карбонил)фенил, 1-(циклопропилсульфонил)-1H-пиразол-3-ил, 1-(циклопропанкарбонил)-1H-пиразол-3-ил, 1-(2-циклопропилэтил)-1H-пиразол-4-ил, 1-([1,1'-бифенил]-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-фенэтил-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил, 3,4-диметилфенил, 3-хлор-4-этоксифенил, 4-метокси-3-метилфенил, 2-метилбензо[d]тиазол-5-ил, 1-(2-феноксибензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(фенилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил, 1-бензоил-1H-пиразол-4-ил, 1-бензгидрил-1H-пиразол-4-ил, 1-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил, бензофуран-2-ил, 5-этилфуран-2-ил, 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(нафталин-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 3-феноксифенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 3-метокси-4-метилфенил, 1-(тиазол-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 1Н-индазол-5-ил, 3,4-диметоксифенил, 4-метокси-3,5-диметилфенил, 1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил, 1-(2-фторбензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(4-фторбензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(метоксикарбонилметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-(диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил, 3-циано-4-метилфенил, бензо[d][1,3]диоксол-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 1-(3-фторбензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(тиофен-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(3-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил, 1-изобутил-1H-пиразол-4-ил, 1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-цианоэтил)-1H-пиразол-4-ил, 4-циклопропилфуран-2-ил, 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил, 3-фтор-4-(аминокарбонил)фенил, 3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил, 3-хлор-4-(трифторметокси)фенил, 5-фтор-3-(аминокарбонил)фенил, 3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил, 1-(метилсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил, 1-метил-1Н-пиррол-3-ил, 3-бромфенил, 3-(1-метилпиразол-4-ил)фенил, 3-(1-изопропилпиразол-4-ил)фенил, 4-фенил фенил, 4-(4-фторанилино)фенил, 3-(трет-бутоксикарбониламино)фенил, 1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1-пропионил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1-акрилоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-(ацетиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил, 3,5-дихлорфенил, 2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил, 1-(трет-пентил)-1H-пиразол-4-ил, 3-(2-морфолиноэтил)-фенил, 3-(2-(диметиламино)этил)фенил, 1-(1-(тиазол-4-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил, 3-метокси-4-(трифторметил)фенил, 3-метоксикарбонил-4-хлорфенил, 4-(трифторметокси)фенил, 3-метил-4-(трифторметокси)-фенил, 4-циклопропил-3-(трифторметил)фенил, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил, 3,5-диметоксифенил, 3,4-дифторфенил, 4-бифенил, 3-хлор-5-фторфенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 3-(аминокарбонил)фенил, 4-(циклопропилметокси)фенил, 2-фтор-5-(бензилоксикарбонил)фенил, 3-(1H-пиразол-1-ил)фенил, 1-(2-гидроксициклопентил)-1Н-пиразол-4-ил, 3-(N-метиламиносульфонил)фенил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил, 2-(трифторметил)пиридин-4-ил, 6-феноксипиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 4-метил-2-фенилтиазол-5-ил, 3-амино-5-цианофенил, 1-(тетрагидрофуран-3-ил, 3-(N-этиламинокарбонил)фенил, 3-(аминокарбонилметил)фенил, 6-фенилпиридин-3-ил, 1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(1-метоксипропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-этоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил, 1-ацетил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил, 1-ацетил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1-пропионил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1-пропионил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил, 1-((1S,3S)-3-гидроксициклобутил)-1H-пиразол-4-ил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1-акрилоил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1-акрилоил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, 4-хлор-3,5-диметилфенил, 4-циано-3-метилфенил, 1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил, 3,4-бис(трифторметал)фенил, 3-метил-4-(трифторметил)фенил, 1-(бензо[b]таофен-7-илметил)-1H-пиразол-4-ил, 4-фтор-3-(N-циклогексиламинокарбонил)-фенил, 4-морфолинофенил, 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенил, 3-хлор-5-метилфенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 4-(метилсульфониламино)фенил, 4-(морфолинометил)фенил, 3-морфолинофенил, 1-(2-(винилкарбониламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил, 1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-4-ил, 3-циклопропил-4-метилфенил, 3-этоксифенил, 3-(гидроксиметил)фенил, 1-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил, 3-фенэтоксифенил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1-(2-(винилсульфониламино)этил)-1H-пиразол-4-ил, 4-(фениламино)фенил, 3-метил-1Н-пиразол-4-ил, 4-(бензилокси)фенил, 3,5-дифторфенил, 3-фтор-5-трифторметилфенил, 3-(этилсульфонил)фенил, 3-(трифторметокси)-фенил, 1-(тиазол-5-илметил)-1Н-пиразол-4-ил, n-толуил, 4-циклопропилфенил, 4-(этилсульфонил)фенил, 1-(6-винилпиридин-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил, 6-(бензилокси)пиридин-3-ил, 1-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил, 1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-циано-1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-ил, 6-циклопропилпиридин-3-ил, 4-циано-3-метоксифенил, 4-метокси-3-(трифторметил)фенил, 4-хлорфенил, 1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-4-ил, 4-метил-3-(трифторметил)фенил, 4-(пирролидин-1-карбонил)фенил, 4-(изопропиламинокарбонил)фенил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-хлор-5-цианофенил, 3-(пирролидин-1-карбонил)фенил, 3-(метилсульфониламинометил)фенил, 3-(1Н-пиразол-5-ил)фенил, 4-(метилсульфонил)фенил, 4-(циклопропиламинокарбонил)фенил, 1-(2-фторэтил)-1H-пиразол-4-ил, 3-(циклопропилметокси)фенил, 3-(бензилокси)фенил, 3-(морфолинометил)фенил, 3-(феноксиметил)фенил, 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил, 2-циклопропилвинил, 6-(трифторметил)пиридин-3-ил, 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 1-пропил-1H-пиразол-4-ил, 1-бутил-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-(фениламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил, 4-(аминокарбонил)фенил, 4-(N-метиламинокарбонил)фенил, 3-фтор-4-(N-метиламинокарбонил)фенил, 1-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-1H-пиразол-4-ил, 1-пропенил, 3-(метилкарбониламино)фенил, 4-(метилсульфониламино)-фенил, 4-(морфолин-4-карбонил)фенил, 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил, 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил, 5-изопропилфуран-2-ил, 1-(3,3-дифторциклопентил)-1H-пиразол-4-ил, 1-((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)-1H-пиразол-4-ил, 1-((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)-1Н-пиразол-4-ил, 3-(1Н-пиразол-4-ил)фенил, 5-бромфуран-2-ил, 3-(фениламино)фенил, 2-метилтиазол-5-ил, 3-(фенилэтинил)фенил, 3-фенэтилфенил, 1-(3-фторциклопентил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(1-акрилоилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(1-пропионилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 4-(пиперазин-1-ил)фенил, 1-(1-фтор-2-метилпропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил, 3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил, 3,5-диметилфенил, 4-(морфолиносульфонил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил, 3-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил, 1-изопропил-3-метил-1H-пиразол-4-ил, 1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил, 3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил, 5-метоксикарбонилпиррол-3-ил, 3-циклопропил-1-изопропил-1H-пиразол-5-ил, 5-циклопропил-1-изопропил-1H-пиразол-3-ил, 1-изопропил-5-(метоксикарбонил)пиррол-3-ил, 1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил, 1-изопропил-1H-пиразол-3-ил, 1-циклопентил-5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил, 1-циклопентил-3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил, 1-циклопентил-1H-пиразол-3-ил, 1-изопропил-1H-пиразол-5-ил, 1-изопропил-5-(N-метиламинокарбонил)пиррол-3-ил, 1-изопропил-5-(N,N-диметиламинокарбонил)пиррол-3-ил, 1-(2-циклопропилэтил)-1H-пиразол-3-ил, 1-(2-циклопропилэтил)-1H-пиразол-5-ил, 1-этил-1H-пиразол-3-ил, 3-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксо-3-фенилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((E)-стирил)-фенил, 3-(3-цианофенил)фенил, 3-(3-(метилсульфониламино)фенил)фенил, 3-(4-(метилсульфониламино)фенил)фенил или 3-(4-(N-метиламиносульфонил)фенил)фенил.
51. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R3 представляет собой пиразол-4-ил, замещенный Rx.
52. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R3 представляет собой фенил, замещенный оксо, C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C2-6 алкинилом, карбоциклилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2 или -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2, где любой C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероцикл необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из Rxa, оксо, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv или C1-6 алкила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена.
53. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что Rx представляет собой C2-6 алкенил или C2-6 алкинил, где любой C2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из Rxa, оксо, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv и -N(Rv)-S(O)2-Rv.
54. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что Rx выбран из C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, карбоциклила, арила, гетероарила, гетероцикла, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2 и -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2, где любой C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероцикл необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из Rxa, оксо, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv и C1-6 алкила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена.
55. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R3 представляет собой гетероарил, замещенный оксо, C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C2-6 алкинилом, карбоциклилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2 или -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2; где любой C1-6 алкил замещен одной или более группами, независимо выбранными из Rxa, оксо, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv и -N(Rv)-S(O)2-Rv; и любой C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероцикл необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из Rxa, оксо, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv и C1-6 алкила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена.
56. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R3 представляет собой 5-членный гетероарил, замещенный оксо, C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C2-6 алкинилом, карбоциклилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2 или -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2; где любой C1-6 алкил замещен одной или более группами, независимо выбранными из Rxa, оксо, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv и -N(Rv)-S(O)2-Rv; и любой C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероцикл необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из Rxa, оксо, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv и C1-6 алкила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена.
57. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R3 представляет собой фенил, замещенный оксо, C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C2-6 алкинилом, карбоциклилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2 или -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2; где любой C1-6 алкил замещен одной или более группами, независимо выбранными из Rxa, оксо, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv и -N(Rv)-S(O)2-Rv; и любой C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, карбоциклил, арил, гетероарил и гетероцикл необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из Rxa, оксо, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -С(О)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv и C1-6 алкила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена.
58. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R2 и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогексильное кольцо, необязательно замещенное одной или более группами Rx.
59. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R2 и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо, необязательно замещенное одной или более группами Rx.
60. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R4 представляет собой Н, метил, этил, пропил, циклопропилметил, 2-гидроксиэтил, 2-(диметиламино)этил, фенил, бензил или 2-метоксиэтил.
61. Соединение по любому из пп. 33-36, отличающееся тем, что R4 и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил.
62. Соединение формулы (I), описанное в любом из примеров 1-432, или его соль.
63. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
и
или его соль.
64. Композиция, содержащая соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемую соль
и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или наполнитель.
65. Композиция по п. 64 в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом.
66. Композиция по п. 65, отличающаяся тем, что дополнительный терапевтический агент представляет собой химиотерапевтический агент.
67. Способ ингибирования активности 2-оксоглутарат-зависимого фермента или его мутанта в биологическом образце, включающий стадию приведения в контакт указанного биологического образца с соединением формулы I:
или его солью, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его солью.
68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что 2-оксоглутарат-зависимый фермент представляет собой белок, содержащий домен Jumonji.
69. Способ по п. 68, отличающийся тем, что белок, содержащий домен Jumonji, является членом подсемейства JMJD2.
70. Способ по п. 69, отличающийся тем, что член подсемейства JMJD2 представляет собой GASC1.
71. Способ ингибирования активности 2-оксоглутарат-зависимого фермента или его мутанта у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемой соли.
72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что 2-оксоглутарат-зависимый фермент представляет собой белок, содержащий домен Jumonji.
73. Способ по п. 72, отличающийся тем, что белок, содержащий домен Jumonji, является членом подсемейства JMJD2.
74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что член подсемейства JMJD2 представляет собой GASC1.
75. Способ лечения нарушения, опосредованного GASC1, у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемой соли.
76. Способ по п. 75, отличающийся тем, что нарушение представляет собой рак.
77. Способ по п. 76, отличающийся тем, что рак представляет собой рак груди, рак пищевода, рак простаты или рак легкого.
78. Способ ингибирования активности фермента семейства JARID или его мутанта у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемой соли.
79. Способ лечения нарушения, опосредованного JARID, у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемой соли.
80. Соединение по п. 79, отличающееся тем, что нарушение представляет собой меланому или рак груди.
81. Способ увеличения эффективности способа лечения рака, включающего применение цитотоксического агента, у индивидуума, включающий введение индивидууму (a) эффективного количества соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемой соли;
и (b) эффективного количества цитотоксического агента.
82. Способ лечения индивидуума, страдающего от рака, у которого повышен риск развития резистентности к цитотоксическому агенту, включающий введение индивидууму (a) эффективного количества соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемой соли,
и (b) эффективного количества цитотоксического агента.
83. Способ лечения рака у индивидуума, включающий введение индивидууму (a) соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемой соли,
и (b) цитотоксического агента.
84. Способ по п. 83, отличающийся тем, что соответствующие количества соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли и цитотоксического агента являются эффективными для увеличения продолжительности восприимчивости рака и/или отсрочки развития резистентности клеток к цитотоксическому агенту.
85. Способ увеличения эффективности способа лечения рака, включающего применение цитотоксического агента, у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемой соли.
86. Способ лечения рака у индивидуума, где способ лечения рака включает введение индивидууму (a) эффективного количества соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемой соли; и
(b) цитотоксического агента, где способ лечения рака обладает повышенной эффективностью по сравнению со стандартным способом лечения, включающим введение эффективного количества цитотоксического агента без (в отсутствие) соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
87. Способ отсрочки и/или предотвращения развития рака, резистентного к цитотоксическому агенту, у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемой соли.
88. Способ лечения индивидуума, страдающего от рака, у которого повышен риск развития резистентности к цитотоксическому агенту, включающий введение индивидууму (a) эффективного количества соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемой соли; и
(b) эффективного количества цитотоксического агента.
89. Способ увеличения восприимчивости к цитотоксическому агенту у индивидуума, страдающего от рака, включающий введение индивидууму эффективного количества соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемой соли.
90. Способ увеличения продолжительности восприимчивости к агенту для лечения рака у индивидуума, страдающего от рака, включающий введение индивидууму эффективного количества соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемой соли.
91. Способ увеличения продолжительности ответа на способ лечения рака у индивидуума, страдающего от рака, включающий введение индивидууму эффективного количества соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемой соли.
92. Способ по любому из пп. 84, 85, 87 и 89, отличающийся тем, что способ дополнительно включает (b) введение индивидууму эффективного количества цитотоксического агента.
93. Способ по любому из пп. 81-91, отличающийся тем, что цитотоксический агент представляет собой химиотерапевтический агент.
94. Способ по п. 93, отличающийся тем, что химиотерапевтический агент представляет собой таксан.
95. Способ по п. 94, отличающийся тем, что таксан представляет собой паклитаксел или доцетаксел.
96. Способ по п. 93, отличающийся тем, что химиотерапевтический агент представляет собой платиносодержащий агент.
97. Способ по любому из пп. 81-92, отличающийся тем, что цитотоксический агент выбран из антимикротрубочковых агентов, координационных комплексов платины, алкилирующих агентов, антибиотиков, ингибиторов топоизомеразы II, антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I, гормонов и аналогов гормонов, ингибиторов пути сигнальной трансдукции, ингибиторов ангиогенеза нерецепторных тирозинкиназ, иммунотерапевтических агентов, проапоптотических агентов, ингибиторов LDH-A; ингибиторов биосинтеза жирных кислот; ингибиторов сигнальной системы клеточного цикла; ингибиторов HDAC, ингибиторов протеосомы; и ингибиторов метаболизма при раке.
98. Способ по п. 93, отличающийся тем, что химиотерапевтический агент представляет собой антагонист EGFR.
99. Способ по п. 98, отличающийся тем, что антагонист EGFR представляет собой N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин или его фармацевтически приемлемую соль.
100. Способ по п. 93, отличающийся тем, что химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор RAF.
101. Способ по п. 100, отличающийся тем, что ингибитор RAF представляет собой ингибитор BRAF и/или CRAF.
102. Способ по п. 100, отличающийся тем, что ингибитор RAF представляет собой вемурафениб.
103. Способ по п. 93, отличающийся тем, что химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор PI3K.
104. Способ лечения пролиферативного нарушения у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемой соли.
105. Способ по п. 104, отличающийся тем, что пролиферативное нарушение представляет собой рак легкого, меланому, колоректальный рак, рак поджелудочной железы и/или рак груди.
106. Соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R; или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемая соль;
для применения в медицинской терапии.
107. Соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, или два R', расположенные при одном атоме азота, объединены с соседними атомами с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
кольцо A представляет собой , , , , , или ;
R2 и R3 независимо представляют собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2' представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, -C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R2' и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
X представляет собой -N(R4)-, -O- или -S-;
R4 представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R или -S(O)2R; или:
R4 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R5 представляет собой R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R;
или:
R5 и R2 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R6 представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -N(R')2, -CN, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)SR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)N(R')2, C(S)OR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R')2, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=N(R'))N(R')2, -C=NN(R')2, -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')2, -OC(O)R или -OC(O)N(R')2; или:
R6 и R3 объединены с соседними атомами с образованием возможно замещенного 5-7-членного частично ненасыщенного или ароматического конденсированного кольца, содержащего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемая соль,
для профилактического или терапевтического лечения пролиферативного нарушения.
Наверх